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秦淮河中游的江宁盆地，土地肥沃，河网密布，经湖熟文化以来一千多年的发展，农业、手工业以至商业的发达程度远胜于入江口石头山一带，人口稠密，经济繁荣。在秣陵县治南迁的同时，南京地区政区设置的另一个变化，是将面积过大的江乘县东境分出，北部新置句容县，南部新置胡孰县。胡孰县治同样位于江宁盆地中，即今江宁区湖熟街道。胡孰立县的确切年代已不可知，但肯定是在西汉初年，东汉后改称湖孰、湖熟，孰、熟二字古时通用。南朝以后统称湖熟。有人以为湖熟因有大湖而得名，是不了解这一地名的变迁。再加上秦代所立丹阳县（今当涂县），县治在今苏皖交界小丹阳镇，江宁盆地中，竟集聚了三个县城，可见这一地区的繁荣程度。依此而言，秣陵县治南移的时间，更可能是在汉代初年。
秣陵县城与金陵邑相距二十多公里，这个位置的选择，除了经济因素之外，还有交通因素。两地都在秦淮河畔，从秣陵县城沿秦淮河顺流而下，直达入江口金陵邑，沿河两岸正是秣陵县的辖区。所以，将县治设在金陵邑和设在秣陵关，地理位置虽有南北之异，就交通方便而言，并没有什么差别。
汉代秣陵县城地处秦淮河南源溧水河与西岸丘陵之间，胡孰县城地处秦淮河北源句容河与北岸丘陵之间，这与湖熟文化村落选址的道理是一样的。尤其胡孰县城，经南京大学贺云翱教授1994年考古调查证实，正建造在梁台与城岗头两处湖熟文化遗址之上。这是湖熟文化遗址与后世城市发展紧密相关的又一重要例证。
胡孰、秣陵两城位于秦淮汇流处方山埭东、西两侧，相距仅十余公里。丹阳县城（今苏皖交界小丹阳）在秣陵县城南二十公里左右。三县初属会稽郡，秦末汉初，很可能是汉高帝废韩信楚国时，因会稽郡范围过大，管理不便，分其西部另置鄣郡，辖浙江西北至安徽东南之地。南京地区江乘、秣陵、胡孰、丹阳四县均属鄣郡。鄣郡郡治据考在今浙江安吉县。
南京地区四县隶属的变化，正好可以成为观照汉初政局的一个窗口。
秦末群雄纷起，刘邦、项羽先后进入咸阳，秦王朝二世而亡。秦王朝这个共同敌人一消失，诸侯联军也随之分化，各自追求自己的最大利益。当此之际，各国诸侯图谋复国，而郡县制又被与秦王朝的暴政相联系，作为联军盟主的项羽，实际上并没有号令天下的军力与权威，只得顺应诸侯、功臣的要求，恢复分封制，立十八诸侯王。项羽自封西楚霸王，都彭城（今徐州），所辖东海、泗水、陈、会稽等九郡一百三十县，占秦设三十六郡的四分之一，境内仍行郡县制。南京地区属西楚，行政建置没有变化。
项羽不甘心失去天下共主的地位，在分封中有意无意地制造了诸多矛盾，以致各诸侯国随即烽烟四起。汉王刘邦趁机夺取关中，东进逐鹿。楚、汉相争，四年间“ 大战七十，小战四十 ”，似乎重演了战国后期秦、楚之战的局面。汉高帝五年（前202年），为笼络韩信一举歼灭项羽，刘邦以陈（今淮阳）以东至海边土地为齐王韩信封地。韩信指挥大军与项羽决战，项羽战败，在乌江自杀。汉王刘邦统一天下，登基称帝，建立汉王朝。刘邦虽然掌握着多年征战中成长起来的强大军队，仍不得不分封手下功臣为异姓王，实行分封制与郡县制结合的过渡性体制。
汉高帝六年（前201年），刘邦借口韩信熟悉楚地风俗，将他调离齐国根据地，改封为楚王，都下邳（今邳县东）。南京地区又属楚国。然而时隔不久，刘邦就借口有人告发韩信谋反，诱捕韩信，废楚国，贬韩信为淮阴侯。原楚国疆域被一分为二：淮河以南的东阳、丹阳、会稽三郡五十三县为荆国，立刘贾为荆王，都吴（今苏州）；淮河以北的薛、东海、彭城三郡三十六县为楚国，立刘交为楚王，都彭城。南京地区属荆国。
这并不是韩信一个人的命运。汉初采用郡县与封国并行的体制，开国功臣中受封的七个异姓王，先后被刘邦不择手段地谋杀殆尽，改封刘氏宗室子弟继为王。王国犹存，王者皆刘氏。历代开国帝王为巩固“家天下”屠戮功臣，刘邦实开此先河。
因韩信、彭越二王先后被杀，刘邦甚至将彭越剁成肉酱，分赐诸侯，淮南王英布心中恐惧，汉高帝十一年（前196年）起兵反叛，袭杀荆王刘贾。刘邦亲征平叛，诛杀英布，以王子刘长为淮南王。同时改荆国三郡五十三县（一说为会稽、丹阳、豫章三郡）为吴国，立侄子刘濞为吴王，都广陵（今扬州）。南京地区又属吴国。
汉高帝十二年（前195年），自知来日无多的刘邦，杀白马与群臣为盟，订下誓约：“ 非刘氏而王，天下共击之。 ”以为杜绝了异姓王，刘氏诸王会成为朝廷的坚固基石。
然而，刘邦决策所封刘氏诸王，最初是同甘共苦的族人，但世代更迭，亲族关系日渐疏远，利害冲突则日益增加，同样成为中央集权的隐患。汉文帝刘恒时，已经发生了济北王刘兴居和淮南王刘长的叛乱。汉景帝时，更爆发了以吴王刘濞为首的“七国之乱”。
与此前的西楚、楚、荆等国仅维持数年不同，吴国成为一个长期稳定的诸侯国。这一方天地似乎与吴有着特别的因缘。吴王刘濞因平英布立战功受封，时仅二十岁，经营吴地四十余年。吴国资源丰富，东境临海，可以煮盐牟利，又有铜山开发，可以私铸钱币，积累了巨额财富。吴国百姓不须交纳赋税，应征的戍卒能得到吴王的偿金，刘濞经常慰问境内有才能的人，深得民心。他还收容其他郡国的亡命之徒，这些人都愿意为他效命。
汉文帝听从贾谊的意见，已有意限制诸侯王的权力。汉景帝刘启即位后，中央政府与各诸侯国矛盾愈演愈烈，遂以诸王过失为由削夺其封地。刘启为太子时，曾失手打死刘濞之子刘贤，所以对刘濞格外戒备。御史大夫晁错上《削藩策》，认为“ 今削之亦反，不削亦反。削之，其反亟，祸小；不削之，其反迟，祸大 ”。汉景帝听信晁错，下诏削夺赵王的常山郡、胶西王的六个县、楚王的东海郡和薛郡、吴王的豫章郡和会稽郡。
汉景帝前元三年（前154年），吴王刘濞遂与胶西王刘卬结盟，联络楚王刘戊、赵王刘遂、济南王刘辟光、淄川王刘贤、胶东王刘雄渠等七国，以“清君侧”的名义发动叛乱。汉景帝最初作了退让，按他们的要求杀了晁错，结果是叛乱七国得寸进尺，汉景帝只能以战制乱。七国之乱在三个月内被平定，刘濞等七王皆死，除楚国另立新王外，其他六国都被废。汉景帝趁胜削夺各诸侯国的支郡、边郡归朝廷所有，取消诸侯王任免封国官吏和征收赋税的政治权力，要求其不得过问封国政事，只能按朝廷规定数额收取该国租税作为俸禄。至此，诸侯封国实际上已成为一种经济待遇，完全失去了与中央政权抗衡的能量。
第二年，汉景帝以淮南王刘非徙封江都，称江都易王，仍领原吴国地。南京地区又属江都国。刘非死，子刘建继任。汉武帝刘彻元狩二年（前121年），刘建获罪自杀。江都国废。南京地区仍归属鄣郡。汉武帝元封二年（前109年），改鄣郡为丹阳郡，治宛陵（今安徽宣城）。元封五年（前106年），置刺史十三部，丹阳郡受扬州刺史监临。
汉武帝进一步实施“推恩令”，允许诸侯王将封地分给子弟，除了嫡长子继承王位外，其余的庶子在原封国内封侯。但是，新封侯国不再受王国管辖，直属中央政府，由各郡管理，地位相当于县。这种推恩的方式，可将诸侯国越分越小，而且不至于像削藩那样引发对抗。
这一政策也导致南京地区的政区变化。元朔元年（前128年），汉武帝封刘非之子刘敢为丹阳侯，以丹阳县为丹阳侯国，刘缠为秣陵侯，以秣陵县为秣陵侯国，刘胥行为胡孰侯，以胡孰县为胡孰侯国。三侯国均属鄣郡。元狩元年（前122年），刘敢死，无子，丹阳侯国废，仍为丹阳县。元鼎四年（前113年）刘缠死，无子，秣陵侯国废，复为秣陵县。元鼎五年（前112年），刘胥行死，子刘圣袭爵，因罪被免，胡孰侯国废，复为胡孰县。
长江以北的棠邑（今六合）也曾为棠邑侯国，但不是推恩的结果。汉高帝六年（前201年）分封功臣，陈婴以平豫章等地功封棠邑侯，延续四世。武帝元狩六年（前117年）改棠邑为堂邑，次年堂邑侯陈须畏罪自杀，堂邑侯国废，仍置堂邑县，属广陵郡。
综上所述，汉初百年之间，南京地区隶属关系变化繁复，先后属西楚、韩楚、荆、吴、江都等五国，会稽、鄣、丹阳等三郡，并随四侯国的立、废而变化。但南京地区在此期间也得到了良好的发展。尤其是今江宁区境内，县城、侯国等行政机构的建设，人口的聚集，水利的兴修，明显促进了当地的农业、手工业以至商业经济。这一经济腹地的形成，对南京地区未来地位的提升，具有决定意义。胡孰县城附近的刘阳湖（今杨柳湖），在西汉年间已得到开发，“ 阡陌纵横，鱼米甚丰 ”。《景定建康志·山川志二》记载：“ 刘阳湖，在城东南六十里，周回三十里，溉田三十顷。 ”这里说的城，指南唐所建金陵城，金陵城南门即今中华门。一顷田合一百亩，刘阳湖可灌溉田地三千亩。同见于《景定建康志·山川志二》的，还有：
高亭湖，在城东南三十里，周回二十里，溉田三十五顷。《丹阳记》云：王仲祖墓东南一十六里有高亭湖。
葛塘湖，在城东南七十二里，周回七里，溉田四十顷。旧《经》云：昔葛仙翁于此炼丹，故以名之。
此外还有白社湖、银湖、石圽湖、白都湖、笪湖、梁墟湖、河湖等，各可灌溉田地数十顷，合共多达数万亩。汉平帝刘衎元始二年（公元2年），中国进行了最初的户籍调查，丹阳郡十七县居民已达十万户，四十万口。若以平均计算，南京地区江南四县或有十万人口。
丹阳（今苏皖交界小丹阳）一带广为流传的董永“卖身葬父”故事，见于多种史籍记载。董永孝养父亲题材常见于汉画像石，后发展为卖身葬父、感动天女的“天仙配”故事。研究者多从孝道角度进行探讨，忽略了其在经济史上的意义。这里显示出“男耕女织”已经成为普遍的社会分工形式，“织女”成为善织女性的称呼。织女十天织缣百匹，主人表示敬意，说明织艺高超者为社会所重，甚至被誉为天上的仙女。曹植《灵芝篇》中赞扬董永“ 天灵感至德，神女为秉机 ”。缣是双经双纬的细密丝织物，常用于赏赐甚至作为货币，说明当时的丝织水平已相当高。据《流沙坠简》《九章算术》所载，汉代缣一匹四丈，价在四七二钱至六一八钱，则织缣一匹工价百钱，也较合理，主人要织女织缣百匹以抵万钱，并非信口开河。百匹缣显然不会都是主人自用，又说明缣有正常的交易市场。由此可想见农业之外，当地手工业、商业的发展情况。
20世纪末，湖熟、秣陵一带兴修水利，窑场取土，常常发现汉代墓葬，挖出大量汉代陶罐，并伴有汉代铜镜、钱币等出土。21世纪以来的考古发掘，更在湖熟、秣陵一带，发现许多六朝世家大族的墓葬。出土文物显示，当地豪族已经较多地参与到地方政权之中，甚至出现了纪瞻这样在东晋产生重要影响的人物。这从另一个侧面，证实着这一地区在汉代的繁华。