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非酒精性脂肪性肝病。
non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）、metabolic associated fatty liver disease（MAFLD）。
代谢性脂肪性肝病。
本病是一种病变主体在肝小叶、以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征、无过量饮酒史和其他明确的肝损伤因素的临床病理综合征，是一组与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）和脂肪性肝硬化，以及由其发展成为的肝细胞癌。其中NASH是非酒精性脂肪性肝病进展的重要阶段。NASH最早于 1980 年由Ludwig描述，当时认为NASH是一种好发于滴酒不沾的肥胖、糖尿病女性群体的良性肝病，后来发现NASH 是非酒精性脂肪性肝病的一种病理类型，可进一步发展为肝纤维化、肝硬化等肝脏终末期疾病状态。当前NASH已成为仅次于慢性病毒性肝炎、酒精性肝病的重要肝硬化前期病变之一，并为健康体检人群肝功能酶学异常的常见病因。
NAFLD是全球最常见的慢性肝病，普通成人 NAFLD患病率介于 6.3% ～45%（中位数为 25.2%，95% CI：22.1%～28.7%），其中 10%～30%为NASH。中东地区和南美洲 NAFLD患病率最高，非洲最低，包括中国在内的亚洲多数国家 NAFLD患病率处于中上水平（> 25%）。来自上海、北京等地区的流行病学调查结果显示，普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率 10 年期间从 15%增加到 31%以上，50～55 岁男性患病率高于女性，其后女性的患病率增长迅速甚至高于男性。肥胖、高脂血症、糖尿病、高血压、饮食结构和生活方式改变等与脂肪肝的发生密切相关。此外，高尿酸血症、红细胞增多症、甲状腺功能减退、垂体功能减退、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征也是NAFLD发生和发展的独立危险因素。
脂肪肝是一种多病因引起的获得性疾病，表现为肝细胞内脂质异常增多，主要是甘油三酯（TG）增多。但由于脂代谢酶遗传性缺乏而导致脂酸、胆固醇酯或类脂复合物等在单核巨噬细胞沉积的类脂质沉积病不属于脂肪肝范畴。在不同时期、不同国家和地区以及不同人群中，脂肪肝发病率及其病因分布不一。至今仍有 20%左右的脂肪肝病因不明。
除酒精中毒外，可引起脂肪性肝病的原因很多，大致可分为：①营养性因素：如肥胖症及短期内体重变化明显、全胃肠外营养、营养不良、重度贫血，以及饮食中胆碱等物质缺乏；②内分泌代谢因素：如糖尿病、高脂血症（Ⅳ型、V型）、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、Cushing病；③化学性致病因素：如某些工业毒物及药物，后者包括雌激素、三苯氧烷、皮质类固醇、胺碘酮、哌克昔林、氯喹、甲氨蝶呤、环磷酰胺、四环素以及部分钙离子拮抗剂；④遗传因素（先天性代谢性疾病）：如肢端脂肪营养不良、半乳糖血症、糖原贮积病、果糖耐受不良、Wolman病、Wilson病；⑤外科手术后：如空-回肠旁路术、空-结肠旁路术、胃成形术、广泛小肠切除术；⑥其他：如溃疡性结肠炎，以及丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒等感染性疾病。根据国际疾病分类惯例，先天性代谢性疾病以及丙型肝炎等原因所致的脂肪肝不属于狭义NAFLD范畴，而妊娠急性脂肪肝和Reye综合征等则常称为特殊类型的脂肪肝。
NAFLD形成机制复杂，至今尚未完全阐明，主要涉及肝细胞内甘油三酯堆积、细胞变性坏死、炎症细胞浸润及肝纤维化等。
1.胰岛素抵抗（insulin resistance，IR） 胰岛素抵抗的出现、进展和恶化是NAFLD的核心病理生理机制，与NAFLD的发生发展密切相关。肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压等与胰岛素抵抗有密切关系，而NAFLD患者经常伴发肥胖及 2 型糖尿病。与正常人群相比，NAFLD患者血清胰岛素水平明显升高。胰岛素抵抗可使脂蛋白脂酶活性及脂肪合成能力减弱，脂肪组织分解释放游离脂肪酸（FFA）增多。FFA是具有高细胞毒性的两性分子，可作为去垢剂损伤细胞质、线粒体及溶酶体膜，还可通过加强TNF等细胞因子毒性，引起生物膜损伤，导致线粒体肿胀变性及通透性增加、肝细胞变性坏死和炎症细胞浸润。胰岛素抵抗可能是促使对肝脏进行第一次打击产生脂肪肝的关键因素。而且，通常NASH 患者胰岛素抵抗程度比单纯性脂肪肝者更为严重，因此胰岛素抵抗不仅参与对肝脏的第一次打击，持续的胰岛素抵抗状态可能通过促进CYP2E1活性、增强铁沉积、伴发TNF-α水平升高等机制，产生氧应激及脂质过氧化，对肝脏进行第二次打击，加剧肝细胞损伤，导致NASH发生。
2.氧化应激（oxidative stress，OS）和脂质过氧化 氧化应激是由于前氧化物和抗氧化剂之间失平衡而造成，前氧化物产生过多，拮抗其作用的抗氧化剂不足以发挥其抗损伤作用，从而导致需氧细胞损伤。前氧化物主要来源于线粒体产生的活性氧（ROS）。线粒体ROS的激活是非酒精性脂肪肝氧化应激发生的主要机制。线粒体是脂肪酸氧化的主要细胞器，FFA增多可激活线粒体ROS，启动不饱和脂肪酸氧化，最终导致脂质过氧化。脂质过氧化产物既能改变线粒体DNA，也能与线粒体蛋白反应，抑制氧化呼吸链电子传递，加重ROS。线粒体是ROS 形成的主要部位，也是ROS 打击的首要靶子。ROS氧化积聚不饱和脂肪酸，导致脂质过氧化。脂质过氧化还可以抑制抗氧化系统的保护作用，ROS可通过多种细胞因子的释放来介导肝脏病变。以上各种途径造成ROS增多，进而通过多种方式形成肝损害，最终出现炎症、坏死和纤维化，成为“第二次打击”。
3.铁超载 许多非酒精性肝病患者存在血清铁水平升高，即铁超载现象。NAFLD患者肝组织脂质过氧化主要发生于肝小叶腺泡 3 区、负载有脂肪的肝细胞中最明显，纤维化与脂肪变性、脂质过氧化及肝脏铁沉积等均有关系。铁剂可引起肝组织胶原基因表达增强，能明显促进肝组织汇管区结缔组织增生，汇管区范围扩大，胶原形成增多和小叶间静脉高度扩张。
4.内毒素 内毒素不仅对肝细胞有直接毒性，更为重要的是与内毒素结合蛋白结合后，通过结合受体CD14 和信号受体TLR4 激活肝脏Kupffer细胞，进而活化NF-κB及其他转录因子，促进各种细胞因子和化学因子转录合成和释放，引起肝脏损害。
5.遗传因素 与第一次打击有关的肥胖、高脂血症和胰岛素抵抗等多有一定的遗传背景。同样，促使单纯性脂肪肝进一步发展为NASH 的第二次打击因素也可能与遗传有关，与产生ROS 及抗氧化剂有关的酶类编码基因、细胞因子及其受体的编码基因、与铁沉积有关的基因变异都可能与NASH遗传倾向有关。
非酒精性脂肪性肝病的病理改变主要为大泡性，或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性，主要分为 3 个病理阶段，即单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。
1.单纯性脂肪肝 低倍镜下视野内 30%以上肝细胞脂肪变性，但无其他明显组织学改变，即无炎症、坏死和纤维化。视野内 30%～50%的肝细胞脂肪变者为轻度脂肪肝；51%～75%的肝细胞脂肪变者为中度脂肪肝；75%以上的肝细胞脂肪变者为重度脂肪肝。低倍镜下视野内脂肪变肝细胞少于 30%者称为肝细胞脂肪变性。脂肪肝病理类型与其病理阶段之间并无必然联系。
2.脂肪性肝炎 介于单纯性脂肪肝进展至肝硬化和肝细胞癌的中间阶段，且难以自行康复。在肝细胞大泡性脂肪变的基础上，出现肝小叶内或汇管区中性粒细胞及淋巴细胞等浸润，或小叶内炎症重于汇管区，以及不同程度肝细胞变性、坏死，可伴有或无Mallory小体。Mallory小体和活动性炎症为NASH病情严重的标记。
3.脂肪性肝纤维化和肝硬化 根据肝腺泡 3 区纤维化、门静脉纤维化、架桥纤维化程度和有无肝硬化分为四期：S1 为局灶或广泛肝腺泡 3 区窦周纤维化；S2 为上述病变伴局灶性或广泛性门静脉周围纤维化；S3 为在S2 病变基础上，伴局灶性或广泛桥接纤维化；S4 为脂肪性肝硬化，纤维隔从中央静脉到汇管区分割肝小叶，形成假小叶。在肝硬化发生后，肝细胞脂肪变性和炎症可减轻，有时可完全消退。
NAFLD好发于中老年人（> 50 岁），儿童亦可累及。临床起病隐匿，多呈良性经过，症状轻微且无特异性。即使已发生脂肪性肝炎，临床症状仍可缺如，故多在评估其他疾病或健康体检做血液及影像学检查时偶然发现。肝脏肿大为NAFLD常见体征，发生率可高达 75%以上，多为轻至中度肝肿大，表面光滑、边缘圆钝、质地正常或稍硬而无明显压痛。脾肿大检出率在NASH病例中一般不超过 25%，多见于严重脂肪性肝炎或肝硬化，或合并病毒性肝炎等其他可引起脾肿大的疾病。局灶性脂肪肝由于病变范围小，临床表现多不明显，肝功能生化指标常无改变，但同时并存其他肝病时例外。
部分NAFLD患者在其漫长的病程中，除可能有基础疾病及诱因的相关表现外，有时可出现肝区隐痛、腹胀、疲乏无力、食欲不振、不适等症状。这些症状可能与肝内脂肪浸润导致肝肿大、肝包膜过度伸张有关，在肝内脂肪浸润减轻、肝肿大回缩后，相关症状可完全消失。极少数患者可因出现严重右上腹疼痛、局部肌紧张和反跳痛，伴发热、外周血白细胞总数及中性粒细胞增加等炎症表现，而疑似急腹症进行手术探查。术中见肝肿大呈灰黄色，肝包膜紧张，肝周韧带受牵拉，肝活检显微镜下见无数脂肪囊肿破裂伴肝小叶内炎症。不过此种情况多数系合并胆囊炎、胆石症和急性胰腺炎等疾病所致。NASH病例常并存肥胖症、糖尿病、高脂血症、高血压、痛风以及动脉粥样硬化性心脑血管疾病，而肥胖（特别是内脏性肥胖）、糖尿病和高脂血症时也容易并发NASH，后者如见于中年以上女性则较易发生肝硬化。与大多数NASH病例不同，药物等原因所致的NASH有时临床表现明显，可迅速发生肝功能衰竭，甚至死于多器官功能衰竭。
常规肝功能检查与肝活检组织学检查结果相关性较差，仅 20%～30%经肝活检证实的脂肪肝有 1 项或多项肝功能生化指标异常。至今尚无一种定性或定量诊断脂肪性肝疾病的实验室检查指标。但血液实验室检测对于判断脂肪肝病因、病理阶段及其预后仍有一定参考价值。
NAFLD患者可有血清转氨酶、ALP、GGT、总胆汁酸、透明质酸等肝功能指标改变。如果肝功能损害持续存在或明显异常则提示并发NASH。血清转氨酶升高幅度一般不超过正常值上限的 2～4 倍，AST/ALT比值多小于 1，但重度NASH或已发生肝硬化者例外。血清胆碱酯酶和卵磷脂胆固醇酰基转移酶活力在营养过剩性NAFLD时常升高，并可能与肝内脂肪浸润程度相关，而其他原因脂肪肝多无明显改变，病毒性肝炎和肝硬化时则下降，有一定鉴别诊断价值。血浆脂质（主要为TG）、葡萄糖、尿酸升高和胰岛素抵抗现象常常提示营养过度、热量过剩，而不伴黄疸或转氨酶水平升高的低血浆蛋白（包括白蛋白、转铁蛋白）则表明存在蛋白质能量缺乏性营养不良。血清胆红素、白蛋白、凝血酶原时间以及吲哚菁绿清除率一般无明显变化，否则需警惕重症脂肪性肝炎的发生，但糖尿病性脂肪肝有时可因糖尿病肾病出现低白蛋白血症。AST与血小板比率指数（APRI）也可以作为评估纤维化的血液标志物。而血清纤维化指标有助于反映脂肪肝是否已并发肝纤维化和肝硬化。
脂肪肝的影像学检查手段首选超声检查，因其不仅可以广泛且廉价地判断有无脂肪肝，还可以判定其是否进展为肝硬化、肝癌，以及是否合并肝内外胆管结石等。但对于肝脏轻度脂肪变性敏感性低并且量化不足。其他无创检查方式还有FibroScan瞬时弹性记录仪，可通过振动控制瞬时弹性成像技术可同时测定受控衰减参数（CAP）和肝脏弹性值（LSM）检测肝脏脂肪变和纤维化程度，具有较高的准确度，但如果被检测者过分肥胖（如BMI > 30 kg/m 2 ），则会导致其高估脂肪病变的程度。此外，基于MRI的磁共振波谱分析MRS和MRI-PDFF（质子密度脂肪含量测定）等手段在无创诊断肝脂肪变性方面具有较高的敏感性，但其花费较高，暂未普及。
凡具备下列①～④项和⑤或⑥项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病：①无过量饮酒史（男性饮酒折合乙醇量< 30 g/d，女性< 20 g/d）；②除外病毒性肝炎、全胃肠外营养、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等其他可能导致脂肪肝的特定疾病；③除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝、脾肿大；④血清转氨酶可升高，并以ALT增加为主，常伴有GGT、TG等水平增高；⑤肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；⑥肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。
1.非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列①、②项和③或④项中任一项者即可诊断：①具备临床诊断标准一至三项；②肝功能检查基本正常；③影像学表现符合脂肪肝诊断标准；④肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。
2.非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列①～②项和③或④项任一项者即可诊断：①具备临床诊断标准 1 ～ 3 项；②血清ALT水平高于正常值上限 2 倍，持续时间大于 4 周；③影像学表现符合脂肪肝诊断标准；④肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。
3.非酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第①项和第②或第③项任一项者即可诊断：①具备临床诊断标准 1 ～ 3 项；②影像学提示脂肪肝伴肝硬化；③肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。
NASH需与慢性病毒性肝炎（特别是丙型肝炎）、自身免疫性肝炎、早期Wilson病等相鉴别。详细的病史资料、肝炎病毒血清学标志物、自身抗体和铜蓝蛋白等检测有助于排出其他诊断。但病毒性肝炎等慢性肝病患者可因营养过度、缺乏运动、肥胖和糖尿病等同时合并脂肪肝，此即所谓肝炎后脂肪肝。饮酒史对于鉴别NAFLD和酒精性肝病价值极大。对于部分可能隐瞒病史者，酒精中毒相关实验指标有助于明确其脂肪性肝疾病的病因。
NAFLD治疗主要在于寻找并去除病因及诱因，积极控制其原发疾病。单纯性脂肪肝为可逆性病变，即使已发生脂肪性肝炎和肝纤维化，经过积极有效治疗，肝组织学改变仍可完全恢复正常，但一旦发生肝硬化，病变则难以逆转。可见，脂肪性肝疾病的早期诊治至关重要。
1.控制体重 肥胖是NAFLD最常见危险因素，减肥是防治脂肪肝的重要手段，也是防治NAFLD 进展的重要措施。多数病情较轻的NAFLD 患者在体重减轻的同时，胰岛素敏感性改善，血清转氨酶下降，肝脂肪变程度减轻。但体重下降过快易导致体内脂肪分解过快，诱发或加重肝脏炎症浸润或纤维化，以每周下降 0.5～1.0 kg为宜。
2.改善胰岛素抵抗
（1）二甲双胍 该药并不直接刺激胰岛素分泌，而是通过抑制肝脏糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善机体对胰岛素的敏感性，能明显改善患者糖耐量异常和高胰岛素血症，降低血浆游离FFA和血浆TG水平。血糖正常的患者对二甲双胍有很好的耐受性。该药主要不良反应是消化道症状，有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险，但肝功正常者不易发生。
（2）噻唑烷二酮 代表药物有曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮。主要作用是降低末梢胰岛素抵抗，可有效控制血糖，是很有前途的胰岛素增敏剂。此外，该类药物还可降低三酸甘油酯，增加高密度脂蛋白胆固醇，改善血脂异常。曲格列酮有罕见但严重的肝毒性，有时甚至可导致肝衰竭，已禁用。吡格列酮、罗格列酮有良好的降糖、降酶、降脂作用，可改善非酒精性脂肪肝的组织学改变，但吡格列酮可能引起骨质疏松和心脏功能衰竭等不良反应。
3.抗氧化剂
（1）维生素E 可抑制脂质过氧化，参与肝脂肪代谢，保护肝细胞。但由于其是脂溶性维生素，大剂量补充易产生蓄积中毒而加重肝损害，其疗效与安全性尚需进一步观察。
（2）还原型谷胱甘肽（GSH） GSH可对抗自由基攻击，保护肝细胞膜，恢复肝内各种酶活性，促进肝脏合成功能，激活胆酸活性，促进胆酸排泄。
（3）水飞蓟素 为蓟类植物中提取的黄碱类物质，有抗自由基活性、抗脂质过氧化、增加谷胱甘肽、降血脂等作用，可保护肝细胞膜，减轻肝细胞脂肪变及炎症反应。
（4）熊去氧胆酸（UDCA） 主要通过利胆、降低胆汁酸毒性、细胞保护、免疫调节及抑制细胞凋亡等机制对慢性肝病起治疗作用。
4.调整血脂药物 目前常规降血脂药物虽能有效降低血脂，防治动脉粥样硬化，但对肝内脂肪沉积的改善作用并不明显，且有诱发肝脏损害和胆石症的可能性，弹性酶、氯贝丁酯等药物甚至有加剧肝脏脂肪沉积的可能。因此，对于不伴有高脂血症的脂肪肝患者原则上不需使用降血脂药物，而伴有高脂血症的脂肪肝患者一般仅在基础治疗 3个月仍无效时，再根据其血脂升高类型和程度酌情选用降血脂药物治疗，疗程中需密切监测肝肾功能。
5.减少肠道内毒素 肠源性内毒素血症与NAFLD病程进展密切相关，肠腔内细菌过度繁殖导致的内毒素血症是NASH重要促发因素之一。内毒素激活Kupffer细胞，产生致炎因子，导致肝细胞损伤。通过保持大便通畅，调整肠道菌群，增强肠道黏膜屏障等措施，减少肠道内毒素产生和吸收，防治肠源性内毒素血症及其通过激活Kupffer细胞所介导的肝损伤，可能对部分NASH患者预后转归有一定影响。
6.肝移植 NASH可最终导致肝硬化等终末期肝病，从而需要施行原位肝移植。但很多接受原位肝移植的患者不久后又发生肝脂肪变甚至NASH。提示肝移植不能根除导致NASH患者的代谢紊乱因素。对于肝移植术后患者，调整血糖、血脂和适当减肥等基础治疗措施仍然很有必要。
40 岁以下NAFLD患者很少并发显著肝组织炎症或纤维化，40 岁以上NASH患者发生肝纤维化及坏死性炎症的危险性明显增加，最年轻的NASH相关肝硬化患者为 8 岁。血糖控制不好的糖尿病、重度肥胖及短期内体重下降过快为NASH发生肝纤维化和肝硬化的危险因素，未发生肝纤维化的NASH患者至少在 10 年内预后良好。有进展性肝纤维化和肝硬化者，因肝病死亡的概率明显增加。
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（蒋业贵 陈耀凯 许晓蕾）