下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
原发性硬化性胆管炎。
primary sclerosing cholangitis（PSC）。
肝管狭窄综合征、功能性肝脏综合征、肝胆管扩张综合征、肝管梗阻综合征、肝管综合征、闭塞性胆管结石并发肝胆管狭窄、狭窄性胆管炎、急性阻塞性胆道炎、Mirizzi硬化性胆管炎、原发性狭窄性胆管炎、Mirizzi综合征、纤维梗阻性胆管炎。
本病是一种病因不明的慢性胆汁淤积综合征，以各级胆管非特异性炎症性纤维化为特点，表现为不规则胆管狭窄和扩张，甚至纤维化闭锁，故又称纤维梗阻性胆管炎。肝内外胆管常同时受累，有时还累及胰腺和胆囊等。多发于中青年男性，也见于新生儿和儿童，约 70%的病例合并炎性肠病（主要是溃疡性结肠炎）。预后较差，多死于肝功能衰竭、胆管癌及败血症等。约 10%的PSC病例发展为硬化性胆管癌。症状出现后平均存活期为 5～17 年。
PSC曾属于罕见病，最早报道于 1924 年，但截至 1980 年英文文献仅报道 100 例。后因逆行胰胆管造影（ERCP）的广泛应用，临床上发现的PSC病例越来越多，部分研究中PSC发病率可达（1.3～16.2）/10 万人年。目前，本病和原发性胆汁性肝硬化（PBC）已成为临床上最为常见的 2 种成人慢性胆汁淤积性疾病。
PSC和人类白细胞抗原HLA-B8、DR3 有较强的关联性（60%～80%），与HLA DR52、DR2 也有较强的关联（70%）。患溃疡性结肠炎（UC）且带有HLA-B8、DR3 单倍型者，发生PSC的危险性明显增高。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与PSC的关系也备受关注，PSC和TNF2 基因型（分泌更高水平的TNF-α）的关联较强（58%），PSC患者肝脏淋巴细胞和NK细胞功能障碍可能和局部TNF-α水平过高有关。T淋巴细胞自身反应性也增强，循环免疫复合物（CIC）水平可能升高，机体对CIC清除下降，补体代谢升高，但目前尚不清楚以上改变属于原发还是继发于胆管损伤。PSC通常检测不到针对组织成分的循环抗体，如ANA、抗肌动蛋白抗体、AMA等抗体，或仅为低滴度。
由于 70%左右的PSC患者合并溃疡性结肠炎，有人提出肠源性细菌感染学说。该学说推测，溃疡性结肠炎所致的肠壁通透性增加可造成细菌或其毒素进入门静脉系统，从而导致慢性胆道系统炎症。但因严重溃疡性结肠炎而接受手术治疗的患者并无显著的门静脉菌血症，且PSC患者并未发现明显门静脉炎。在动物实验中，人为造成门静脉菌血症并不能导致典型PSC病理改变。因此，肠源性细菌感染或毒素吸收可能在PSC发病中不起主要作用。因CMV感染可以造成小叶间胆管破坏和减少，所以曾怀疑其与PSC发病有关。但CMV感染并不引起大胆管破坏和纤维化，且在PSC患者肝脏中从未见到巨细胞包涵体。病毒感染学说也缺乏有力的证据支持。
总之，PSC确切病因和发病机制尚不清楚。目前认为，PSC病因和发病机制可能是多元性的，即在有遗传易感性的个体，环境因素诱发了免疫应答异常，最终导致胆管上皮或同时累及结肠上皮的慢性炎症。胆道系统一旦受到损害而造成胆汁淤积，则细胞毒性较强的疏水性胆酸会进一步加重胆管和肝细胞损害，则其进展过程和PBC相似。
典型改变是中等大的汇管区内胆管周围同心圆状纤维化，呈洋葱皮样，胆管上皮变性、萎缩。严重时，胶原纤维及弹力纤维大量增生，胆管壁弥漫纤维化，管腔消失，被纤维化玻璃样变的瘢痕组织所取代，汇管区仅见相伴行的脉管。较小的汇管区可见小叶间胆管数量减少，甚至消失，被纤维条索所取代。此外，常见汇管区中度慢性炎症，以淋巴细胞及浆细胞为主。胆管周围水肿。小胆管增生，管腔不规则，上皮萎缩、变性。汇管区周围肝细胞可见铜颗粒沉着。
PSC一般分为四期：①Ⅰ期（门静脉期）：界板清楚，汇管区弥漫性淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润，可见淋巴细胞聚集及淋巴滤泡形成。胆管上皮变性，小胆管周围可见环状水肿带或同心圆状纤维化。②Ⅱ期（门静脉周围期）：汇管区扩大，出现胆管性碎屑状坏死伴局灶小胆管增生及淋巴细胞为主的慢性炎症反应。病变程度取决于胆管炎和免疫损伤双重作用。③Ⅲ期（纤维间隔形成期）：汇管区明显纤维化伴P-P型纤维间隔形成。④Ⅳ期（肝硬化期）：出现胆汁性肝硬化的所有表现。
值得提出的是，中等及大胆管周围同心圆状纤维化虽然在本病较具特征性，但并非本病独有，偶可见于其他胆管疾病，如胆管结石病等。
本病患者的男女之比约为 2∶1，以中青年男性为主，平均年龄 40 岁，但亦可发生于儿童甚至婴儿。早期患者可无任何症状，仅在常规体检时发现血清ALP升高；而有些患者直到出现门静脉高压并发症（腹水、出血或脑病）才就诊。多数情形是溃疡性结肠炎患者发现血清ALP升高，进一步作ERCP检查而确诊本病。在大部分患者中最常见症状为乏力（75%）、瘙痒（70%）、波动性黄疸（50%）、体重减轻（40%）、发热（30%）。少数因胆道手术或治疗性操作而发生上行性胆道细菌感染者，可有发热、右上腹痛和黄疸三联征。本病最常见体征为肝大（55%）、黄疸（45%）、脾大（35%）、皮肤色素沉着（25%）和表皮脱落（21%）。少数患者有黄色瘤，晚期患者可出现腹水、下肢水肿等门静脉高压表现。约 25%的患者在诊断PSC时无明显体征。PSC 的并发症包括门静脉高压、脂溶性维生素缺乏症、代谢性骨病等，还可伴有与免疫相关的疾病，如甲状腺炎、红斑狼疮、风湿性关节炎、腹膜后纤维化等。超过 50%的PSC患者在出现临床症状后的 10～15 年可因胆道梗阻、胆管炎、继发胆汁性肝硬化、肝胆管恶性肿瘤而需要肝移植治疗。
1.实验室检查 ALP升高是本病最主要的特征，通常升高 3 倍左右；血清胆红素升高水平不定，波动较大，但很少超过 170 μmol/L；血清铜、铜蓝蛋白及肝铜含量在淤胆患者中升高。自身抗体ANCA常可阳性，AMA阴性，嗜酸性细胞不增高。
2.胆管造影 典型胆管造影改变为：广泛分布的、多灶性胆管狭窄或胆管扩张，其间胆管可正常，呈串珠状改变。大部分病例病变同时累及肝内和肝外胆管，但 20%的病例仅累及肝外胆管，约 15%的病例可累及胆囊和胆囊管，15%的病例累及胰管，但临床多无胰腺炎表现。另外，胆总管可有大的囊样扩张而易与先天性胆总管囊肿混淆。最近非创伤性胆管造影方法也受到重视，磁共振胆道显像诊断PSC的准确性可达 90%左右。
3.磁共振胰胆管造影（MRCP） MRCP表现为：局限或弥漫性胆管狭窄，其间胆管正常或继发性轻度扩张，典型者呈“串珠”状改变，显著狭窄的胆管在 MRCP 上显影不佳，表现为胆管多处不连续或呈“虚线”状，病变较重时可出现狭窄段融合，小胆管闭塞导致肝内胆管分支减少，其余较大胆管狭窄、僵硬似“枯树枝”状，称“剪枝征”，肝外胆管病变主要表现为胆管粗细不均，边缘毛糙欠光滑。
4.经腹超声检查 肝内散在片状强回声及胆总管管壁增厚、胆管局部不规则狭窄等变化，并可显示胆囊壁增厚程度与胆系胆汁淤积情况及肝内三级胆管的扩张情况等。常规超声结合病史可以协助肝内外胆管结石、胆管癌、继发性胆管炎及术后胆道狭窄等与PSC有相似临床症状疾病的鉴别；但对于不典型肝内胆管局限型PSC及肝外胆管下段局限型PSC的诊断还有不足之处。超声作为广泛开展的临床检查可用于对PSC疾病的初始筛查。
5.肝活检检查 PSC诊断一般不需肝活检，但肝组织学检查有助于除外其他疾病和判断预后。特别是PSC病变仅累及肝内小胆管时，胆管造影可以完全正常，此时必须依赖组织学检查方能作出诊断。
本病主要诊断依据包括：①临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现）；②血清生化改变（ALP升高）；③胆管造影有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变）；④除外其他引起硬化性胆管炎的疾病（其他胆系肿瘤、结石、创伤、手术史、先天性胆管发育异常）。自身抗体检查，特别是ANCA阳性支持本病诊断，但不具特异性。肝组织病理学检查有助于除外其他病因和进行分期，但由于病变的局灶性分布及肝活检取材过小等因素，仅30%的病例能发现典型的PSC改变，5%～10%的病例肝活检组织学正常。然而，如果病变仅累及肝内小胆管（小胆管型PSC），胆管造影可以完全正常，此时必须依靠肝脏组织病理学检查发现典型纤维化性胆管炎才能确诊，并需与AMA阴性的PBC、特发性成人胆管减少综合征及药物引起的肝内胆汁淤积仔细鉴别。
1.PBC PBC为肝内胆管非化脓性炎性损伤，血清抗线粒体抗体常为阳性。小胆管周围常见淋巴细胞及吞噬细胞聚集灶，且肉芽肿较常见，缺乏PSC特征性的大胆管周围洋葱皮样纤维化。PSC虽然也可表现为小叶间胆管上皮炎症、变性、坏死，胆管消失及纤维化，细胆管增生，但一般不见肉芽肿改变，且血清抗线粒体抗体阴性，而抗核抗体、抗白细胞抗体等可阳性，淤胆较常见且出现较早。PSC病例肝组织内胆管炎和中性粒细胞浸润更明显。晚期PSC和PBC鉴别很困难，需要结合临床、实验室检查、胆管造影及形态学改变综合分析。
2.胆管癌 本病诊断较难，如患者有进行性黄疸，要疑及本病，对疑诊病例时应行胆管刷检、活检等病理学检查，但其阳性率也仅 40%左右。
3.继发性硬化性胆管炎 与PSC病变相似，但继发者有明确病因，如感染、中毒或胆管手术等。
4.病毒性肝炎 早期PSC与病毒性肝炎鉴别较困难，进展期胆管周围同心圆状纤维化及肝细胞淤胆改变有助于诊断，胆管造影对诊断有较大帮助。
5.组织细胞病 可以刺激发生PSC，根据临床表现和受累组织活检加以鉴别。
目前尚无特异性疗法。外科、介入和药物相继用于本病的治疗，但并不能明显延缓疾病发展进程。早期治疗有助于控制病情，治疗目标是防止胆道进一步损伤和破坏。治疗方法包括：对症状和并发症的处理；对潜在疾病进程的特异疗法。
1.药物疗法 药物治疗主要目的是减轻黄疸、控制感染、保护肝脏。
（1）一般治疗 维持水、电解质平衡，维持正氮平衡；调节饮食，减少饮食中的胆固醇和饱和脂肪酸，增加碳氢化合物、蛋白质和不饱和脂肪酸的摄入。选用利胆剂、抗组织胺药等控制症状。消胆胺是一种非吸收性树脂，具有胆盐结合作用而被用于治疗原发性硬化性胆管炎，可缓解瘙痒症状，但不能改病程。此外，本病病程后期因有脂肪泻和脂溶性维生素缺乏症，应注意补充脂溶性维生素。
（2）熊去氧胆酸（UDCA） UDCA具有许多对慢性胆汁淤积有益的功能：增强胆汁流有利胆功能，直接细胞保护作用，替代胆汁酸池中具有肝毒性的内源性疏水胆汁酸发挥间接的细胞保护作用，以及具有免疫调节作用。UDCA可显著改善胆红素、AST、ALP和GGT水平，但不能显著降低死亡率。该药耐受性好，没有明显不良反应。
（3）免疫抑制剂 硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢霉素、FK506 等免疫抑制剂对原发性硬化性胆管炎无明显疗效。抗纤维化药秋水仙碱亦是如此。皮质类固醇总体疗效不佳，且长期应用不良反应大，尤其能促进骨质疏松症、增加自发性骨折风险，因此对PSC患者并不常规推荐使用皮质类固醇。
（4）广谱抗生素 对于有发热、腹痛的PSC患者，可短期应用广谱抗菌药物，以控制胆道感染、防止发生上行胆管炎或复发性胆管炎。可选择肝肾毒性小、主要经胆道排泄的抗生素。
2.内镜治疗（endoscopic therapy）
（1）球囊扩张（balloon dilation） 采用ERCP可对胆管狭窄治疗，可利用内镜下行球囊扩张或支撑来缓解胆道梗阻。先在内镜下行胆总管括约肌切开，用 4～8 mm高压球囊扩张。可定期反复扩张，或放置胆管支撑管。经扩张后胆道造影检查，部分患者胆道狭窄得以改善。扩张后的 1 年、3 年、5 年生存率分别为 91%、80%和 68%。通过向胆管插入气囊导管扩张狭窄，至少可暂时缓解胆管梗阻或感染，尤其适合远端狭窄的患者。但由于狭窄再生较快，且操作复杂，即使对于肝外胆管较长的狭窄经内镜插入球囊导管往往较困难，因此该疗法仅适合作为暂时解除胆管梗阻的措施。
（2）经皮肝穿扩张或支撑 对于不能经内镜方法扩张的肝内胆管狭窄，可经皮穿刺途径扩张狭窄的胆管。经皮途径具有可多次连续扩张和支撑的优点。无论是术前或是术后切除肝外胆管的患者，经皮穿刺都是有益的。方法是将导管行单侧、双侧或右三叶置入，也可通过经皮穿刺导管对主要狭窄部位行球囊扩张，每 2～3 个月更换一次支撑管。接受长期置管支撑者从第一次接受治疗时计，1 年、3 年、5 年生存率分别为84%、79%和 60%。该方法属有创性，并发症包括胆道出血、胆漏，以及长期置管引流导致肝功衰竭等，需认真加以防范。
3.手术治疗 由于积极的内镜治疗和抗生素治疗对症状性原发性硬化性胆管炎有效，因此手术治疗只是针对内镜无法矫正的并发症，如胆囊结石、胆管结石、可切除的胆管癌，偶有因继发急性化脓性胆管炎需要急诊胆管减压。当发展至胆汁性肝硬化、门静脉高压、肝功能衰竭或上消化道出血时，宜选择肝移植治疗。
4.肝脏移植术 原位肝脏移植是唯一有效的治疗手段。在美国，PSC是肝移植治疗居第 4 位的病因。70%的患者移植后存活期超过 1 年，57%的病例可获得 5 年生存期。肝移植后 15%～37%出现原发性硬化性胆管炎复发，部分患者需二次肝移植。
PSC病程进展速度变化较大，患者存活时间也不太一致。欧美几项报道显示PSC确诊后中位数存活时间为 9～12 年。22%~76%的无症状者 5～6 年后出现症状或有疾病进展迹象。影响预后的因素有年龄、胆红素水平、白蛋白水平、AST水平和出血史。
PSC患者发生肝胆系统肿瘤的危险性增高，而且伴有溃疡性结肠炎者发生结肠肿瘤的危险性也增高。与普通人群相比，PSC患者发生肝胆系统恶性肿瘤的危险率增高160 倍，发生胰腺癌危险率增高 14 倍，发生直肠结肠癌（仅见于合并炎性肠病者）危险率增加 10 倍。
［1］ 中华医学会肝病分学会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会. 原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识（2015）［J］. 临床肝胆病杂志,2016，32（1）：23-31.
［2］ 王璐，韩英. 《2019 年英国胃肠病学会和英国原发性硬化性胆管炎协作组指南：原发性硬化性胆管炎的诊断和治疗》摘译［J］. 临床肝胆病杂志，2019,35（9）：1937-1941.
（蒋业贵 陈耀凯）