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肝肾综合征。
hepatorenal syndrome。
Heyd综合征（Heyd syndrome）、急性浆液性肝肾炎、肝肾炎、肝性肾病（hepatic nephropathy）、肝性死亡综合征、胆血症肾病、肝性尿毒症、肝肾性昏迷、功能性肾衰竭（functional renal failure）、肾循环衰竭、严重肝病继发肾循环功能不全、尿肝综合征、肝-泌尿系胆血性肾病、胆汁性肾病、真性肝肾综合征、肝硬化少尿型肾衰竭（oliguric renal failure of cirrhosis）、肝硬化血液动力性衰竭（hemodynamic renal failure of cirrhosis）。
本综合征是指急性肝衰竭、活动性肝硬化和其他严重肝病患者，在缺乏明确病因的情况下发生的一种原因不明的急性、功能性肾衰竭。多种疾病可同时累及肝和肾，但不属于本综合征范畴。早在 18 世纪，Rokitansky就对本病进行了描述和研究，1863年Austin-Flint详细描述了本病的主要临床表现，1913 年Merklen首先提出“肝肾综合征”名称。
肝肾综合征多见于重症肝病的晚期，病情进展较快，存活率极低。目前35%～40%终末期肝病合并腹水的患者最终可能发生肝肾综合征。肝肾综合征的危险因素包括静脉曲张出血、门静脉高压症和自发性腹膜炎导致的尿毒症。
病因很多，包括重型肝炎、终末期肝硬化及其他原因所致的急、慢性肝功能衰竭，均可成为肝肾综合征的原因。
迄今尚未阐明，或与肾脏血流动力学改变有关。肝衰竭患者体内发生一系列病理生理变化，引起肾血管收缩和肾内血液分流，肾皮质灌注量不足，导致肾小球滤过率下降和肾血浆流量减低。这种变化是功能性的，属于“功能性肾衰竭”。
1.血管活性物质增加 血管舒缓素原由肝脏产生，肝病时生成减少，而血管舒缓素原可转化为血管舒缓素，作用于激肽原，产生缓激肽，故肝病时缓激肽含量减少；严重肝病时肾灌注量不足，肾素产生增多，血管紧张素Ⅱ增多，使肾血管痉挛。因而舒张血管物质减少，收缩血管物质增多，导致肾血管痉挛和肾脏缺血。
2.内毒素血症 内毒素为革兰阴性杆菌壁的脂多糖成分，可来自肠道菌群或肝硬化并发的感染灶。严重肝病时，由于肠道功能紊乱，肠内革兰阴性杆菌大量繁殖，产生大量内毒素。肝细胞不能解毒，肠道内毒素经肝脏或侧支循环直接进入血液循环，形成内毒素血症。内毒素可使入球小动脉强烈收缩，皮质缺血，血管阻力增加，肾小球滤过率降低，易发生急性肾功能衰竭。
3.肾静脉及门静脉高压 肝肾综合征患者常伴有门静脉高压和腹水形成，使腹腔内压及肾静脉压力增高，引起肾血流量及肾小球滤过率暂时得到改善。但肾静脉压直接测定结果表明，肾功能受损程度与肾静脉压升高水平并不一致，故难以用肾静脉压升高来圆满解释肝肾综合征的发病机制。
4.高胆红素血症 血液循环中高浓度胆红素可能是一种肾毒性物质，可引起肾血管收缩，但不少学者持反对观点。原因是无肝硬化或腹水的梗阻性黄疸患者很少发生肾功能衰竭。
5.肝肾综合征发生的几种理论
（1）未满理论（underfill theory） 肝功能衰竭时，肝窦大面积倒塌，肝内血管腔减少，使门静脉压力增加，导致血液动力学改变，有效血容量降低。由于肝窦特殊的渗透性，导致肝脏大量产生淋巴液，当淋巴液的溢出大于回流时，淋巴液就进入腹腔成为腹水。“未满理论”以肝血管床减少、Starling平衡失调和淋巴液漏入腹腔为基础，这将导致有效血容量下降，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统及ADH释放，造成肾脏血液动力学改变，发生HRS。
（2）泛溢理论（overflow theory） 肝功能衰竭早期肝网状组织大面积倒塌，肝脏组织结构改变，肝内血液循环障碍等因素致使各种调节机制失常，交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化，引发肾神经反射，导致钠潴留，形成高血容量状态，结果导致腹水形成，造成肾脏血液动力学改变，发生HRS。
（3）外周动脉血管扩张理论（peripheral arterial vasodilation theory） 该理论 1988年由Schrier等提出，现已得到广泛支持。认为急性肝衰竭时有门静脉高压形成，在门静脉循环改变的基础上造成门静脉系统瘀血，回心血量减少，体循环加速，外周阻力降低，心输出量增加，形成高动力循环。同时由于血浆中存在高浓度血管活性物质，使全身血管扩张、平均动脉压降低，导致有效血容量减少。肾脏对高动力循环的最初反应是水钠潴留，从而提高血容量，是一种代偿反应，但可导致腹水及水肿，使肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统活化；同时内毒素、内皮素等缩血管物质生成增多，使肾血管发生强烈收缩，肾血流量减少，肾小球滤过率下降。一方面由于血液动力学改变和扩血管物质导致全身血压降低，肾血流量持续不足；另一方面缩血管物质导致肾血管强烈收缩，形成恶性循环，从而诱发HRS。
约 50%的肝硬化患者可见轻微肾小球病变，包括肾小球周围纤维化、肾小球硬化、毛细血管壁增厚、肾小球系膜基质增多、肾小球细胞增生、肾小球系膜及毛细血管壁电子致密物沉积。免疫荧光研究显示血管内皮下及肾小球系膜有IgA、IgM和补体C3沉积。然而，这些肾脏组织学异常和肾功能障碍之间并未发现相关性，表明在HRS发病机制中并不起重要作用。除了这些轻微且不恒定的肾小球病变外，一般认为HRS患者肾脏组织形态学上是正常的，特别是肾小管更是如此。有人强调，凡发现有肾小管病变者，即可排除HRS诊断。然而在HRS病程后期，疑似急性肾小管坏死的组织学改变并非少见。
顽固性腹水基础上出现少尿、无尿以及恶心等氮质血症时的临床表现。常伴黄疸、低蛋白血症、肝性脑病；无蛋白尿。临床有 2 种类型：Ⅰ型，进展性肾功能损害，2 周内肌酐成倍上升；Ⅱ型，肾功能缓慢进展性损害。
HRS是肝硬化腹水患者和肝功能衰竭患者一种常见并发症。一项研究表明，为治疗腹水而住院的肝硬化患者， HRS发生率 2 年为 32%，5 年为 41%。胃肠道出血、呕吐和腹泻等可为HRS的诱因。HRS总是发生在医院内，提示医源性因素如剧烈利尿、大量放腹水等可促进本征发生。但在缺乏任何能减少有效动脉血容量（effective arterial blood volume，EABV）促发因素或续发因素的条件下，HRS照样可以发生。
发生HRS的指标是血尿素氮（BUN）和肌酐水平进行性升高、少尿、低钠血症和高钾血症。在病程初期，肾小管功能是完整的，其标志是浓缩尿，这种浓缩尿实际上几乎不含钠，尿沉淀物涂片镜检正常或有非特异性变化，不出现明显蛋白质、红细胞、管型及碎片。肾功能检查显示肾脏血浆流量显著减少，通常低于 100 mL/min；肾小球滤过率显著降低，通常在 5～10 mL/min；滤过分数（filtration fraction）正常或下降。
HRS一旦发生，预后十分恶劣，95%的患者于出现氮质血症后短期内死亡。肝功能衰竭发生HRS进展更迅速，很快出现高钾血症而致死。肾功能自发性恢复者极罕见。然而，将死亡原因完全归于HRS是很难解释的，因为这些HRS患者通常所达到的血清BUN和肌酐水平，在肝功能正常的肾脏疾病患者是完全可以耐受的。
必须指出，除肾功能外，尚有一些因素影响严重肝脏病患者血清BUN和肌酐水平，例如严重肝功能损害或肝功能衰竭患者，尿素氮和肌酐合成明显减少。曾有报道，严重肝脏患者肾脏血浆流量及肾小球滤过率已显著减少，但血清BUN（< 7.1 mmol/L）和肌酐（< 106 μmol/L）却仍然正常。因此，HRS实际上是肾脏血液动力学和肾功能已有显著改变的进一步发展和恶化。肾脏血液动力学和肾功能已有显著改变的患者可被认为是处于HRS的临床前期。
按病程可将肝肾综合征分为三期：①氮质血症前期：主要表现为原有肝病症状及实验室异常等进行性加重。此时血尿素氮尚正常，但肌酐清除率、对氨马尿酸排泄和水负荷已明显受损。②氮质血症期：进行性少尿，血尿素氮进行性升高，血肌酐进行性上升，血钾亦可上升，血钠降低。③终末期：少尿发展为无尿，血尿素氮及肌酐明显升高，可有酸中毒、深昏迷、血压下降，终致死亡。
尿常规基本正常，或仅有少量蛋白或管型，尿比重低于正常，尿钠排出增加，明显低血钠，但当尿量明显减少时尿比重为正常或高于正常，尿的溶菌酶增高。
国际腹水协会诊断标准包括：①肝硬化腹水；②血清肌酐> 133 μmol/L（1.5 mg/dL），其中Ⅰ型肝肾综合征：2 周内血清肌酐成倍上升，> 226 μmol/L（2.5 mg/dL）；③停止使用利尿剂和白蛋白［1 g/（kg·d），最多 100 g/d］扩容治疗后 2 d，血清肌酐水平无改善（降低到 1.5 mg/dL或以下）；④未出现休克，或近期使用过肾毒性或血管扩张药物；⑤无肾实质病变（蛋白尿< 500 mg/d），无微小血尿（< 50 红细胞/HPF）和（或）无超声波肾脏异常发现。应与非甾体类消炎药、环孢素和氨基糖苷类药物的应用引起的医源性肾衰区分开来。
肝病晚期出现氮质血症，首先应确定是肾前性或肾功能衰竭，两者本质截然不同，但临床表现很相似；然后确定肾功能衰竭的类型，是急性肾小管坏死或是肝肾综合征；最后，需进一步明确肝肾综合征是真性还是假性。引起假性肝肾综合征的各种疾病均具特有病史和临床表现，故鉴别诊断不难。
1.肾前性氮质血症 通常发生于胃肠道出血、剧烈呕吐、腹泻、严格水钠限制或大量放腹水而未补充血浆等扩容制品，导致体液大量丢失之后。最常见诱发因素是应用利尿剂。利尿诱发的氮质血症是肝病腹水患者最常见的并发症，发生率为15%～25%。当利尿剂引起的体液丢失超过腹水动员速度时，循环容量随之减少，就发生肾前性氮质血症。采用梯次治疗方案并严密监测钠、水平衡和肾功能，是避免利尿剂不良反应的最佳选择。大多数情况下，肾前性氮质血症病情较轻，停用利尿药物后有望迅速逆转。然而，那些撤除利尿剂后肾功能不改善的肾前性氮质血症与HRS很难鉴别。事实上，肾前性氮质血症的临床特点与HRS有诸多相似之处。不过肾前性氮质血症患者通常都有血容量不足的证据，红细胞压积增高、直立性脉搏及血压变化，而且对血浆扩容疗法反应良好，这些均与HRS不同。因此，有氮质血症而无急性肾小管坏死证据的所有严重肝脏患者都可考虑进行血浆扩容试验。如果血浆扩容后中心静脉压升高达 0.981 kPa而肾功能无任何改善，则可除外肾前性氮质血症。
2.急性肾小管坏死 常发生于某种促发因素之后，其特点是尿钠浓度高，对尿液的浓缩功能丧失、尿肌酐/血肌酐比值< 20，尿液沉淀物涂片镜检有异常发现。但许多患者上述条件相互交错，难以鉴别，而且HRS也可以发展成急性肾小管坏死。此外，某些HRS患者尿量不少而尿钠> 20 mmol/L。
1.西医治疗
应在积极治疗原发肝病基础上针对引起肾功能衰竭进行综合治疗。
（1）防治引起肾衰竭诱因 主要是防治消化道出血，预防感染，避免大量多次放腹水和过量使用利尿剂，维持水与电解质平衡，治疗腹泻，保证足够的热量供给、防治肝昏迷、低血压，慎用肾毒性药物。
（2）支持疗法 注意液体出入量的平衡，纠正电解质紊乱；应给低蛋白和高糖、高热量饮食；避免使用减低肾血流量的药物。一旦发现有HRS倾向，应立即停用含钾药物和保钾制剂，严密监视水、血清钾和其他电解质水平及心电图变化。出现高钾血症时立即处理。
（3）特异性治疗
①扩容治疗：对有过量利尿、大量放腹水、脱水、出血等引起血容量减低或是低排高阻型的患者则应扩容治疗，可用右旋糖酐、全血、血浆、白蛋白、腹水过滤浓缩后回输等。但应注意过量扩容可能诱发食管静脉破裂出血及肺水肿。
②改善肾血流量的血管活性药物：a.八肽加压素可降低肾血管阻力，增加肾皮质血流量，提高肾小球滤过率；有相似作用者还有特利加压素（terlipressin）。b.间羟胺是提高全身动脉压的血管活性药，短期应用能增加尿量，适用于高排低阻型功能性肾衰患者，减少动静脉分流，因而使肾血流量增加。c.多巴胺疗效尚不肯定。d.前列腺素A是强烈的血管扩张剂，可解除肾血管痉挛。
（4）腹水浓缩后回输 通过超滤器将自身腹水浓缩后作静脉回输，能补充白蛋白、增加血浆胶体渗透压、增加有效循环血容量、增加肾血流量、清除体内过多的水分和钠，并使腹内压降低，有利于门静脉和肾循环的改善。
（5）血液净化疗法 可清除体内过多的内毒素、中分子物质、血氨等，减少肾血管收缩，增加肾血流量，改善肝肾功能，使HRS患者尿量增加、尿素氮和肌酐水平明显下降，部分患者甚至可达到长期生存的目的。当肌酐> 300 μmol/L或合并有严重酸中毒、高血钾、低血钠或体液负荷过重时则需行血液透析，最好选用连续动静脉血液滤过透析（CAVHD）。人工肝支持可能有一定疗效。
（6）肝移植 当肝损害不可逆时，原位肝移植是目前最为有效的HRS治疗方法。肝移植成功后，肾功能衰竭随肝功能恢复而迅速好转。原位肝移植可明显提高HRS患者存活率。
2.中医治疗
（1）单味药 使用频率最高的单味药依次为白术、茯苓、黄芪、丹参、泽泻、当归、桂枝、附子以及大黄。治疗过程中，常注重保肝、升高血清白蛋白。
（2）内治复方 临床常见 4 种证型：①气虚血瘀证：推荐使用四君子汤合桃核承气汤，或补阳还五汤加减以补中益气、活血祛瘀。②气滞湿阻证：推荐使用柴胡疏肝散合胃苓汤以疏肝理气，行湿散满。③湿热蕴结证：推荐使用中满分消丸合茵陈蒿汤以清热利湿，攻下逐水。④脾肾阳虚证：推荐使用一贯煎合膈下逐瘀汤以滋养肝肾，凉血化瘀。
HRS是终末期肝病的并发症，一旦形成，致死率很高，最常见的致死原因是高钾血症。肝移植可提高存活率。
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（陈耀凯 赵文利）