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布洛芬口服混悬液有解热、镇痛及抗炎作用。临床主要用于：由感冒，急性上呼吸道感染，急性咽喉炎等疾病引起的发热及轻、中度疼痛；类风湿性关节炎及骨关节炎等风湿性疾病。其处方为：布洛芬 20 g、羟丙甲纤维素 20 g、山梨醇 250 g、甘油 30 mL、枸橼酸适量加纯化水至 1 000 mL。
讨论：1.除主药外，布洛芬口服混悬液中其他成分各起什么作用？
2.作为混悬剂，本品种在临床使用有何优势？
混悬剂是指难溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的非均匀的液体制剂。混悬剂中药物微粒一般为 0.5~10μm，小者可为 0.1μm，大者可达 50μm或更大。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系，所用分散介质大多数为水，也可用植物油。可以内服、外用、注射、滴眼等。混悬剂中药物以固体微粒的形式存在，可提高药物的稳定性、产生长效作用，相比于固体制剂更便于服用。
干混悬剂是按混悬剂的要求将难溶性固体药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，临用时加水振摇即迅速分散成混悬剂，如头孢拉定干混悬剂。干混悬剂提高了药物制剂的稳定性，简化了包装，并便于贮存和携带。
难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；为了使药物产生长效作用时，可以考虑制成混悬剂，但为了安全起见，剧毒药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。
药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬微粒细腻均匀，大小应符合该剂型和临床用途的要求；微粒沉降缓慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后能迅速均匀分散；黏稠度适宜；外用混悬剂应易于涂布，不易流散，能较快干燥，干燥后能留下不易擦掉的保护层；口服混悬剂的色香味应适宜；储存期间不得霉败；标签上应注明“用时振摇”。
混悬剂主要存在物理稳定性问题。混悬剂中药物微粒分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态。疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题。
式中 V ——沉降速度，cm / s；
r ——微粒半径，cm；
ρ 1 ， ρ 2 ——分别为微粒和介质的密度，g/ mL；
g ——重力加速度，cm / s 2 ；
η ——分散介质的黏度，mPa·s。
由Stokes公式可见，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。混悬剂微粒沉降速度越大，动力稳定性就越小。增加混悬剂的动力稳定性的主要方法是：①尽量减小微粒半径，以减小沉降速度；②增加分散介质的黏度，以减小固体微粒与分散介质间的密度差，这就要向混悬剂中加入高分子助悬剂，在增加介质黏度的同时，也减小了微粒与分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。混悬剂中的微粒大小是不均匀的，大的微粒总是迅速沉降，细小微粒沉降速度很慢，细小微粒由于布朗运动，可长时间悬浮在介质中，使混悬剂长时间地保持混悬状态。
混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，即有ζ电位。由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围形成水化膜，这种水化作用的强弱随双电层厚度而改变。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。向混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的构造和厚度，会影响混悬剂的聚结稳定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂的微粒水化作用很弱，对电解质更敏感。亲水性药物混悬剂微粒除荷电外，本身具有水化作用，受电解质的影响较小。
混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，因而微粒具有很高的表面由自能，这种高能状态的微粒就有降低表面自由能的趋势，这就意味着微粒间要有一定的聚集。但由于微粒荷电，电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。因此只有加入适当的电解质，使ζ电位降低，以减小微粒间电荷的排斥力。ζ电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。为了得到稳定的混悬剂，一般应控制ζ电位为 20~25 mV，使其恰好能产生絮凝作用。絮凝剂主要是具有不同价数的电解质，其中阴离子絮凝作用大于阳离子。电解质的絮凝效果与离子的价数有关，离子价数增加 1，絮凝效果增加 10 倍。常用的絮凝剂有枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及氰化物等。与非絮凝状态比较，絮凝状态具以下特点：沉降速度快；有明显的沉降面；沉降体积大；经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。
混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致，混悬剂在放置过程中，微粒的大小与数量在不断变化，即小的微粒数目不断减少，大的微粒不断增多，使微粒的沉降速度加快，从而影响混悬剂的稳定性。
实验研究发现，当药物的微粒小于 0.1μm时，其溶解度与微粒大小有关。微粒越小，溶解度越大，即小粒径微粒的溶解度大于大粒径微粒的溶解度。混悬剂溶液在总体上是饱和溶液，但小微粒因溶解度大处于不饱和状态而不断地溶解；对于大微粒因溶解度小处于过饱和状态而不断地析出，导致增长变大。
结晶性药物可能有几种晶型，即具有同质多晶性。在同一药物的多晶型中，有亚稳定型和稳定型等，如棕榈氯霉素就有 4 种晶型（A、B、C与无定型），一般亚稳定型会转变为稳定型。稳定型溶解度小，亚稳定型溶解度较大，药物溶出和吸收较快。在药剂中，常选用亚稳定型，以提高疗效。但在制备和贮存过程中亚稳定型必然逐步转化为稳定型而结块，由此影响混悬微粒的沉降速度。
在同一分散介质中分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低。温度对混悬剂的影响更大，温度变化不仅改变药物的溶解度和溶解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，也使稳定性降低。
为了提高混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入的附加剂称为稳定剂。稳定剂包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。
助悬剂是指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬剂包括的种类很多，其中有低分子化合物、高分子化合物，甚至有些表面活性剂也可作助悬剂用。常用的助悬剂有：
如甘油、糖浆剂等，在外用混悬剂中常加入甘油。
①天然的高分子助悬剂：主要是树胶类，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶等。阿拉伯胶和西黄蓍胶可用其粉末或胶浆，其用量前者为 5%~15%，后者为 0.5%~1%。还有植物多糖类，如海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等。
②合成或半合成高分子助悬剂：纤维素类，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素。其他如卡波普、聚维酮、葡聚糖等。此类助悬剂大多数性质稳定，受pH值影响小，但应注意某些助悬剂能与药物或其他附加剂有配伍变化。
③硅藻土：是天然的含水硅酸铝，为灰黄或乳白色极细粉末，直径为 1~150μm，不溶于水或酸，但在水中膨胀，体积增加约 10 倍，形成高黏度并具触变性和假塑性的凝胶，在pH值大于 7 时，膨胀性更大，黏度更高，助悬效果更好。
④触变胶：利用触变胶的触变性，即凝胶与溶胶恒温转变的性质，静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇时变为溶胶有利于倒出。使用触变性助悬剂有利于混悬剂的稳定。单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶，一些具有塑性流动和假塑性流动的高分子化合物水溶液常具有触变性，可选择使用。
润湿剂是指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。许多疏水性药物，如硫黄、甾醇类、阿司匹林等不易被水润湿，加之微粒表面吸附有空气，给制备混悬剂带来困难，这时应加入润湿剂，润湿剂可被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果。最常用的润湿剂是HLB值为 7~11 的表面活性剂，如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。
使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂，而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。制备混悬剂时常需加入絮凝剂，使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性。絮凝剂和反絮凝剂的种类、性能、用量、混悬剂所带电荷以及其他附加剂等均对絮凝剂和反絮凝剂的使用有很大影响，应在试验的基础上加以选择。
制备混悬剂时，应使混悬微粒有适当的分散度，粒度均匀，以减小微粒的沉降速度，使混悬剂处于稳定状态。混悬剂的制备分为分散法和凝聚法。
分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散在分散介质中制备混悬剂的方法。采用分散法制备混悬剂时：
①亲水性药物，如氧化锌、炉甘石等，一般应先将药物粉碎到一定细度，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量。
②疏水性药物不易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物研匀后再加液体研磨混匀。
③小量制备可用乳钵，大量生产可用乳匀机、胶体磨等机械。
粉碎时，采用加液研磨法，可使药物更易粉碎、微粒可达 0.1~0.5μm。
对于质重、硬度大的药物，可采用中药制剂常用的“水飞法”，即在药物中加适量的水研磨至细，再加入较多量的水，搅拌，稍加静置，倾出上层液体，研细的悬浮微粒随上清液被倾倒出去，余下的粗粒再进行研磨。如此反复直至完全研细，达到要求的分散度为止。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。
【处方】沉降硫黄 30 g，硫酸锌 30 g，樟脑醑 250 mL，羧甲基纤维素钠 5 g，甘油 100 mL，聚山梨酯 80 3 mL，纯化水加至 1 000 mL。
【制法】取沉降硫黄置乳钵中，加甘油、聚山梨酯 80 研磨成细糊状，硫酸锌溶于 200 mL水中，另将羧甲基纤维素钠用 200 mL水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。
【处方分析】硫黄为强疏水性药物，甘油、聚山梨酯 80 为润湿剂，使硫黄能在水中均匀分散；羧甲基纤维素钠为助悬剂，可增加混悬液的动力学稳定性；樟脑醑为 10%樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。硫酸锌为水溶性电解质，应先配成稀水溶液后加入，以防脱水和盐析。
【适应症】治疗痤疮、疥疮、皮脂溢出及酒糟鼻。
物理凝聚法是将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。一般将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶，可制成 10μm以下（占 80%~90%）微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。醋酸可的松滴眼剂就是用物理凝聚法制备的。
化学凝聚法是用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。为使微粒细小均匀，化学反应在稀溶液中进行并急速搅拌。胃肠道透视用BaSO 4 就是用此法制成的。
混悬剂中微粒的大小不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效和生物利用度。所以测定混悬剂中微粒大小及其分布，是评定混悬剂质量的重要指标。显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法等很多方法都可测定混悬剂粒子大小。
沉降容积比是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。测定方法：将混悬剂放于量筒中，混匀，测定混悬剂的总容积 V 0 ，静置一定时间后，观察沉降面不再改变时沉降物的容积 V u ，其沉降容积比 F 为：
沉降容积比也可用高度表示， H 0 为沉降前混悬液的高度， H u 为沉降后沉降面的高度。 F 值越大混悬剂越稳定。 F 值为 1~0。混悬微粒开始沉降时，沉降高度 H u 随时间而减小。所以沉降容积比 H u / H 0 是时间的函数，以 H u / H 0 为纵坐标，沉降时间 t 为横坐标作图，可得沉降曲线，曲线的起点最高点为 1，以后逐渐缓慢降低并与横坐标平行。根据沉降曲线的形状可以判断混悬剂处方设计的优劣。沉降曲线比较平和缓慢降低可认为处方设计优良。但较浓的混悬剂不适用于绘制沉降曲线。
絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用下式表示：
式中， F 为絮凝混悬剂的沉降容积比； F ∞ 为去絮凝混悬剂的沉降容积比。絮凝度 β 表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数，例如，去絮凝混悬剂的 F ∞ 值为 0.15，絮凝混悬剂的 F 值为 0.75，则 β = 5.0，说明絮凝混悬剂沉降容积比是去絮凝混悬剂降容积比的 5 倍。 β 值越大，絮凝效果越好。用絮凝度评价絮凝剂的效果、预测混悬剂的稳定性，有重要价值。
优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。试验方法：将混悬剂置于100 mL量筒内，以20 r/min的速度转动，经过一定时间的旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散，说明混悬剂再分散性良好。
混悬剂中微粒具有双电层，即ζ电位。ζ电位的大小可表明混悬剂存在状态。一般ζ电位在 25 mV以下，混悬剂呈絮凝状态；ζ电位在 50~60 mV时，混悬剂呈反絮凝状态。可用电泳法测定混悬剂的ζ电位，ζ电位与微粒电泳速度的关系为：
式中， η 为混悬剂的黏度； V 为微粒电泳速度； e 为介电常数； E 为外加电强度。测出微粒的电泳速度，即能计算出 ζ 电位。
流变学测定主要是用旋转黏度计测定混悬液的流动曲线，由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型，以评价混悬液的流变学性质。若为触变流动、塑性触变流动和假塑性触变流动，能有效地减缓混悬剂微粒的沉降速度。
混悬剂主要适用于难溶性药物制成液体制剂，属于粗分散体系，所用分散介质大多数为水，也可用植物油。在药剂学中搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂等都有混悬剂存在。
①使用前需要摇匀后才可使用。
②混悬剂应放在低温避光的环境中保存，避免其发生不可逆的变化。
【处方】布洛芬 20 g，羟丙甲纤维素 20 g，山梨醇 250 g，甘油 30 mL，枸橼酸适量，加纯化水至 1 000 mL。
【注解】布洛芬为主药，甘油为润湿剂，羟丙甲纤维素为助悬剂，山梨醇为甜味剂，枸橼酸为pH调节剂，水为溶剂。布洛芬口服易吸收，但受饮食影响较大。而混悬剂因颗粒分布均匀，受食物影响小，对胃肠刺激小，尤其易于分剂量给药，患者顺应性好。
【临床适应症】布洛芬是临床常用的一种解热镇痛抗炎药，主要用于风湿性关节炎。