下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
重型肝炎。
severe hepatitis。
Rokitansky病、Budd黄疸、暴发性肝炎（fulminant hepatitis）、急性肝坏死（acute hepatic necrosis）、急性重型肝炎（acute severe hepatitis）、急性黄色肝萎缩。
重型肝炎是指在急、慢性肝炎基础上出现急性肝功能衰竭表现。广义地说，其内涵包括两方面：一是各种原因引起的急性或慢性肝炎，药物、中毒等非肝炎病毒所致的肝损害亦在此范畴之内；二是具有急性肝功能衰竭的病理生理表现与临床特征。重型肝炎临床表现复杂，发病机制尚未阐明，具有综合征性质。
由肝炎病毒感染所致的严重肝炎（肝功能衰竭）在西方国家较少见，而药物和毒物引起者则较常见，因此国外研究者主要从肝功能衰竭角度进行研究，绝少有“重型肝炎”的表述。国内因病毒性肝炎病情恶化而发生急性肝衰竭的病例在所有病因引起的急性肝衰竭病例中占大多数。发生急性肝衰竭的病毒性肝炎被称为“重型肝炎”，临床上分为“急性重型肝炎（acute severe hepatitis，ASH）”“亚急性重型肝炎（subacute severe hepatitis，SSH）”及“慢性重型肝炎（gestational severe hepatitis，CSH）”三型。ASH又名暴发性肝炎、肝性脑病前期（prehepatic encephalopathy，PEP），规定病程为起病后 2 周内发生严重的急性肝衰竭；SSH指起病 2～24 周发生急性肝衰竭的急性病毒性肝炎；CSH临床表现与SSH相似，但有慢性肝炎、慢性无症状乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）携带状态或肝硬化的证据。
1.甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV） 属于微小RNA病毒科，是一种无包膜正 20 面体颗粒，直径 27 nm，内含一条线状单正链RNA基因组，由衣壳包封而成核壳体，此即HAV病毒体。HAV只有一种已知的血清型。该病毒对甲醛、氯及紫外线敏感，加热 98 ℃、1 min可被灭活。野生株HAV基因组（HAV RNA）全长为 7 478 个碱基对（bp），由三大部分组成：① 5′-非编码区（5′-noncoding region， 5′-NCR）位于基因组前段，长度为 734 bp，该区可能携带一些特殊信号，如顺式作用控制序列（cis-acting control sequence），对HAV RNA识别和结合宿主肝细胞质核蛋白体，从而影响HAV复制有重要意义；②编码区（coding region），即开放读码框架（open reading frame，ORF），仅 1 个，长度为 6 681 bp，可编码 2 227 个氨基酸的聚合蛋白（polyprotein）；③ 3′-非编码区（3′-NCR），位于ORF之后，长度为 63 bp，无编码病毒蛋白的功能，但含顺式作用信号序列，也参与HAV复制的调节。ORF编码的聚合蛋白分P1 区、P2区和P3 区。P1 区包括 4 种衣壳蛋白（capsid protein）：1A、1B、1C和 1D，HAV免疫决定簇抗原位点主要限定在 1C。P2 区包括 3 种结构蛋白：2A、2B和 2C，2C可能参与病毒的转录。P3 区包括 4 种非结构蛋白：3A、3B、3C和 3D，3B可能参与病毒体的组装。3D是HAV RNA复制所依赖的RNA聚合酶，即RNA指导的RNA聚合酶（RNA-directed RNA polymerase， RDRP）。
2.乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） 属嗜肝DNA病毒。HBV感染者血清中存在 3 种形式的病毒颗粒：①小球形颗粒，直径约 22 nm；②丝状或核状颗粒，直径约 22 nm，长度 100～1 000 nm。这两种颗粒均由与病毒包膜相同的脂蛋白即乙型肝炎表面抗原（HBsAg）组成，不含核酸，无感染性；③大球形颗粒，也称Dane颗粒，为完整的HBV颗粒，直径 42 nm，脂蛋白包膜（HBsAg）厚 7 nm，核心直径 27 nm，内含环状双股DNA、DNA聚合酶（DNA polymerase，DNAP）、核心蛋白即乙型肝炎核心抗原（HBcAg）。大球形颗粒是病毒复制的主体。
环状双链HBV DNA即HBV基因组，全长 3 182 bp（约 3.2 kb），其负链（长链）有 4 个主要ORF：S基因区、C基因区、P基因区和X基因区。S基因（678 bp）编码含 226 个氨基酸的多肽，称为S蛋白、小表面抗原（SHBsAg）或主蛋白。HBsAg共分10 个亚型，包括ayw 1 、ayw 2 、ayw 3 、ayw 4 、ayr、adw 2 、adw 4 、adr、adyw和adyr，共同决定簇a的抗体对不同亚型感染有保护作用。HBV分为 7 个基因型，即A、B、C、D、E、F及G型。A型主要分布在北欧和非洲，B型和C型分布在东亚，D型分布在中东、北非和南欧，E型分布在非洲，F型仅分布在南美。我国慢性乙型肝炎与无症状HBV携带者以B型和C型为主，其中北方主要是C型。与B型相比，C型更易发生肝硬化，且对α-干扰素应答较差；肝硬化患者C/B混合型约占 50%，与无症状携带者基因型相比有差异，提示不同型别混合感染与炎症及重症化相关。C基因区全长 636 bp，由前C基因和C基因组成。前C基因编码功能性信号肽（functional signal peptide），功能性信号肽将HBeAg前体蛋白引导至肝细胞内质网膜，其氨基端和羧基端被部分削减，即形成HBeAg。C基因（549 bp）编码含 183 个氨基酸的多肽，称为核心蛋白（即HBc）。血清中检测不出游离HBc。其特异性抗体称抗-HBc。HBeAg阳性表示HBV复制活跃，是传染性强的标志。抗-HBe阳性如系抗病毒治疗或机体产生了对HBV的免疫清除作用，表示HBV复制减弱，传染性降低；如系前C基因变异所致，则仍常见HBV复制，并有传染性。P基因区全长 2 496 bp，编码含 832 个氨基酸的多肽，称为HBV DNA聚合酶。HBV DNA聚合酶具有DNA依赖性DNA聚合酶（DNA-dependent polymerase，DDDP）、RNA依赖性DNA聚合酶（RNA-dependent DNA polymerase，RDDP；系逆转录酶）和RNA酶H活性，血清HBV DNA聚合酶阳性是HBV复制和有传染性的标志。X基因区全长 462 bp，编码含 154 个氨基酸的多肽，称为乙型肝炎X抗原（HBxAg），也是HBV复制和有传染性的标志。血清HBxAg及其特异抗体抗-HBx动态变化和HBeAg及抗-HBe大体一致。HBxAg有反式激活（trans-activation）功能，可激活肝细胞基因组内的原癌基因（proto-oncogene），促使肝细胞癌变，故与原发性肝癌的发生有关。HBV DNA负链全长 3 281 bp，而 4 个主要ORF相加总长为 4 734 bp，所以各ORF必须重叠，以反复利用长度有限的基因组。
HBV基因组虽为环状双链DNA，但其复制过程很特殊，正链（短链）在自身DDDP的作用下先延伸将正链缺口封闭而成共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA， cccDNA），以此为模板在宿主肝细胞转录酶即DNA指导的RNA聚合酶（DNA-directed RNA polymerase，DDRP）的作用下转录成复制中间体——前基因组RNA（pregenomic RNA，即HBV mRNA），再以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成子代负链DNA。前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解。然后在病毒RDDP作用下以子代负链DNA为模板合成子代正链DNA。该双链DNA部分环化，即完成HBV基因组复制。HBV复制时，HBV DNA可出现于肝细胞和血清中。存在于肝细胞和血清中的游离型HBV DNA是HBV复制和传染性强的标志。慢性HBV感染者常见HBV DNA整合入肝细胞DNA序列，整合的X基因可顺式激活其附近的原癌基因，也是诱导肝细胞癌变的重要因素。
HBV复制方式的一个最显著特点是以mRNA中间体进行逆转录，这一过程因缺乏校对酶（proofreading enzyme）而容易发生错误，从而在HBV DNA序列内发生一些突变形成准种（quasispecies），即存在于同一宿主中相互关联而各不相同的病毒株。HBV对黑猩猩易感，恒河猴也可受感染，但体外培养尚未成功。HBV在外界抵抗力很强，能耐 60 ℃、4 h及一般浓度的消毒剂。煮沸 10 min、高压蒸气消毒及 2%过氧乙酸浸泡2 min可灭活。
3.丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV） 属黄病毒科，直径 30～60 nm。HCV基因组为一线状单股正链RNA，全长 9.4～9.6 kb。由编码区、5′-非编码区和 3′-非编码区组成。编码区包括结构基因和非结构（NS）基因。结构基因分C区和E区，相应的编码产物分别是核心蛋白和包膜蛋白，由它们组装病毒颗粒。非结构基因分别为NS 1 、NS 2 、NS 3 、NS 4a 、NS 4b 、NS 5a 和NS 5b 基因，相应的编码产物依次是NS 1 、NS 2 、NS 3 、NS 4 a、NS 4b 、NS 5a 和NS 5b 蛋白。E区又分成E 1 区和E 2 区，后来认为NS 1 基因实际就是E 2 区，故用E 2 /NS 1 表示，属包膜结构基因而不属于非结构基因。C区和E 1 区、E 2 /NS 1 区表达产物（核心抗原和包膜蛋白）均含重要的抗原表位（核心抗原和包膜抗原）。NS 3 蛋白为病毒蛋白酶和HCV RNA的螺旋酶，NS 5 蛋白为HCV RNA指导的RNA聚合酶。故非结构蛋白主要是参与HCV复制的功能酶。HCV与HBV相比，许多生物特性存在差别：① RNA病毒HCV不如DNA病毒HBV稳定，更易变异，因而更易慢性化；② HCV复制过程无逆转录环节，不像HBV DNA那样可整合入肝细胞基因组；③ HCV感染者的病毒血症水平比HBV感染者低得多，因而感染力也弱得多；④ HCV感染者抗体水平很低，故自行康复的患者再次暴露HCV后有可能再次受感染。HCV对有机溶剂敏感，终浓度为 10%的氯仿可杀灭 10 倍黑猩猩感染剂量（CID/mL）病毒。加热 60 ℃、10 h或用 1∶1 000 甲醛在 37 ℃下处理 6 h也可使血清传染性丧失。血制品中的HCV可用干热 80 ℃、72 h或加变性剂使之灭活。
4.丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV） 原称δ因子，是一种RNA病毒，颗粒呈球形，直径 35～37 nm，其外壳是嗜肝DNA病毒表面抗原（在人类为HBsAg），内部含有丁型肝炎抗原（HDAg）和HDV基因组。HDV基因组为一环状单股闭合负链RNA，全长 1 679 bp。HDV基因组为环状正链RNA，也可折叠成双链杆状结构。HDAg分 2 种抗原性相关的多肽，一种分子量为 24 kD，称HDAg-P 24 ，另一种分子量为27 kD，称HDAg-P 27 ，均能与相应抗-HD发生特异性反应。HDV是一种缺陷性病毒，其复制需要HBV等嗜肝DNA病毒的辅佐。HBV等嗜肝DNA病毒为其提供HBsAg外壳，并协助其组装、成熟、分泌和释放。实验证明，黑猩猩、土拨鼠和北京鸭对HDV易感，可用于HDV感染动物模型的研究。
5.戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV） 颗粒呈球形，直径 27～34 nm，平均32 nm，无包膜，基因组为线状单正链RNA，长度 7 200～7 600 bp。HEV至少存在 7种基因型，其中 4 种（基因型 1～4）是人类HEV感染的主要类型。最近有学者认为来自中国的HEV分离株至少可分为 2 个基因型，其中一部分与缅甸原型株相似，另一部分可能为一种新的基因型。1 型和 2 型只感染人类，主要通过饮用污染的水进行传播。而基因 3 型和 4 型可以同时感染人类和动物，动物宿主以世界各地的猪群为主。近年来，HEV的传播途径除水源外，通过接触、食用猪或猪制品也成为 HEV传播的途径，3 型、4 型HEV为食源性疾病的感染菌株之一。目前HEV感染在我国家畜中广泛存在，而我国又以猪为主要食用肉来源，这无疑增加了人类感染的风险。研究表明，中国东部和南部地区 4 型HEV可在猪和人之间传播； 江苏省戊肝病例均为HEV基因 4 型，与猪HEV同源性达 95%以上。
6.己型肝炎病毒（hepatitis F virus，HFV） 病毒颗粒直径为 27～37 nm，在感染猴和肠道型非甲至非戊型肝炎患者的粪便提取物中均检测到 20 kb 长的病毒 DNA。
7.庚型肝炎病毒（hepatitis G virus，HGV） 属于黄病毒属，为单股正链RNA病毒，直径小于 100 nm，基因组范围为 9 103～9 392 bp。3′端为非结构区， 5′端为结构区，编码长约 2 900 个氨基酸多肽，只有 1 个ORF。HGV与HCV的基因组序列非常相似，HGV可能是短缺病毒，其缺失部分位于聚合蛋白氨基末端的核心蛋白。到目前为止，已经确定了HGV的 5 个基因类型，它们之间的差别为 12%，其中 3 基因型主要在亚洲流行。
发病机制尚未完全阐明，以下机制可从不同方面解释重型肝炎的发生与发展。
1.病毒因素 一般而言，各种嗜肝病毒感染均可能引起重型肝炎，但发生率有很大差别。HAV与HEV属于非囊膜肝炎病毒，而非囊膜病毒感染后重型肝炎的发生率很低。HBV、HCV及HDV属于囊膜病毒，感染后较易发生重型肝炎，其中HBV感染、HBV/HDV协同或重叠感染发生重型肝炎者较多见，单纯HCV感染发生重型肝炎者较少。我国HBV感染率很高，因而重型肝炎绝大多数由HBV感染引起。HBV变异与乙型肝炎患者发生重型肝炎可能存在某种联系，特别是前C区及基本核心启动因子（BCP）与乙型肝炎重型化的关系已经引起重视。
2.免疫损伤 关于HBV感染引起重型肝炎的发生机制，早期存在 2 个著名的假说。一是Dudley假说：当HBV感染后，HBV特异抗原和机体细胞或体液免疫反应之间即发生复杂的相互作用，其中细胞免疫反应决定着肝细胞损伤的严重性和持续性，在暴发性肝炎的发病机制中占据主导地位。进入体内的HBV与肝细胞相互接触，然后侵入肝细胞并在其中复制，产生新HBV颗粒和过剩的病毒外壳（即囊膜），此时并不引起肝细胞损伤。当HBV颗粒及外壳转移出肝细胞时，HBV特异抗原被整合到受感染的肝细胞膜。释放入血液循环中的HBV特异抗原被免疫活性T淋巴细胞识别，T淋巴细胞即发生增殖而产生致敏T淋巴细胞，继而致敏T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBV特异抗原发生反应，产生并释放多种可溶性因子，如转移因子、转化因子、细胞毒因子及巨噬细胞移动抑制因子等，结果HBV被清除，同时受感染肝细胞亦遭大量破坏。体液免疫反应对肝细胞损伤亦有一定作用，但不是主导因素。二是Almeida-Woolf假说：某些HBV感染者脾脏过早产生大量抗-HBs，并通过脾静脉超大量地出现于门静脉中。同时，受HBV感染的肝细胞因被致敏T淋巴细胞攻击而溶解，细胞内HBsAg释放入肝血窦中。超量抗-HBs与HBsAg在肝血窦内相遇形成免疫复合物，由此激发肝内局限性Ⅲ型超敏反应——Arthus反应。在该反应中，免疫复合物沉积于肝血窦内皮表面，结合、固定并激活补体，吸引中性粒细胞浸润及血小板凝聚，结果导致已受HBV感染和未受HBV感染的大量肝细胞发生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝功能衰竭。
暴发性肝炎发生于特异免疫反应亢进的个体。强烈的T细胞毒反应迅速破坏大量HBV感染的肝细胞；或由于早期产生大量特异性抗体充斥门静脉血，在肝血窦与肝细胞释放的HBV特异抗原结合成免疫复合物，沉积于肝细胞血窦内，激活补体。当抗体大大超过抗原量时，导致肝脏局限性Ⅲ型超敏反应，以肝出血性坏死为特征，并破坏大量肝细胞，形成原发损伤。
20 世纪 80 年代初，人们对HBV感染引起重型肝炎的认识进入一个新阶段，公认肝细胞坏死不是HBV大量复制的结果，机体强烈的细胞免疫反应才是肝细胞大量坏死的主导机制。细胞免疫反应分为两大类：一类是迟发型超敏反应，效应细胞是CD4 + 辅助性T细胞（Th），并证实为Th1 细胞，称为迟发型超敏反应性T细胞，受Ⅱ类MHC分子限制，通过释放多种淋巴因子诱导炎症反应而损伤靶细胞；另一类是T淋巴细胞毒反应，效应细胞是CD8 + 细胞毒性T细胞（CTL），受Ⅰ类MHC分子限制，通过细胞质颗粒释放穿孔素（perforin）和淋巴因子而损伤肝细胞。HBV感染引起的肝细胞免疫病理损伤以T淋巴细胞毒反应为主。
3.细胞因子损伤 由于肝内屏障受损，肠源性内毒素侵入体循环而形成内毒素血症。内毒素可激发Shwartzman反应，促进肝实质缺血性坏死，还可刺激单核-巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和白三烯等炎性细胞因子，直接或间接促进肝细胞损害，造成继发损伤。HBV感染可使肝细胞对TNF-α溶细胞作用敏感性增强。TNF-α致肝坏死机制主要是通过与肝细胞膜TNF-α受体（mTNF-αR）结合，引发复杂的生化过程，破坏肝细胞脂质膜结构和DNA，并损伤肝窦内皮细胞，促使肝窦内纤维蛋白沉积、微血栓形成和微循环障碍，导致大量肝细胞缺血缺氧。在这些病理环节中，TNF-α起关键核心作用，其他细胞因子起协同和强化作用。上述原发和继发损伤因素共同导致急性大块肝坏死。目前认为原发损伤只引起肝细胞灶性坏死，继发损伤则导致肝细胞大块、亚大块坏死。故继发损伤危害最大。
总之，重型肝炎发病机制十分复杂，是多种因素交互作用的结果，归纳起来可分为两个方面：一是原发性损伤，包括免疫病理反应和HBV本身的作用；二是继发性损伤，即以TNF-α为核心的细胞因子等炎性介质对肝脏的致损伤效应（介质病）。
基本病理变化包括肝细胞变性、坏死及凋亡，炎细胞浸润，肝细胞再生，Kupffer细胞、小胆管及纤维组织增生。坏死区浸润的淋巴细胞以CD8 + T淋巴细胞居多。肝细胞呈一次性坏死，坏死面积>肝实质的 2/3，或亚大块坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性；坏死> 2/3 者，多不能存活；反之，肝细胞保留 50%以上者，肝细胞虽有变性及功能障碍，若度过急性阶段，肝细胞再生迅速，可望恢复。如发生弥漫性小泡性脂肪变性，往往预后较差。较陈旧的坏死区网状肝纤维塌陷，并可有胶原纤维沉积；残存肝细胞增生成团，可见小胆管增生和淤胆。在慢性肝炎或肝炎肝硬化基础上继发亚大块或大块肝坏死者，可见新鲜亚大块或大块坏死区有慢性陈旧病变的背景，炎细胞浸润密集，淤胆显著，肝组织结构高度变形。
重型肝炎患者的基本临床表现主要是健康状况全面衰退、显著乏力、消化道症状严重、黄疸进行性加深、出血倾向明显、焦虑和烦躁、低热及出现肝臭等。病情发展到一定程度，即发生急性肝性脑病或腹水。病情进一步发展，则可出现脑水肿、肝肾综合征、上消化道出血、严重继发感染等致命性并发症。
1.急性重型肝炎（暴发性肝炎） 以急性黄疸性肝炎起病，2 周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现Ⅱ度以上（按Ⅳ度划分）肝性脑病，凝血酶原活动度≤ 40%并排除其他原因，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深，或黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸。出血倾向明显（如注射部位大片瘀斑），一般无腹水。常在 3 周内死于脑水肿或脑疝等并发症。
2.亚急性重型肝炎 以急性黄疸性肝炎起病，15 d至 24 周内出现极度乏力，消化道症状明显，凝血酶原活动度≤ 40%并排除其他原因，黄疸迅速加深，每日上升≥ 17.1 μmol/L或血清胆红素大于正常值 10 倍。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称脑病型；非脑病型中首先出现腹水者，称腹水型。
3.慢性重型肝炎 发病基础有：①慢性肝炎或肝硬化病史；②慢性HBV携带史；③无肝病史及无HBsAg携带史，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣等），影像学改变（如脾脏增厚等）及生化检测改变者（如丙种球蛋白升高，白/球蛋白比值下降或倒置）；④肝穿刺检查支持慢性肝炎。
慢性重型肝炎起病时的临床表现同亚急性重型肝炎，随着病情发展而加重达到重型肝炎诊断标准（凝血酶原活动度≤ 40%，血清总胆红素大于正常值 10 倍或每日上升≥ 17.1 μmol/L）。为便于判定疗效及估计预后，亚急性重型和慢性重型肝炎可根据其临床表现分为早、中、晚三期：
（1）早期 符合重型肝炎的基本条件，如：①严重乏力及消化道症状；②黄疸迅速加深，血清胆红素大于正常 10 倍；③凝血酶原活动度≤ 40%或经病理证实。但未发生明显的脑病，亦未出现腹水。
（2）中期 除具备重型肝炎 3 项基本条件外，又出现Ⅱ度以上肝性脑病或明显腹水、出血倾向（出血点或瘀斑），凝血酶原活度≤ 30%。
（3）晚期 有难治性并发症如肝肾综合征、消化道大出血、严重出血倾向（注射部位瘀斑等）、严重感染、难以纠正的电解质紊乱或Ⅱ度以上肝性脑病、脑水肿，凝血酶原活动度≤ 20%。此期已趋向多器官衰竭。
肝性脑病的临床表现因原有肝病类型、肝细胞损害程度、起病缓急以及不同诱因而有所不同。大多数肝性脑病患者最早出现性格改变，这种改变没有固定模式，可偏重欣快，也可偏重抑郁或孤僻。早期患者还可出现昼夜睡眠规律颠倒或失眠。肝性脑病患者可出现扑翼样震颤，这是一种相对特异的体征，在肝性脑病早期、中期直至完全昏迷前均可出现，亦可见舌、下腭及面部的微细震颤。随着病情进展，一切震颤消失。患者智能发生改变，表现为时间和空间概念不清、人物概念模糊、吐词不清、颠三倒四、书写困难、对简单的计算不能作出正确的回答或回答缓慢。继智能障碍之后，患者可出现较明显的意识障碍，开始处于昏睡状态，但对刺激尚有反应，各种反射或可引出。此后肝性脑病进一步发展，患者即进入全昏迷状态，各种反应、反射均消失，可有脑水肿表现。
根据肝性脑病的发生、发展及病情的缓急轻重，可分为急性型、慢性型及肝脑变性型。急性型与慢性型肝性脑病的主要表现与区别见表 1-1。在慢性型肝性脑病患者中，特别是自发性或术后的门-体静脉分流患者，肠源性毒性物质不断随肝内外分流注入体循环，患者中枢神经系统经常暴露于毒性代谢产物或代谢失衡作用之下，逐渐出现一些不可逆的精神、神经症状。本型已不是单纯的功能性改变，而是具有脑组织的广泛退行性变，包括Alzheimer Ⅱ型星状胶质细胞增生或皮质脊髓小脑囊和后索的脱髓鞘变化，从而产生一系列脑脊髓损害表现。因与脑组织变性有关，故称为肝性脑病。
表1-1 急性型肝性脑病和慢性型肝性脑病的区别
腹水是重型肝炎的常见体征。少量腹水只能在肘膝位叩诊脐部显示浊音而确定，中等量腹水则出现显著的移动性浊音。大量腹水时两侧胁腹膨出如蛙腹，检查时将左手置于患者的右侧腹壁，以右手指叩击左侧腹壁，左手掌便可感觉到一种波动感。
出血症状也是重型肝炎的常见表现，出血发生率可高达 73%，其中严重出血发生率可达 30%以上。最常见的出血部位是胃肠道，主要是胃黏膜糜烂和食管胃底静脉曲张破裂所致。其他尚可见到鼻咽、肺、腹膜后、肾脏和皮肤注射部位出血。
1.脑水肿 中枢神经系统主要并发症是脑水肿，严重者可发生脑疝。缺氧、毒素、脑代谢异常和脑血流动力学改变等因素是引起脑水肿的主要原因。
2.肝肾综合征 由于内毒素血症、肾血管收缩、肾缺血、前列腺素E 2 减少以及有效血容量下降等因素导致肾小球滤过率和肾血浆流量降低，从而引起急性肾功能衰竭，这种肾功能衰竭多为功能性的，但亦可发展为急性肾小管坏死。
3.肝肺综合征 患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征。产生的原因是肺内毛细血管扩张或（和）动静脉分流所致。
4.成人呼吸窘迫综合征 急性肝衰竭时，肺内血液分流量增大，血液氧合度下降，加之肝昏迷易致呼吸道分泌物滞留、肺部感染和出血，以及大量腹水使横膈抬高而压迫双肺，均可严重影响换气功能，引起低氧血症。低氧血症导致血管内皮细胞损伤和代谢性酸中毒，使肺毛细血管通透性增加。内毒素直接或间接损伤肺毛细血管-肺泡界面，促使血浆外渗。肝细胞广泛坏死释放大量凝血活酶入血，触发凝血系统，加之内毒素血症的促凝作用，均易致弥散性血管内凝血（DIC），加重肺脏及其他脏器微循环障碍，以上因素共同促使急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生。
5.继发感染 重型肝炎患者常伴有免疫功能下降，容易发生继发感染。细菌和真菌感染发生率约 80%，是重型肝炎患者的主要死亡原因之一。
6.颅内大出血 某些重型肝炎患者在病程中突然发生死亡，小脑延髓池穿刺证实为颅内大出血。颅内大出血虽然少见，但后果严重。
1.病原学检查 通过免疫学检测及聚合酶链式反应（PCR）等方法可发现肝炎病毒感染的证据及病毒复制状态。
2.肝功能检查
（1）血清胆红素 由于肝细胞严重损伤、胆小管阻塞及破裂等原因，血清内总胆红素明显升高（> 171 μmol/L）或在短期内迅速升高（每日上升≥ 17.1 μmol/L）。直接胆红素与间接胆红素均有升高。
（2）血清酶学检查 各种原因所致的肝细胞损伤都会导致血清丙氨酸转氨酶（ALT）及天门冬氨酸转氨酶（AST）活性增高。重型肝炎患者，由于肝细胞大量坏死，ALT及AST活性反而迅速下降。与此形成对比的是，血清胆红素显著升高，此现象称为“胆酶分离”。急性肝炎时，血清胆碱酯酶（ChE）活性增高，但重型肝炎时由于肝细胞严重损害与坏死，此酶活性显著降低。此外，血清碱性磷酸酶（ALP）及γ-谷氨酰转肽酶（GGT）可有不同程度增高。
（3）蛋白代谢检查 肝细胞大量坏死可导致血清白蛋白降低，血清白蛋白逐渐下降者多预后不良。球蛋白含量及γ-球蛋白比例增高提示慢性肝病的存在。
（4）血清总胆汁酸 急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎及胆道梗阻时，胆汁酸合成、摄取及排泄均存在障碍，因此血清胆汁酸水平明显升高，尤以重型病毒性肝炎和肝外胆道梗阻最为显著。
3.凝血功能检查
（1）凝血酶原时间（PT） 凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ中任何一种缺乏均可致PT延长。PT的表示方法有 3 种：① PT延长的秒数，比对照值延长 3 s为异常；②国际标准化比值（INR），即通过一定的校正系数计算患者PT与正常对照者PT的比值，> 1.2为异常；③凝血酶原活动度（PTA）由PT计算而来。急性肝衰竭患者由于肝脏合成上述凝血因子障碍，PT明显延长，PTA < 40%。
（2）活化部分凝血活酶时间（APTT） 参与内源性凝血系统的任何因子缺乏时均可致APTT延长。APTT延长首先提示凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ缺乏，但也提示凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ缺乏。肝功能衰竭时APTT延长非常常见。
（3）纤维蛋白原定量 重型肝炎时，由于肝细胞合成能力降低及并发DIC等原因，可出现血浆纤维蛋白原含量降低。
4.血氨测定 重型肝炎时，肝细胞合成尿素功能障碍，体内氨不能被清除，加之门-体分流使来自肠道的氨直接进入体循环，因此可出现血氨增高。
5.血清电解质 重型肝炎时，血清电解质平衡紊乱极为常见，其中以低钾血症、低钠血症及低氯血症最为常见，但有时也可出现高钾血症、高钠血症及高氯血症。
6.酸碱平衡检查 重型肝炎时常出现酸碱平衡失调，其中以呼吸性碱中毒较为常见，其次是代谢性碱中毒。
7.血糖测定 空腹血糖低，餐后血糖高；肝细胞严重损伤时，对胰岛素的灭活功能降低，继而影响胰岛素功能，有可能会导致低血糖，甚至引起低血糖昏迷。
重型肝炎的诊断要点包括患者的全身状况极差，高度乏力，显著厌食，恶心，呕吐，厌油，呃逆，腹胀，黄疸迅速加深，出血倾向明显，言语性格改变，不同程度的意识障碍，肌张力增强，扑翼样震颤阳性，出现肝臭，肝浊音界进行性缩小，腹水迅速出现，胆酶分离现象，胆碱酯酶活性显著降低，PA ≤ 40%，血清胆固醇及胆固醇酯降低，血浆鲎溶解试验阳性，血氨水平升高，血清AST/ALT比值增高，血浆支链氨基酸/芳香氨基酸比值下降等。
重型肝炎在临床上可分为早期、中期和晚期。早期患者有严重的全身及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素≥ 171 μmol/L或每日上升≥ 17.1 μmol/L，PTA ≤ 40%，但未发生明显的肝性脑病，也未出现腹水。中期指患者在早期的基础上发生Ⅱ度以上肝性脑病或出现明显腹水。晚期指患者发生难治性或致死性并发症，如脑水肿、肝肾综合征、上消化道大出血、严重继发感染等，此期实际上已陷入多器官功能衰竭。慢性肝衰竭最常见于失代偿性肝硬化和门-体分流状态，其特点是慢性肝性脑病反复发作，黄疸可深可浅，大多较浅，甚者可无黄疸，血氨水平高。
1.胆道阻塞性疾病及严重胆道感染 此类疾病一般黄疸深而肝功能损害轻，ALT上升幅度小，但常有发热、腹痛、肝肿大等特点可资鉴别。肝功能衰竭可因ALT正常或轻度升高而被误诊为肝外阻塞性疾病，特别是肝功能衰竭伴有胆囊肿大者更易混淆。
2.肝内胆汁淤积综合征 肝内胆汁淤积综合征特别是胆汁淤积性肝炎，黄疸可以很深，有时会误诊为重型肝炎。但本症存在“三分离”特点：黄疸深而消化道症状轻；黄疸深而血清ALT不太高；黄疸深而PT延长不明显。患者多有明显皮肤瘙痒及粪便颜色变浅，血清ALP及GGT活性明显升高，极少出现肝性脑病、出血及腹水。
3.高黄疸病毒性肝炎 患者血清胆红素超过 171 μmol/L，甚至达到 500 ～600 μmol/L，但一般情况较好，全身乏力和消化道症状不很严重，出血倾向不明显，PTA > 40%。此类患者预后较好，但也可进一步加重而发生肝功能衰竭。
4.重度肝性脑病应与其他原因引起的昏迷相鉴别 许多疾病可致昏迷，如重症乙型脑炎、暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒型菌痢、肾综合征出血热等感染性疾病，以及尿毒症、低血糖昏迷、水电解质紊乱等非感染性疾病。严重输液反应亦可致意识障碍、黄疸、休克、出血及肾功能衰竭。应注意鉴别。
重型肝炎的形成是肝细胞以不同速度发生大量坏死和凋亡而陷入肝衰竭的过程。肝衰竭能否逆转，决定因素是尚存活肝细胞数量多寡。如果肝细胞死亡殆尽，丧失再生基础，欲用药物使肝衰竭逆转的机会甚少，所以必须在尚有相当数量存活肝细胞早期或较早期抓紧监护和治疗。
1.支持疗法 患者入院后需绝对卧床休息，实施重症监护、观察患者病情变化，同时给予对症治疗，包括预防感染、加强营养支持、补充新鲜血浆或白蛋白、补充足量维生素、维持血容量和胶体渗透压及纠正水电解质酸碱平衡等，防止上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等并发症的发生。
2.饮食、热量、静脉营养 饮食蛋白量应在病变恢复需要和肝功能可耐受之间，进行不同病期的个体化探索。在血浆白蛋白过低、水肿及腹水时，更需给高蛋白饮食，可按 1.5～2.0 g/（kg·d）体重计算，即成人需 100～120 g/d。肝性脑病早期（首日）应严格限制蛋白质摄入，以减少肠源性氨的来源，以后每日蛋白质摄入量为 1.5 g/kg体重，植物蛋白可能较易耐受。待清醒后逐渐增加蛋白质供应，以患者耐受为度。支链氨基酸未必能拮抗芳香族氨基酸，但用于营养目的，以维持正氮平衡，可能较为安全。高糖和高维生素是肝病的常规饮食，脂肪量不必限制。热量常需 8 300 kJ/d以上。有些患者病情恶化，可能与消耗、衰竭而热量长期不足有关。肝衰竭时，糖利用无明显异常，而糖原合成与贮备不足。热量主要由葡萄糖溶液补给，但时间过久浓度过高时因肝脏不能同化而以尿糖排出，单用葡萄糖溶液常不能满足热量需求。适量静脉滴入脂肪乳是重要的。静滴葡萄糖溶液应注意时间分配，防止夜间和清晨低血糖。葡萄糖抑制神经毒胺（如酪胺等）的产生；蛋白提高血浆胶体渗透压，可有效控制腹水；支链氨基酸的作用也主要是营养性的，可获得与同量饮食蛋白的正氮平衡，而很少因氮素增加引起脑病。
早期低钠一般仅限制液体入量以纠正血钠稀释。终末期低钠血症可能因Na + 进入细胞，体内钠贮备甚至过负荷，补充高渗氯化钠可引起脑水肿或肺水肿，补充高渗氯化钠需严格限制在肯定有大量失钠或血钠水平低于 120 mmol/L的患者。低钾时同时口服和静脉补钾。低钙时可予 10%葡萄糖酸钙 10 mL等量稀释后静滴；每输入 200 mL枸橼酸血液，另补钙 1 g。绝大多数患者有呼吸性碱中毒或同时有代谢性碱中毒。因而重点应纠正碱中毒血症。当有乳酸血症时，主要应纠正低氧血症、休克或肾衰竭。
3.药物治疗
（1）抗病毒治疗 对血清HBV DNA阳性，提示HBV DNA复制活跃者，可酌用拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及胸腺肽α 1 治疗，可试用α-干扰素（IFN-α）。早期应用可阻止与病毒复制相关的肝坏死，长期应用有助于预防病情复发。
（2）其他药物 国内目前应用肝细胞生长因子（HGF）、前列腺素E 1 （PGE1）、天门冬氨酸钾镁，还原型谷胱甘肽等药物静脉滴注治疗重型肝炎较多。 N -乙酰半胱氨酸（ N -acetylcysteine，NAC）可改善血液动力学和氧在组织中的释放和利用，抑制TNF-α等炎性细胞因子和氧自由基，从而改善病情，用法为 100 mg/kg体重在 16 h内缓慢静滴。
4.拮抗肠源性内毒素血症和炎性细胞因子 重型肝炎患者极易发生内毒素血症，发生率可达 70%～100%。积极抗内毒素治疗对于重型肝炎/肝功能衰竭者具有极为重要的临床意义。应用肠道抗菌剂、乳果糖或拉克替醇口服，以及采用保留灌肠等方法都有减轻肠源性内毒素血症的功效。
5.抑制肝细胞凋亡 半胱氨酸天门冬氨酸特异性蛋白酶（caspase）在细胞凋亡途径中发挥关键作用，抑制caspase可有效抑制肝细胞凋亡。目前已对多种caspase家族成员抑制剂进行了临床前研究，初步显示对阻止暴发性肝衰竭的发生发展具有显著效果。
6.防治肝性脑病
（1）降低血氨 每日蛋白摄入量为 1.5 g/kg体重。口服新霉素抑制肠道细菌繁殖，减少氨的产生，用法为 0.2 g/次，3～4 次/d。口服乳果糖或拉克替醇，可通过降低肠腔pH值而抑制肠菌产生氨及氨的吸收。其中拉克替醇效果稳定，口感较好，易为患者接受。或用适量生大黄泡开水口服，使患者保持轻泻状态，以减少氨的吸收。
氢氯精氨酸通过鸟氨酸循环降低血氨，但急性肝衰竭时鸟氨酸循环中的酶类活动性减弱，解氨的能力有限，疗效不佳，但可用其纠正碱中毒。用法为 5～10 g/次，溶于液体静滴。鸟氨酸-天门冬氨酸（商品名雅博思）有降解氨的功效。用法为Ⅰ～Ⅱ度肝性脑病 20～40 g/d，Ⅲ～Ⅳ度肝性脑病 100～150 g/d，稀释静滴，意识改善后减量。
肝性脑病使内源性阿片样肽增多，可促进肝性脑病。纳洛酮为阿片受体拮抗剂，可作为治疗肝性脑病的药物之一。用法为 0.4 mg/次，静注每 2 h 1 次，待苏醒后延长注射时间，维持 2 d。若肝性脑病很快进入Ⅳ度，可改为每小时 1 次。
氟马西尼（flumazenil）为苯二氮䓬受体拮抗剂，是治疗肝性脑病新药，用药后患者苏醒率较高，显效快，用药量小，体内代谢快。本品 15 mg静滴 3 h，可使大部分患者肝性脑病改善，但需反复用药，显效用药量个体差异较大。
（2）对抗假性神经递质 左旋多巴可通过血脑屏障，经多巴脱羧酶作用变成多巴胺，再变成去甲肾上腺素和肾上腺素（真性神经递质），取代假性神经递质，用法为首剂 100 mg静滴，以后每 12 h递增 100 mg，可达 300～600 mg。维生素B 6 可使左旋多巴在血中脱羧过快，故两药不能同时使用。
（3）纠正氨基酸代谢 补充富含支链氨基酸溶液以求使血浆支链氨基酸与芳香氨基酸的比例恢复正常，抑制芳香氨基酸入脑，而且可以补充营养。用法为 250～500 mL/d。
7.防治脑水肿 脑水肿、脑疝是肝性脑病的直接死因。预防措施主要是限制水的输入量。治疗常用 20%甘露醇或 25%山梨醇，每次 1～2 g/kg体重，加压于半小时内输入，每 4～6 h 1 次，可以单用或与 50%葡萄糖液 100 mL交替使用。并发肝肾综合征时，为防血容量过高宜改用速尿静注，速尿还可抑制脑脊液分泌。
8.防治消化道大出血 给予氢离子受体拮抗剂甲氰咪胍、雷尼替丁或氢泵抑制剂洛赛克。可静脉注射维生素K、止血敏、凝血酶原复合物和多次输新鲜血液。用冰盐水洗胃，去甲肾上腺素 8 mg溶于 10%葡萄糖 500 mL中持续胃管滴入，有一定止血作用。生长抑素（somatostatin）250 μg静脉注射，接着 100 μg稀释后持续静脉滴入疗效较好。
9.防治肝肾综合征 禁用肾毒性药物。肝肾综合征应当与肾前性少尿鉴别。一旦发生，应严格限制入水量，用大剂量速尿，但成功者甚少。高钾形成很快，患者多死于高钾。血液透析治疗仅有暂时疗效。当肝肾综合征兼发脑水肿时，连续肾替代治疗暂时效果明显。特利加压素（terlipressin）或鸟氨酸加压素（ornipressin）加白蛋白输注治疗肝肾综合征疗效较好。
10.腹水的治疗 宜排钾利尿药和保钾利尿药合用，常用安体舒通加双氢克尿塞、氨苯蝶啶加速尿口服。与血浆、白蛋白配合可提高利尿效果。
11.自发性细菌性腹膜炎的治疗 腹水氧分压不低，大多为需氧菌感染，宜选用抗菌强的新型喹诺酮类药物及第三代头孢菌素治疗，控制感染。随着细菌耐药的增多，有时需用第四代头孢菌素或碳青霉烯类治疗。
12.人工肝支持疗法 见有关章节。
13.肝移植 通过同种异体肝移植治疗重型肝炎，确能显著提高存活率。术后肝炎病毒再感染可用高效价乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）和拉米夫定进行预防。国内通过肝移植治疗重型肝炎的研究发展较快，经验正在积累，最近发现有拉米夫定逃逸株，须用阿德福韦控制。在等待供肝期间可用人工肝辅助装置治疗以支持肝功能。
重型肝炎病死率高，曾高达 90%以上。随着近年来治疗措施的不断进步，病死率有所下降，但仍维持在较高水平。早期诊断、早期正规治疗有利于降低病死率。年龄较小、治疗及时、无并发症者病死率较低。急性重型肝炎存活者远期预后较好，多不发展为慢性肝炎和肝硬化；亚急性重型肝炎存活者多数转为慢性肝炎或肝硬化。
［1］康谊，曾艳丽. 重型戊型肝炎［J］. 肝博士，2016（6）：45-46.
［2］ 龚晓莹，周阳. 庚型肝炎病毒感染的研究进展［J］. 中国医药导报，2010，7（19）： 12-13.
［3］李兰娟，任红. 传染病学［M］. 9 版. 北京：人民卫生出版社，2018.
（陈耀凯 鲁雁秋）