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妊娠合并病毒性肝炎。
viral hepatitis of pregnancy。
无。
病毒性肝炎是危害人类健康的重要传染病，发展中国家尤是如此。病毒性肝炎的病原包括甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）及戊型肝炎病毒（HEV）等嗜肝病毒，且仍有部分病毒性肝炎的病原尚未明确。在我国，病毒性肝炎的流行与传播十分严重，被列为我国乙类传染病，也是目前我国发病率最高的传染病。妊娠合并病毒性肝炎十分常见，可发生于妊娠期内的任何时间，病情复杂，对母婴均有不良影响，需足够重视。
每年的 12 月及次年的 1～2 月是孕妇发生HAV感染的高峰期。1988 年 1～4 月上海市发生甲型肝炎暴发流行，在此期间妊娠合并甲型肝炎的发生率约 5.8%。甲型肝炎发病率在孕早、中、晚期的构成比分别为 50.3%、24.7%及 25.0%，但并未出现合并甲型肝炎的孕产妇死亡。虽然合并甲型肝炎的孕产妇死亡率低，但围生儿死亡率却很高。上海市第一妇婴保健院资料显示：合并甲型肝炎的中期妊娠与晚期妊娠者，其围生儿死亡率分别为 4.2%和 12.5%，而上海市同期正常产妇围生儿死亡率仅为 1.4%。
妊娠合并乙型肝炎多来源于慢性HBV携带状态，我国孕妇血清HBsAg检出率与同龄非孕妇女相近。HBV慢性感染的孕妇极易病毒传染给胎儿及新生儿。HBsAg阳性母亲所生婴儿HBsAg阳性率显著高于HBsAg阴性母亲所生婴儿；HBsAg阳性母亲所生婴儿一旦发生HBV感染，极易形成慢性HBV携带状态，HBsAg自然阴转率及治疗阴转率均显著低于HBsAg阴性母亲所生子女。
母婴传播也是丙型肝炎重要传播途径之一，但要准确评估HCV垂直传播的发生率相当困难，因为新生儿中所检测到的抗-HCV可能通过胎盘直接来源于母体，并不一定表示新生儿发生了HCV感染。HCV RNA检测有助于判断母体HCV感染是否传播给新生儿。
与非孕妇相比，孕妇对HAV、HBV及HCV易感性相似，但HEV感染率在孕妇中较高。近 10 年世界各地HEV多次流行中均发现HEV感染多见于妊娠期妇女，且易发展为重型肝炎。我国新疆南部戊型肝炎流行期间，重型肝炎发生率男女之比为 1∶（2～5），非孕妇与孕妇之比为 1∶（4～5），孕妇占重型肝炎患者的 60%～70%，早产、死胎及孕妇病死率较高。
妊娠期肝脏可发生一些生理变化，包括母体新陈代谢旺盛，肝脏负担增大；肝血流从非孕期占心排出量的 35%下降到 28%；肝脏对脂肪吸收转运及胆汁排泄减少；胆道平滑肌松弛影响胆囊排空；下腔静脉受压、脐静脉血流量增加，约半数孕妇有轻度食管静脉曲张；血清白蛋白降低，α-、β-球蛋白升高，A/G比值下降，甘油三酯及胆固醇增加 2～3 倍，血浆纤维蛋白原及碱性磷酸酶（ALP）增高等，以上生理变化可影响病毒性肝炎的病理生理过程和预后。
与非孕期相比，妊娠期病毒性肝炎容易进展为重型肝炎，病死率明显增高。1986—1988 年新疆发生的戊型肝炎病例中，非孕妇病死率为 1.4%，成年男性为 0.3%，而孕妇则高达 13.5%。慢性肝炎及肝硬化患者妊娠后可诱发肝炎活动及食管静脉曲张破裂出血，病死率增高。早孕期病毒性肝炎可加重妊娠反应，常与正常生理反应相混淆而延误诊断。与早期妊娠相比，中晚期妊娠合并病毒性肝炎者更易发生重型肝炎，主要与以下因素有关：①妊娠期肝内血液循环量相对减少，血清蛋白、血糖、糖原储备均较非孕期低，一旦感染肝炎病毒，不利于病毒清除及肝功能恢复；②妊娠期雌激素水平显著升高，新陈代谢旺盛，肝脏负担较非孕期明显加重；③妊娠期病毒性肝炎患者约有 40%合并妊娠高血压综合征（妊高征），妊高征本身可有不同程度肝损害，若两者相互影响使病情加重，极易发生大块性肝坏死；④分娩过程中使用麻醉剂或产后出血等因素都对肝脏产生不良影响。从病原角度分析，妊娠合并乙型肝炎及戊型肝炎者发生重型化的比例较高，而患甲型肝炎及丙型肝炎者发展为重型肝炎者较少，病死率与非孕妇相近。
病毒性肝炎对胎、婴儿有多种不良影响。妊娠早、中期肝炎患者流产率可达20%～30%，妊娠晚期肝炎患者早产率可达 35%～45%，死产率为 5%～20%，胎膜早破率达 25%，新生儿窒息率高达 15%，均明显高于正常妊娠者。2 种或多种病毒重叠感染者预后更差。目前尚无肝炎病毒感染导致先天性畸形的确切证据。肝炎病毒可通过母婴传播途径致宫内及新生儿感染，其中HBV与HCV多见，而HAV及HEV少见。
青海医学院附属医院杨晴报道了一组前病例数为 52 例的妊娠合并病毒性肝炎患者，结果显示 90.4%（47/52）为中晚期妊娠合并肝炎；53.8%（28/52）为HBV感染，51.9%（27/52）为急性肝炎，21.2%（11/52）为慢性肝炎，17.3%（9/52）为重型肝炎，9.6%（5/52）为淤胆型肝炎；急性肝炎和慢性肝炎病例绝大部分痊愈或好转，重型肝炎 9 例均死亡；中晚期妊娠合并肝炎者胎儿及新生儿总死亡比 34.0%（16/47）。该组病例具有以下临床特点：①病原以HBV感染居多，其次，HAV、HCV、HEV、HGV及CMV、EBV；②孕妇肝炎的显性感染以中晚期妊娠占绝大多数；重型肝炎发病率高，孕妇病死率极高；③淤胆型肝炎占一定比例；④流产、胎儿宫内死亡及新生儿死亡发生率高。
妊娠期病毒性肝炎若未发展为重型肝炎，临床表现与非孕期肝炎无异。若发展为重型肝炎，则临床表现极为复杂，常伴全身微循环障碍、代谢紊乱，易并发多器官功能衰竭。起病急且黄疸出现早，表现为尿色深黄，皮肤、巩膜黄染，并迅速加深；消化道症状明显，表现为顽固性恶心、呕吐、腹胀，呈进行性加重；肝细胞严重受损致使凝血因子合成减少，出现凝血功能障碍及严重出血倾向；肝炎病毒或其抗原抗体复合物还能损伤组织、血管内皮，引起微血栓形成而诱发DIC，表现为胃肠道出血、产后出血、尿血等广泛而严重的出血，促使多器官功能衰竭，是致死的重要原因；精神神经症状表现为烦躁、嗜睡、定向力和计算力障碍、扑翼样震颤及踝阵挛等，进而出现谵妄、抽搐、昏迷；肝浊音界缩小，腹水征阳性，肝臭等；血清总胆红素显著增高，白蛋白明显下降，血氨水平可增高，凝血酶原活动度< 40%，肝组织活检见肝细胞广泛坏死及结构破坏。
妊娠合并甲型肝炎者起病较急，症状与非孕妇相同，起病前 1～2 周可有中低度发热，黄疸出现后消化道症状反而有所减轻等，血清抗HAV-IgM检测呈阳性或恢复期血清抗-HAV总抗体水平呈 4 倍增高即可确诊。妊娠合并乙型肝炎或丙型肝炎多起病缓慢，常为慢性感染基础上出现肝病活动，消化道症状程度不一，严重者可出现皮肤、巩膜黄染，ALT、AST等肝功能指标增高，HBV血清标志物（HBsAg、HBeAg、HBV DNA）及HCV血清标志物（抗-HCV及HCV RNA）阳性即可确诊。血清抗-HEV及粪便中HEV RNA检测有助于诊断戊型肝炎。
妊娠合并重症肝炎目前仍是我国孕产妇死亡的主要原因之一，若能及时诊治对减少母婴死亡有益。诊断标准亦与非孕妇相同：①起病急剧，消化道症状与中毒症状明显，黄疸严重；② 1 周内血清总胆红素（TBil）≥ 171 μmol/L或每日升高≥ 17.1 μmol/L；③凝血酶原时间（PT）明显延长，凝血酶原活动度（PTA）< 40%；④可有不同程度肝性脑病，严重者可出现肝臭，可有腹水或肝浊音界缩小。
妊娠期间的适应性生理变化以及妊娠相关的体征变化，容易出现肝脏疾病信号或临床表现的掩盖，从而更容易导致误诊误治。因此，需要临床医生对妊娠期消化道症状、神经精神异常以及液体和电解质紊乱保持警惕，尽早识别。
妊娠合并急慢性肝炎容易诊断，但合并重型肝炎者应注意与以下疾病鉴别：
1. HELLP综合征 即溶血、肝酶升高、血小板减少综合征，是重度妊高征的严重并发症，但也可在中度妊高征患者中发生。临床表现为右上腹隐痛、全身乏力及恶心、呕吐等，严重者可有消化道或泌尿道出血表现。实验室检查：血红蛋白下降，外周血涂片出现异形、破碎红细胞及网织红细胞增多，血小板减少，常少于 100×10 9 /L；胆红素升高以间接胆红素为主；肝酶升高以血清ALT及天门冬氨酸转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）为主。此病血清总胆红素升高程度较轻，根据Sibai等 1989 年报道，在 112例重度妊高征并发HELLP综合征患者中，总胆红素平均值仅为（49.9±46.8） μmol/L。
2.妊娠急性脂肪肝 是妊娠期所特有的疾病，也称产科急性假性黄色肝萎缩或妊娠期急性肝萎缩，临床表现与妊娠合并重型或暴发性肝炎极为相似。妊娠急性脂肪肝常在孕 36～40 周时出现，且常伴有中度或重度妊高征；发病急剧，黄疸虽出现迅速，但胆红素常在 102.6 μmol/L水平，而ALT可明显升高及出现低蛋白血症，血清淀粉酶可有升高；尿三胆常为阴性或弱阳性；B超肝脏检查可示密集微波；病理检查示肝细胞大量脂肪变性及肝细胞核移位，但肝细胞坏死少见。
3.妊娠期肝内胆汁淤积症 Haemmerli等 1966 年对妊娠期黄疸进行分类时提出该病，其临床特征为肝内梗阻性黄疸表现：全身瘙痒严重而黄疸为轻或中度，尿色深而大便色浅；血清总胆红素轻或中度升高且以直接胆红素增高为主，无白蛋白/球蛋白比例倒置；血清碱性磷酸酶及γ-谷氨酰转肽酶增高；血ALT无明显增高，凝血酶原时间无明显延长。该病起病较缓，患者一般情况较好，病情进展速度慢。分娩之后，瘙痒及全身症状迅速好转，故不难鉴别。
4.妊高征 即妊娠高血压综合征，是孕产妇特有的全身性疾病，多发生在妊娠 20周以后至产后 24 h内，主要特征为高血压、蛋白尿及水肿，严重时可有抽搐、昏迷，可造成孕产妇与胎儿死亡。因AFLP常伴有高血压、蛋白尿及水肿，亦应注意与妊高征相鉴别。鉴别诊断时应注意孕产妇有无妊娠高血压病史。
妊娠期合并病毒性肝炎的治疗用药原则同孕期其他用药一样，需遵循孕期用药的几个基本原则：①用药必须有明确指征，不可滥用药物；②所选用的药物已被证明对胚胎无害；③严格掌握剂量及持续时间，达到预期疗效后及时停药；④有些药物虽可能对胎儿造成不良影响，但若不使用可能危及孕妇健康或生命，此时应权衡利弊。
常用肝病治疗用药包括：①维生素类：B族维生素、维生素C和脂溶性维生素，此类药物为机体正常代谢所必需，也是肝脏修复所必需。②微量元素：硒制剂、施尔康、善存、金维他等微量元素制剂。③抗肝细胞损害药物：用药目的在于保护肝细胞，如甘草甜素制剂（甘利欣和复方甘草甜素）为甘草酸与L-半胱氨酸、甘氨酸合成药物，有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的副作用，有改善肝功能之效；水飞蓟素为水飞蓟草种子提取的黄体苷，能增强肝细胞膜稳定性并可促进肝细胞再生；磷脂酰胆碱可重新修复受损肝细胞膜，适宜治疗病毒性、药物性、化学毒物性及酒精性肝损伤；五味子制剂、垂盆草冲剂、齐墩果酸片及葫芦素片等也有不同程度保肝降酶作用。④抗HBV药物：α-干扰素（IFN-α）、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等，可抑制HBV复制，控制病情并减少复发。⑤抗HCV药物：IFN-α及利巴韦林等。
肝病治疗药物种类繁多，应由专科医师根据孕期、病情权衡利弊选择使用：①如果孕妇肝损伤较轻，可暂时不用药，密切观察病情变化即可。HAV等感染引起的急性肝炎为自限性疾病，轻症者可自愈；HBV或HCV等感染引起的轻度慢性肝炎亦可暂不用药，根据病情发展再行决定。②如果为早期妊娠且肝损伤较重，则应及时卧床休息并选用维生素类与抗肝细胞损伤药物，以阻止病情进展。一般应终止妊娠。③中晚期妊娠合并甲型肝炎者，由于HAV不能通过胎盘屏障感染胎儿，可不必进行引产。但由于肝功能受损可影响母体代谢、产生缺氧等，较易发生早产，因此孕晚期必须加强胎动计数等自我监护。有早产先兆者需及早住院治疗，并进行无激惹试验（NST）及B超等指标监护，临产过程中注意缩短第二产程、预防产后出血和产褥感染。中晚期妊娠合并乙型肝炎者发生重型肝炎的概率显著增高，因此应加强病情监测，必要时终止妊娠。④ HBV感染易发生母婴传播，因而必须采取措施预防胎儿或新生儿感染。HBsAg阳性孕妇所生婴儿应在出生后 24 h内、出生后 1 个月及 6 个月各注射乙肝疫苗 30 μg，可阻断 90%以上的母婴传播率。如果出生后 24 h内，与乙肝疫苗接种的同时肌注入高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG），则更有利于阻断母婴传播。抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，若正在服用TDF，建议继续妊娠；若正在服用ETV，可不终止妊娠，建议更换为TDF继续治疗；若正在接受IFN-α治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠，若决定继续妊娠则要换用TDF治疗。血清HBV DNA高水平是母婴传播的高危因素，妊娠中后期如果HBV DNA定量> 2×10 5 IU/mL，建议再与患者充分沟通，在其知情同意的基础上，于妊娠第 24～28 周开始抗病毒治疗，应用TDF或 LDT。应用 TDF时，母乳喂养不是禁忌证。⑤随着输血、献血的规范化管理，如今丙型肝炎最重要的传播途径就是母婴传播，目前尚无有效的疫苗可以用于预防性治疗。指南推荐，对育龄期备孕妇女进行抗-HCV筛查，如抗-HCV阳性，则应检测 HCV RNA，如果HCV RNA 阳性，应尽快治愈后再考虑怀孕。如妊娠期间发现丙型肝炎，可以考虑继续妊娠，但因抗HCV药物胚胎安全性数据尚少，因此孕妇暂不予治疗，待分娩并停止哺乳后再进行丙型肝炎的抗病毒治疗。⑥妊娠合并重症肝炎者应严密监护，予以低脂肪、低蛋白、高糖类流汁或半流汁饮食，保证热量供应；给予新鲜血浆、人血浆白蛋白等血液制品；适当选用维生素类及抗肝细胞损伤药物；人工肝支持治疗有助于纠正肝衰竭。产科处理：入院后必须按急症处理，首先予以输新鲜血、人体白蛋白及冻干血浆，有肝昏迷者积极治疗 24 h后，应尽快结束分娩。根据上海医科大学妇产科医院资料，在 22 例妊娠合并重症肝炎患者中，9 例经输鲜血、白蛋白、血浆，并适时、适量应用肝素后适时行剖宫产甚或切除子宫者，8 例存活；1 例剖宫产术后因DIC而死亡；而保守治疗等待阴道分娩的 13 例中，2 例未产死亡，另 11 例分娩后仅 4 例存活，存活的 4例中有 3 例为经产妇早产，1 例为初产妇，产后肝昏迷加重，最后使用胎肝细胞移植得救。其经验如下：经产妇早产者可在上述积极治疗情况下，经阴道分娩；初产妇且已足月或近足月者，应在上述积极治疗 1～2 d后采取局麻行剖宫产术，但术后禁用哌替啶（杜冷丁）等镇痛药，以免加重肝脏负担使病情加剧；产后继续行支持疗法并给予广谱抗生素预防感染。
因孕期及病情而异，晚期妊娠合并重型肝炎者，常并发DIC，出现全身出血倾向，威胁生命。
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（陈耀凯 许晓蕾 鲁雁秋）