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曹操劫持皇帝、控制朝政以后，担心刘备和吕布联合起来对抗他，便召集幕僚商议对策。荀彧说道：“主公应该奏请陛下，正式加封刘备为徐州刺史，再给他一道密旨，令他除掉吕布。如此一来，刘备、吕布必然自相残杀。”曹操听取荀彧的意见，奏请皇帝，封刘备为征东将军、宜城亭侯，领徐州牧。曹操又给刘备写了一封密信，令他诛杀吕布。
刘备得到命令，与关羽、张飞和糜竺等人商议，说道：“这是曹操离间我和吕布的诡计，诱使吕布和我自相残杀，他好渔翁得利。吕布走投无路才来投靠我，我如果杀他，就是不讲信义！”因此犹豫不决，拿不定主意。吕布得知刘备被封官封侯，前来贺喜。张飞打算趁机杀掉吕布，被刘备阻止。吕布大惊，问道：“张飞为何要杀我？”张飞叫道：“曹操让我哥哥杀你！”刘备只得拿出曹操的密信，并表示不会对吕布下手。
荀彧听说刘备没有中计，又献上一计：给袁术写封密信，称刘备打算攻打袁术，诱使袁术先下手为强；再给刘备一道密旨，令刘备攻打袁术。待刘备与袁术交战之时，吕布必然袭击徐州，与刘备结仇。曹操连称妙计，依计而行。
刘备接到密旨，无可奈何，明知又是曹操的诡计，却不敢抗旨不遵。便命张飞、陈登留守徐州，自己与关羽率三万大军攻打南阳。袁术接到曹操的密信，果然中计，打算派兵攻打刘备，又得知刘备已经出兵，勃然大怒，命部将纪灵率兵迎战。刘备、纪灵各有胜负，在盱（xū）眙（yí）相峙。
张飞在徐州城内设宴款待文武官员，说道：“今天人人都要痛饮，一醉方休。从明天开始，全城戒酒，小心守城，不得有误！”酒过三巡，张飞起身亲自为众人斟酒。轮到曹豹时，曹豹称不会喝酒，张飞不信，非要曹豹喝一杯，曹豹再三婉拒，张飞大怒，喝道：“竟敢违抗军令，打一百军棍！”曹豹哀求道：“看在女婿吕布的面子上，饶过我吧。”张飞听见吕布的名字，更加恼怒，说道：“我本来不想打你，你竟然拿吕布吓唬我！我非打你不可！打你，就是打吕布！”说罢，令军士打了曹豹五十军棍。
曹豹愤恨不已，当天夜里就派人给吕布送信，请吕布趁张飞醉酒之际袭取徐州。吕布得到消息，立即率兵往徐州而来。曹豹在城楼上看见吕布到了城下，就打开城门放吕布进城。张飞得知吕布进城的消息，慌忙上马迎战，却因为醉酒不能应战，在部将的保护下逃出城去了。
张飞连夜来到盱眙，将吕布袭取徐州城之事告诉刘备、关羽。关羽大惊，问道：“大嫂在哪里？”张飞回答道：“还在徐州城里。”关羽埋怨道：“你不仅丢掉徐州城，还将大嫂丢在城里！这该如何是好！”张飞羞愧难当，拔出佩剑要自刎，刘备急忙拦住，说道：“兄弟如同手足，手足怎么能断！”关羽、张飞听了，感伤地痛哭起来。
袁术听说吕布袭取了徐州，就派人去见吕布，邀吕布出兵夹击刘备，许诺事成之后送吕布金银粮草。吕布答应了，派部将高顺攻击刘备后军。刘备得到消息，不等高顺兵到，连夜离开了盱眙。吕布向袁术索要许诺的金银粮草，袁术赖账，又许诺抓获刘备后再兑现。吕布大怒，痛骂袁术言而无信，打算攻打袁术。陈宫劝道：“现在还没到攻打袁术的时候。不如让刘备驻扎到小沛，将来再命刘备为先锋，以谋图霸业。”吕布便派人请刘备回徐州。
刘备到徐州与吕布相见，见吕布没有伤害自己的家眷，这才放下心来。吕布说道：“我本意并不想霸占徐州，只是担心张飞醉酒误事，因此前来替他守城。”说罢，假意要将徐州城还给刘备，刘备极力推辞，率关羽、张飞等人去了小沛。
打败刘备以后，袁术在寿春宴请文武幕僚。正在此时，孙策从庐江前线得胜归来，袁术便命孙策一起赴宴。酒宴结束以后，孙策回到军营，回想袁术傲慢无礼的态度，愤怒不已；又想到不能重整孙坚旧日的雄风，不禁仰天长叹，痛哭起来。正在此时，走进来一个人，说道：“将军有事，为何不与我商议？”孙策抬头一看，来人是孙坚帐下幕僚朱治，便说道：“我恨自己不能继承父亲的事业！”朱治说道：“将军可以向袁术请命，率兵救援丹阳太守吴景，趁机回江东谋求霸业。”
第二天，孙策面见袁术，说道：“我得到消息，舅舅吴景正在与扬州刺史刘繇（yáo）交战。我的家人都在曲阿，可能已经被刘繇迫害。请将军借给我一些兵马，前去救援舅舅。”袁术不肯，孙策便将孙坚留下的传国玉玺献给袁术。袁术得到传国玉玺，喜出望外，答应借给孙策三千兵马。
孙策率领孙坚旧部程普、黄盖、韩当、朱治、吕范等人向江东进发。路过历阳时，遇到结义兄弟周瑜。周瑜字公瑾，与孙策同岁，二人以兄弟相称。周瑜此时正在丹阳探望叔叔周尚，碰巧遇到孙策，便投到孙策门下。周瑜又向孙策举荐了彭城人张昭和广陵人张纮（hóng）。
刘繇得知孙策率兵前来的消息，令部将张英在牛渚（zhǔ）阻击孙策，孙策和张英交战。两军正在混战，张英营中却着了火，张英惊慌退却，孙策趁机出击，大获全胜。原来，附近山林中的匪徒蒋钦、周泰听说孙策招贤纳士，慕名来投，正巧遇到两军交战，便潜入张英营中放了一把火，协助孙策打败了张英。
打败张英以后，孙策进兵神亭岭，与刘繇对峙。孙策率程普等十三人到神亭岭的光武庙祭拜，太史慈得到消息，单枪匹马赶来袭击孙策。太史慈原本在北海，协助孔融打败黄巾军以后投靠了刘繇，随刘繇与孙策交战。
太史慈追上孙策，叫道：“东莱太史慈在此，特来捉拿孙策！谁是孙策？”孙策听了，答道：“我是孙策！”两人交战五十回合不分胜负。太史慈见赢不了孙策，诈败而走，孙策紧追不舍。追到一处平地，又打了五十回合，依旧不分胜负，最后双双滚落马下。孙策夺了太史慈的短戟，太史慈抢了孙策的兜鍪（móu）
。刘繇、程普等人分别率兵赶来，两军混战一场，然后各自收兵。
第二天，太史慈与程普交战，刘繇突然鸣金收兵
，原来周瑜袭取曲阿，切断了刘繇的退路，刘繇大惊，只得撤退。当天夜里，孙策兵分五路追击刘繇。刘繇兵无战心，遭遇惨败，投奔刘表去了。太史慈孤木难支，退到泾县。
孙策与刘繇交战期间，陈武投到孙策门下，奉命攻打秣（mò）陵的薛礼。薛礼抵挡不住，坚守不出。孙策亲自到秣陵城下劝降薛礼，薛礼大怒，一箭射中孙策的大腿。孙策令人传出消息，称他中箭而死。薛礼大喜，亲自率兵袭击孙策军营，结果中了埋伏，死于乱军之中。孙策占领了秣陵，随后围攻泾县。当天夜里，陈武爬进泾县四处放火，太史慈大惊，急忙弃城而走。孙策率兵追赶，太史慈拍马飞驰，被伏军抓获。孙策亲自劝降太史慈，太史慈推辞不过，便投降了。
打败刘繇以后，孙策的势力更加强大了。孙策留兄弟孙权镇守宣城，自己率兵攻打吴郡。当时占据吴郡的是严白虎，得知孙策打来的消息，严白虎命严舆（yú）迎战，结果大败，退到吴郡城中。孙策率水陆两军包围了吴郡。严白虎自知不是孙策的对手，连夜逃到了会稽。孙策接连占领了吴郡、嘉兴、乌程等地。在此期间，凌操、凌统父子投靠了孙策。
严白虎逃到会稽以后，与会稽太守王朗合兵一处迎战孙策。两军正在混战，周瑜、程普率兵杀出，与孙策前后夹击王朗。王朗大败，退入会稽城中，坚守不出。孙策见攻不破会稽，便传令撤兵。王朗见孙策撤兵而走，料到孙策要攻打查溆（xù），急忙命严白虎和部将周昕出城追击，结果中了埋伏，周昕战死。王朗得到消息，连夜弃城逃跑。孙策占领了会稽。
孙策刚刚占领会稽，便得到消息，宣城受到山贼的侵袭，孙权战败，险些被山贼杀死。幸亏周泰赶到，奋力救出孙权，但周泰身负重伤，命在旦夕。孙策急忙赶到宣城。部将董袭举荐郡吏虞翻，称虞翻认识一位能救周泰性命的神医。孙策便立即请来虞翻，虞翻又请来神医华佗
。华佗药到病除，果然治好了周泰。
随后，孙策派出多路大军剿灭了江东的山贼，完全控制了江东诸郡。孙策派人给袁术送信，索要传国玉玺。