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肝脑综合征。
hepato-cerebral syndrome。
肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）、门静脉系统脑病、暂时性肝自体中毒综合征、门静脉-体循环性脑病、肝性昏迷（hepatic coma）、Gaustad综合征、分流术后脑病。
肝脑综合征是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，主要临床表现是意识障碍、行为失常或昏迷。最早在 1950 年已有报道，1954 年Sherlock等称之为门体循环脑病，目前多称肝性脑病。
在多数情况下，本征由各型肝硬化引起（以肝炎肝硬化最多见），也包括治疗肝硬化门静脉高压的外科门体分流术。如果将亚临床型病例也计算在内，则肝硬化患者本征发生率可达 70%。病毒性肝炎、中毒性肝炎和药物性肝损害导致的急性或暴发性肝衰竭也常发生本征。终末期原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染等也可发生。本征（特别是门体分流性脑病）常有明显诱因，如上消化道出血、大量排钾利尿、放腹水、高蛋白饮食、安眠镇静药、麻醉药、便秘、尿毒症、外科手术、感染、缺乏必要的生理代谢物质（三磷酸腺苷、辅酶A等）、缺氧、妊娠、输血、碱中毒和高胆红素血症等。
发病机制迄今尚未完全明确。一般认为其病理生理基础是肝细胞功能衰竭和门体静脉存在侧支分流（可为手术造成或自然形成）。来自肠道的多种毒性代谢产物，未被肝脏解毒和清除，经侧支循环直接进入体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。肝性脑病时体内代谢紊乱是多方面的，脑病的发生可能是多种因素综合作用的结果，其中蛋白质、氨基酸、氨、硫醇等含氮物质代谢障碍以及抑制性神经递质的积聚可能起主要作用。糖和水、电解质代谢紊乱以及缺氧可干扰大脑的能量代谢而加重脑病。脂肪代谢异常，特别是短链脂肪酸增多也起重要作用。此外，慢性肝病患者大脑敏感性增加也是重要因素。有关肝性脑病发病机理有许多假说，其中以氨中毒理论较为普遍。
1.氨中毒 氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制，与氨中毒有关的脑病又称为氮性脑病（nitrogenous encephalopathy）。
（1）氨的形成和代谢：血氨主要来自肠道、肾脏和骨骼肌生成的氨，但胃肠道是氨进入身体的主要门户。正常人胃肠道可产氨 4 g/d，大部分是由血液循环弥散至肠道的尿素经肠菌尿素酶分解产生，小部分是食物中的蛋白质被肠道细菌氨基酸氧化酶分解产生。氨在肠道的吸收主要是以非离子型氨（NH 3 ）弥散进入肠黏膜，其吸收速率比离子型氨（NH + 4 ）高得多。游离NH 3 有毒性，且能透过血脑屏障；NH + 4 呈盐类形式存在，相对无毒，不能透过血脑屏障。NH 3 与NH + 4 的互相转化受pH值梯度改变的影响。当结肠内pH > 6 时，NH 3 大量弥散入血；pH < 6 时，则NH + 4 从血液转至肠腔，随粪排泄。肾脏产氨是通过肾小管上皮细胞谷氨酰胺酶分解肾血流中的谷氨酰胺为氨。肾小管滤液呈碱性时，大量NH 3 被吸收入肾静脉，使血氨增高；呈酸性时，氨大量进入肾小管腔与酸结合，并以铵盐形式（如NH4Cl）随尿液排出体外，这是肾排泄强酸的重要方式。此外，骨骼肌和心肌在运动时也能产氨。
机体清除血氨的主要途径为：①尿素合成：绝大部分来自肠道的氨在肝脏经鸟氨酸代谢环转变为尿素；②脑、肝、肾等组织在三磷酸腺苷（ATP）供能条件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺（α-酮戊二酸+NH 3 →谷氨酸，谷氨酸+NH 3 →谷氨酰胺）；③肾脏是排泄氨的主要场所，除排出大量尿素外，也以NH + 4 形式排出大量氨；④血氨过高时可部分从肺部呼出。
（2）肝性脑病是血氨增高的原因：血氨增高主要是由于生成过多和（或）代谢清除过少。血氨生成过多可以是外源性的，例如自体外摄入过多含氮食物或药物，在肠道转化为氨；也可以是内源性的，例如肾前性与肾性氮质血症时，血中大量尿素弥散至肠腔，转变为氨，再进入血液。消化道出血后，滞留肠腔的血液分解为氨，并非来自体外，应属于内源性。总之，在肝功能衰竭时，肝将氨合成为尿素的能力减退，门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，使血氨增高。
（3）影响氨中毒的因素：许多诱发肝性脑病的因素能影响血氨进入脑组织的量，和（或）改变脑组织对氨的敏感性。①低钾性碱中毒：进食少、呕吐、腹泻、利尿排钾、放腹水、继发性醛固酮增多症等均可导致低钾血症。低钾引起酸碱平衡失常，从而改变氨在细胞内外的分布。钾从细胞外液丢失，即被细胞内钾移出而补充，移出的钾由细胞外液的钠和氢进入细胞与之交换，故使细胞外液中H + 减少，有利于NH 3 进入脑细胞产生毒性作用。再者，钾与氢经肾脏的排出量呈负相关关系，低钾血症时肾排钾量减少而氢离子排出量增多，导致代谢性碱中毒，因而促使NH 3 透过血脑屏障。多数门体分流性脑病患者血氨增高，在血氨降低后意识可恢复正常；许多暴发性肝功能衰竭病例虽陷于深昏迷但血氨仍正常。此外肝硬化患者由于使用镇静、安眠或麻醉药而发生脑病者，血氨也可正常或略高，这些都属于非氮性脑病，约占全部脑病的 1/3。②摄入过多的含氮食物或药物，或上消化道出血（每 100 mL血液约含 20 g蛋白质）时，肠内产氨增多。③低血容量与缺氧：见于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情况。休克与缺氧可导致肾前性氮质血症，使血氨增高。脑细胞缺氧可降低脑对氨毒的耐受性。④便秘：使含氨、胺类和其他有毒衍生物与结肠黏膜接触的时间延长，有利于毒物吸收。⑤感染：增加组织分解代谢从而增加产氨，失水可加重肾前性氮质血症，缺氧和高热增加氨的毒性。⑥低血糖：低血糖时脑细胞能量供应减少，脑内去氨活动停滞，氨毒性增加。⑦其他：镇静、安眠药可直接抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧。麻醉和手术增加肝、脑、肾的负担。
（4）氨对中枢神经系统的毒性作用：脑细胞对氨极敏感。正常人骨骼肌、肝和脑组织能摄取血中过多的氨（分别占 50%、24%和 7.5%），肝硬化时常因肌肉消耗而摄氨减少，由于门腔分流又使肝摄氨减少，故大脑承受较大的氨负荷。一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑中三羧酸循环。另一方面，氨在大脑的去毒过程中，氨与α-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、α-酮戊二酸和谷氨酸，并生成大量的谷氨酰胺。α-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少则使大脑细胞的能量供应不足，而不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。
2.氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 甲基硫醇是蛋氨酸在胃肠道内被细菌代谢的产物，甲基硫醇及其衍生物二甲基亚砜，均可引起实验动物出现意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。肝硬化患者进食蛋氨酸后发生肝性脑病的机制可能与这两种代谢产物有关。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味。严重肝病患者血中甲基硫醇浓度增高，伴脑病者增高更明显。短链脂肪酸（主要是戊酸、己酸和辛酸）是长链脂肪酸被细菌分解后形成的，能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高。
在肝功能衰竭的实验动物中，单独使用氨、硫醇和短链脂肪这 3 种毒性物质的任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状，为此有学者提出氨、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机制中有重要地位。
3.假性神经递质 神经冲动传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制 2类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和天门冬氨酸等；抑制性神经递质只在脑内形成。食物中的芳香族氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨基酸等，经肠菌脱羧酶作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时这 2 种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝衰竭时由于清除障碍，酪胺和苯乙胺进入脑组织，经β-羟化酶作用分别形成β-羟酪胺和苯乙醇胺。后二者化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常传至大脑皮质层而产生异常抑制，出现意识障碍与昏迷。但目前为止，假神经递质学说还未得到完全证实。
4. GABA/BZ受体 γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在门体分流和肝衰竭时，可绕过肝脏进入体循环。在暴发性肝衰竭和肝性脑病动物模型中发现，GABA血浓度增高，血脑屏障通透性也增高，大脑突触后神经元的GABA受体显著增多。这种受体不仅能与GABA结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和弱安定类（benzodiazepines，BZs）药物结合，故称为GABA/BZ复合受体。无论GABA或上述任何一种药物与受体结合后，都能促进氯离子传导进入突触后神经元，并引起神经传导抑制。肝性脑病患者血浆GABA浓度与脑病程度平行，部分患者经GABA受体拮抗剂或弱安定类药受体拮抗剂治疗后症状有所减轻。
5.氨基酸代谢不平衡 肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多而支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）减少，2 组氨基酸代谢呈不平衡现象。正常人芳香族氨基酸在肝脏中代谢分解，肝功能衰竭时分解减少，故血浓度增高。正常时支链氨基酸主要在骨骼肌而不在肝脏代谢分解，但胰岛素有促使这类氨基酸进入肌肉的作用。肝功能衰竭时由于胰岛素在肝内的灭活作用降低，血浓度升高，因而促使支链氨基酸大量进入肌肉组织，故血浓度降低。最后使支链氨基酸与芳香族氨基酸的克分子比值由正常的 3～3.5 降至 1 或更低。上述 2 组氨基酸是在互相竞争和排斥中通过血脑屏障进入大脑与谷氨酰胺交换。支链氨基酸减少，则进入脑中的芳香族氨基酸增多，后者进一步形成假神经递质。肝硬化患者由于肝代谢障碍和血浆白蛋白含量减低，致血清游离色氨酸增多，脑中增多的色氨酸可衍生 5-羟色胺，后者是中枢神经某些神经元的抑制性递质，有拮抗去甲肾上腺素的作用，也可能与昏迷有关。精氨酸、谷氨酸与天门冬氨酸或其衍生物对氨中毒所致的实验性肝性脑病有逆转作用，对肝硬化昏迷患者有催醒作用。
6.炎症反应损伤 目前认为，高氨血症与炎症介质相互作用促进 HE 的发生发展。炎症可导致血脑屏障破坏，从而使氨等有毒物质及炎性细胞因子进入脑组织，引起脑实质改变和脑功能障碍。同时，高血氨能够诱导中性粒细胞功能障碍，释活性氧，促进机体产生氧化应激和炎症反应，造成恶性循环。另外，炎症过程所产生的细胞因子又反过来加重肝损伤，增加 HE 发生率。此外，HE 发生还与机体发生感染有关。研究结果显示，肝硬化患者最为常见的感染为腹膜炎、尿路感染、肺炎等。
急性肝性脑病患者脑部常无明显的解剖异常，但 38%～50%有脑水肿，可能为继发性改变。慢性肝性脑病患者可能出现大脑、小脑灰质以及皮层下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者则大脑皮质层变薄，神经元及神经纤维消失，皮层深部有片状坏死，甚至小脑和基底节也可累及。这些结构改变可能与长期脑病的永久性神经后遗症有关。
临床表现往往因原有肝病的性质、肝细胞损害的轻重缓急以及诱因的不同而很不一致。急性肝性脑病常见于暴发性肝炎，有大量肝细胞坏死和急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在起病数日内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。慢性肝性脑病多是门体分流性脑病，由于大量门体侧支循环和慢性肝功能衰竭所致，多见于肝硬化患者和（或）门体分流术后，以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有进食大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。
根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为 4 级：
一级（前驱期）：存在琐碎轻微临床征象，如轻度性格改变（欣快激动或淡漠少言）、注意力减弱、轻微认知障碍和睡眠障碍、行为失常等（衣冠不整或随地便溺）。应答尚准确，但吐词不清且较缓慢，可有扑翼（击）样震颤（flapping tremor或asterixis），亦称肝震颤：叮嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关节甚至肘与肩关节急促而不规则的扑翼样抖动。叮嘱患者手紧握医生手 1 min，医生能感到患者抖动。脑电图多数正常，此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。
二级（昏迷前期）：明显的行为和性格变化，以轻微的定向力异常、意识错乱、嗜睡或冷漠、计算能力下降、运动障碍、言语不清为主。前一期的症状加重，定向力和理解力均减退，对时、地、人的概念混乱，不能完成简单计算和智力构图（如搭积木、用火柴杆摆五角星等）。言语不清、书写障碍、举止反常也很常见。多有睡眠时间倒错、昼睡夜醒，甚至有幻觉、恐惧、狂躁。此期患者有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及Babinski征阳性等。此期扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异常。患者可出现不随意运动及运动失调。
三级（昏睡期）：明显的定向力障碍，以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，大部分时间患者呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚可回答问话，但常有意识不清和幻觉。扑翼样震颤无法引出。踝阵挛、肌张力增高、腱反射亢进。锥体束征常呈阳性，脑电图有异常波形。
四级（昏迷期）：意识完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，肌张力增高或中枢神经系统阳性体征；由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。脑电图明显异常。
以上各期分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠，病情发展或经治疗好转时，程度可进级或退级。少数慢性肝性脑病患者由于中枢神经不同部位有器质性损害而出现智能减退、共济失调、锥体束征阳性或截瘫，这些表现可能暂时存在，也有成为永久性的。
亚临床或隐性肝性脑病是HE发病过程中的一个非常隐匿的阶段，其定义为肝硬化患者出现神经心理学/神经生理学异常而无定向力障碍、无扑翼样震颤等，即认知功能正常。该类患者由于没有任何临床表现而被视为健康人，参加正常的社会活动。在驾驶各种交通工具时，有发生交通事故的危险，因此西方国家近年十分重视，有人建议在临床分期上，将亚临床肝性脑病称为轻微肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy,MHE），具体可见表 1-2。
表1-2 HE分级及症状、体征
肝功能损害严重的肝性脑病常有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染、肝肾综合征和脑水肿等，使临床表现更加复杂。
1.血氨 正常人空腹静脉血氨为 40～70 mg/L，动脉血氨含量为静脉血氨的 0.5～2倍。空腹动脉血氨比较稳定可靠。慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。急性肝衰竭所致的脑病，血氨多正常。
2.脑电图检查 脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。典型改变为节律变慢，主要出现普遍性每秒 4～7 次的θ波，也可出现每秒 1～3 次的δ波。昏迷时两侧同时出现对称的高波幅δ波。虽然脑电图早已被临床广泛研究和应用，但只有在严重 HE 患者中才能检测出典型的脑电图改变，故临床上基本不用于 HE 的早期诊断，仅用于儿童HE 的辅助诊断。
3.诱发电位 是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉器传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。根据刺激的感官不同分为视觉诱发电位（VEP）、听觉诱发电位（AEP）和躯体诱发电位（SEP）。VEP检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理或智力测试有效。
4.简易智力测验 智力测验对于诊断早期肝性脑病包括亚临床脑病最有用。测验内容包括书写、构词、画图、搭积木、用火柴杆搭五角星等，而作为常规使用的是数字连接试验，其结果容易计量，便于随访。
5.脑脊液检查 脑脊液蛋白和氨增高，其他指标正常；兼有脑水肿者，脑脊液压力可增高。
6.神经心理学测试
（1）传统纸-笔神经心理学测试HE 心理学评分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）包括数字连接试验（number connection test，NCT）A、NCT B、数字符号试验（digit symbol test, DST）、轨迹描绘试验、系列打点试验 5 个子测试试验。目前常用NCT-A、DST均阳性，或 5 个子试验中任何 2 项异常，即可诊断为MHE。但值得注意的是，尽管PHES的灵敏度和特异度较高，但结果可受患者的年龄、教育程度、合作程度、学习效果等多种因素影响。
（2）可重复性成套神经心理状态测验（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status, RBANS） 国际肝性脑病和氮代谢协会（ISHEN）指南推荐的2 个神经心理测查工具之一；测查内容包括即时记忆、延迟记忆、注意、视觉空间能力和语言能力，已用于阿尔茨海默病、精神分裂症和创伤性脑损伤，并有部分研究用于等待肝移植患者，但不是专门用于HE的检测工具。
（3）Stroop 及 Encephal APP 测试 Stroop是通过记录识别彩色字段和书写颜色名称之间的干扰反应时间来评估精神运动速度和认知灵活性，被认为是反应认知调控和干扰控制效应最有效、最直接的测试工具。近期，开发出基于该测试的移动应用软件工具 ——Encephal APP，显示出较好的区分肝硬化认知功能障碍的辨别能力和应用前景。需要注意的是，有色盲的患者无法使用该项测试工具。
（4）控制抑制试验（inhibitory control test，ICT） 在肝硬化相关的神经功能障碍中，低级别的认知功能障碍如警惕性和注意力改变是最敏感的指标。ICT通过计算机技术在50 ms周期内显示一些字母，测试患者的反应抑制、注意力和工作记忆，可以用于MHE的检测。有研究证明，ICT诊断MHE的灵敏度可达 88%，是诊断MHE的简易方法。
（5）临界闪烁频率（critical flicker frequency，CFF）检测 是刚能引起闪光融合感觉的最小刺激频率，可以反映大脑神经传导功能障碍。研究显示其在诊断MHE时灵敏度适中、特异度较高，且易于解读，可作为辅助检查手段。当阈值在 39 Hz时，MHE患者和正常人并无差异，而 2 级HE与 1 级以下差异较大，故该检测更适用于区分 2 级HE。CFF < 39 Hz的肝硬化患者达到 5 年生存期比例显著小于CFF ≥ 39 Hz，高龄、CFF < 39 Hz和终末期肝病模型（MELD）评分均与随访期内生存独立相关。
（6）扫描测试（SCAN） 一种计算机化的测试，可以测量速度和准确度，用以完成复杂性增加的数字识别记忆任务。SCAN已被证明具有预后的预测价值。但其临床应用受教育背景影响较大。
（7）新的神经心理学测试方法 包括动物命名测试（animal naming test，ANT）、姿势控制及稳定性测试、多感官组合（mult-sensory integration）测试。
主要诊断要点：①严重肝病和（或）广泛门体侧支循环；②典型扑翼性震颤、精神紊乱、昏睡或昏迷；③肝性脑病诱因（如感染、上消化道出血、大量放腹水等）；④明显肝功能损害或血氨增高超过 58.7 μmol/L；⑤排除其他导致神经精神异常的疾病，如代谢性脑病、中毒性脑病、神经系统疾病（如颅内出血、颅内感染及颅内占位）、精神疾病等情况即可确诊。MHE指无明显临床表现和生化异常，主要诊断要点①、②，及③～⑥中任意一条或以上，即可诊断为MHE。
主要诊断要点：①有引起 HE 的基础疾病，严重肝病和（或）广泛门体侧支循环分流；②传统神经心理学测试指标中的至少 2 项异常；③新的神经心理学测试方法中（ANT、姿势控制及稳定性测试、多感官整合测试）至少 1 项异常；④临界闪烁频率（CFF）检测异常；⑤脑电图、视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）异常；⑥ fMRI 异常。以精神症状为唯一突出表现的肝性脑病易被误诊为精神病，因此凡遇精神错乱患者，应警惕肝性脑病的可能性。肝性昏迷还应与可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、脑部感染和镇静剂过量等相鉴别。进一步追问肝病病史，检查肝脾大小、肝功能、血氨、脑电图等将有助于诊断与鉴别诊断。
肝性脑病目前尚无特效疗法，治疗应采取综合措施。
1.西医治疗
（1）支持治疗 肝性脑病住院的患者可能非常躁动。激越状态往往随着肝性脑病的治疗而缓解；然而，在治疗起效之前，患者可能伤害自己或其照料者。治疗可包括适当的约束措施，这也许比药物治疗更为安全，因为存在晚期肝病和肝性脑病的患者使用药物尤其容易镇静过度。如果需要药物治疗，氟哌啶醇比苯二氮䓬类药物更安全。
（2）消除诱因 某些因素可诱发或加重肝性脑病。肝硬化时，药物在体内半衰期延长，廓清减少，脑病患者大脑敏感性增加，多数不能耐受麻醉、止痛、安眠、镇静等类药物，如使用不当，可出现昏睡，直至昏迷。当患者狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥类，可减量使用（常用量的1/2 或 1/3）地西泮（安定）、东莨菪碱，并减少给药次数。异丙嗪、氯苯那敏（扑尔敏）等抗组胺药有时可作为安定替代药。异丙嗪、氯苯那敏等抗组胺药有时可作镇静药物使用。必须及时控制感染和上消化道出血，避免快速和大量的排钾利尿和放腹水。注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调。低血容量性低钠血症（特别是血钠小于 110 mmol/L）应静脉补充生理盐水；而对于高血容量或等容量低钠血症患者，可使用选择性血管加压素 2 型受体（V2）拮抗剂。对于 3～4 级 HE患者，积极控制脑水肿，给予 20%甘露醇（250～1 000 mL/d，2～6 次/d）或联合呋塞米（40～80 mg/d）。
（3）减少肠内毒物的生成和吸收
①饮食：开始数日内禁食蛋白质。每日供给热量 5 000～6 600 kJ和足量维生素，以碳水化合物为主要食物，昏迷不能进食者可经鼻饲管供食。脂肪可延缓胃排空宜少用。鼻饲液最好用 25% 蔗糖或葡萄糖溶液，每毫升产热 4.19 kJ，可进 3～6 g/d必需氨基酸。胃不能排空时应停鼻饲，改用深静脉插管滴注 25%葡萄糖溶液维持营养。在大量输注葡萄糖过程中，必须警惕低钾血症、心力衰竭和脑水肿的发生。意识清楚后，可逐步增加蛋白质至 40～60 g/d。不同来源的蛋白质致脑病作用有所不同，一般认为肉类蛋白致脑病作用最大，牛乳蛋白次之，植物蛋白最小，故纠正负氮平衡，以植物蛋白最好。植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸较少，含支链氨基酸较多，且能增加粪氮排泄。此外，植物蛋白含非吸收性纤维，被肠菌酵解产酸有利于氨的排除，且有利通便，故适用于肝性脑病患者。
②灌肠或导泻：清除肠内积食、积血或其他含氮物质，可用生理盐水或弱酸性溶液（如稀醋酸液）灌肠，或口服或鼻饲 25%硫酸镁 30～60 mL导泻。对急性门体分流性脑病昏迷患者，用乳果糖 500 mL加水 500 mL灌肠作为首先治疗。
③抑制细菌生长：口服新霉素 2～4 g/d或选服巴龙霉素、卡那霉素、氨苄青霉素均有良效。长期服新霉素者少数可能出现听力或肾功能减损，故服用新霉素不宜超过 1个月。口服甲硝唑 0.2 g/次，4 次/d，疗效和新霉素相等，适用于肾功能不良者。乳果糖口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形成和吸收。对忌用新霉素或需长期治疗的患者，乳果糖或乳山梨醇为首选药物。乳果糖有糖浆剂和粉剂，日剂量 30～100 mL或 30～100 g，分 3 次口服，从小剂量开始，以调节到排粪2～3 次/d，粪pH值以 5～6 为宜。副作用为饱胀、腹绞痛、恶心、呕吐等。乳山梨醇和乳果糖类似，为双糖，可制成片剂或糖浆剂，易保存，代谢方式、疗效与乳果糖相同，日剂量 30 g，分 3 次口服。近年发现乳糖在乳糖酶缺乏者结肠中，经细菌发酵产酸后降低粪便pH值，减少氨含量，用以治疗肝性脑病，效果和乳果糖相似，但价格较便宜。
（4）促进有毒物质代谢消除，纠正氨基酸代谢紊乱
①降氨药物：a.谷氨酸钾（每支 6.3 g/20 mL，含钾 34 mmol）和谷氨酸钠（每支7.75 g/20 mL，含钠 34 mmol），每次用 4 支，加入葡萄糖液中静脉滴注，1～2 次/d。谷氨酸钾、钠比例视血清钾、钠浓度和病情而定，尿少时少用钾剂，明显腹水和水肿时慎用钠剂。b.精氨酸 10～20 g加入葡萄糖液中，静滴 1 次/d，此药可促进尿素合成，药物呈酸性，适用于血pH值偏高者。降氨药物对慢性反复发作的门体分流性脑病患者疗效较好，但对重型肝炎所致的急性肝性昏迷无效。c.苯甲酸钠可与肠内残余氮质如甘氨酸或谷氨酰胺结合，形成马尿酸，经肾脏排出，因而降低血氨。治疗急性门体分流性脑病疗效与乳果糖相当。剂量为 2 次/d，口服 5 g/次。d.苯乙酸与肠内谷氨酰胺结合，形成马尿酸经肾排泄，也能降低血氨浓度。e.鸟氨酸-α-酮戊二酸和鸟氨酸天门冬氨酸均有显著降氨作用。
②支链氨基酸：口服或静脉输注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢不平衡状态，抑制大脑中假神经递质形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。支链氨基酸比一般食用蛋白质的致昏迷作用小，若患者不能耐受食物蛋白，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对纠正负氮平衡是有效和安全的。
③ GABA/Bz复合受体拮抗药：GABA受体拮抗剂有荷包牡丹碱（bicuculline），弱安定类药受体拮抗剂为氟马西尼（flumazenil）。应用于肝硬化伴发肝性脑病者有一定疗效，但各家报道结果差异较大。
（5）肝移植 对于许多目前尚无其他满意疗法的慢性肝病，肝移植是公认有效的治疗。由于操作过程的改良和标准化、供肝保存方法和手术技术的进步，以及低毒免疫抑制剂的应用，移植后患者生存率已明显提高。
（6）其他对症治疗 ①纠正水、电解质和酸碱平衡失调：每日入液总量以不超过2 500 mL为宜。肝硬化腹水患者的入液量应予以控制，以免血液稀释、血钠过低而加重昏迷。及时纠正缺钾和碱中毒，缺钾者补充氯化钾；碱中毒者可用精氨酸盐溶液静脉滴注。②保护脑细胞功能：用冰帽降低颅内温度，以减少能量消耗，保护脑细胞功能。③保持呼吸道通畅：深昏迷者，应做气管切开给氧。④防治脑水肿：静脉滴注高渗葡萄糖、甘露醇等脱水剂以防治脑水肿。⑤防止出血与休克：有出血倾向者，可静脉滴注维生素K 1 或输鲜血，以纠正休克、缺氧和肾前性尿毒症。⑥人工肝治疗：可有一定效果。
2.中医治疗
（1）口服中药 口服中药主要围绕醒脑开窍、解毒化湿、健脾疏肝为法进行组方。有学者使用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗肝性脑病，有效地改善了患者睡眠及生活质量；石军颗粒（ 石菖蒲、制大黄、败酱草）可改善肝功能、血氨、血清氨基酸水平；癫狂梦醒汤（桃仁 24 g、柴胡 10 g、香附 9 g、青皮 9 g、清半夏 12 g、陈皮 10 g、大腹皮 12 g、赤芍 15 g、桑白皮 15 g、紫苏子 12 g、甘草 15 g、木通 6 g）联合心理干预治疗肝性脑病能明显改善患者脑电图、血氨水平、数字连接试验、数字符号试验、听觉事件相关电位。
（2）中药保留灌肠 依据“肝—肠—脑”轴及肝性脑病中医病因病机，继承中医“下法”行中药灌肠，以达通腑清窍、降浊解毒之功。前期临床观察中发现给予肝性脑病患者益木脑液（生大黄 30 g、蒲公英 30 g、石菖蒲 30 g、乌梅 30 g、煅牡蛎 20 g、芒硝 20 g）灌肠能有效改善患者临床症状；清肠合剂（生大黄、石菖蒲、乌梅各 30 g，生枳壳 15 g，锡类散 6 g）直肠灌肠加醒脑静静滴治疗肝性脑病发现可以提高患者认知能力、缩短昏迷时间；大黄煎剂（大黄 30 g、乌梅 30 g）具有通腑开窍、解毒导滞之功，有助于调理肝、脑、大肠功能，祛除“痰、瘀、毒”，能够延缓病情进展，提高临床治疗效果。
（3）中药提取物制剂 中药提取物制剂是提取出中药有效成分，以便于临床应用，诸如清开灵注射液、痰热清注射液、复方麝香注射液，随着现代药理及临床研究的不断发展，也出现了醒脑静注射液、丹参酮制剂作为临床有效制剂。醒脑静注射液是利用现代技术提取的中成药制剂，可通过降低肝性脑病患者血脑屏障的通透性，使药物有效成分直接作用于中枢神经系统，减轻脑水肿，保护脑神经，临床中多将其应用于各种类型脑炎、肝昏迷等。
（4）针灸 中医有“针药并用、杂合以治”的传统。“针药并用”是能够使药物的内服作用与体表穴位的外治作用同时得以发挥的治疗方式，符合中医“内外并治”的理念，针刺疗法因其具有“简、便、易、廉”的特点而同样被广泛应用于临床。中药解毒通络开窍方联合董氏奇穴针刺能有效改善肝性脑病患者West-Haven分级，降低中医症状体征评分，保护肝功能、降低血氨水平。十三鬼穴因其具有开窍醒神、调理气血阴阳、宁心安神之功而常被历代医家用以治疗精神异常的相关疾病，其包含中医学癫狂、神昏、郁证、百合病等病，而依据肝性脑病的临床表现可将其归为中医“癫狂”“神昏”的范畴，故其亦属于十三鬼穴的适应证。研究表明西医治疗基础上针刺十三鬼穴可改善肝性脑病患者的肝功能，降低血氨、β-内啡肽水平，并有效改善肝性脑病患者的分期。人中透刺龈交穴联合西药治疗肝性脑病可缩短患者意识不清的时间，改善患者生活质量并降低血氨水平。
1.一级预防 一级预防目标是预防HE发生、减少 OHE 相关住院、改善生活质量、提高生存率。对肝硬化、肝衰竭、TIPS术后患者，除了密切观察患者病情变化外，还应定期对患者进行神经生理学、神经心理学、影像学等MHE筛查，一旦诊断MHE，需要立即治疗，以免进展至显性肝性脑病。一级预防的重点是治疗肝脏原发疾病及营养干预。病因治疗可减轻肝脏炎症损伤及肝纤维化，降低门静脉压力，阻止或逆转肝硬化的进展，对预防和控制 HE 及其他并发症的发生有重要意义。积极预防、治疗感染、消化道出血、电解质紊乱、酸碱平衡失调、便秘等HE的诱发因素，避免大量放腹水或利尿，少食多餐，避免摄入过量高蛋白饮食。
2.二级预防 在第一次HE 发作后，患者反复发生HE的风险高，为了改善患者生活质量、提高生存率，推荐二级预防。二级预防的重点是患者及其家属健康教育、控制血氨升高及调节肠道微生态。加强对患者及家属健康教育，告知其HE特别是MHE的潜在危害，并使其了解HE的诱因。患者应在医生指导下根据肝功能损伤的情况，合理调整饮食结构，HE发作期间避免一次性摄入大量高蛋白质饮食。乳果糖、拉克替醇等可作为预防用药。逐步引导患者自我健康管理，并指导家属注意观察患者的行为、性格变化，考察患者有无注意力、记忆力、定向力的减退，尽可能做到HE的早发现、早诊断、早治疗。
诱因明确且容易消除者（如出血、缺钾等）预后较好。肝功能较好及分流术后患者，由于进食高蛋白而引起的门体分流性脑病预后较好。有腹水、黄疸、出血倾向者提示肝功能差，其预后也差。暴发性肝衰竭所致肝性脑病预后最差。
［1］ 中华医学会肝病学分会.肝硬化肝性脑病诊疗指南［J］. 传染病信息，2018，31（5）：403-420.
［2］ 陈旭，周振国，李京涛，等. 中医药防治肝性脑病的临床研究进展［J］. 现代中西医结合杂志，2021，30（27）：3075-3078.
［3］ 陈灏珠，林果为. 实用内科学［M］. 13 版. 北京：人民卫生出版社，2009.
（赵文利 陈耀凯）