五、肝炎-再生障碍性贫血综合征

【中文名】

肝炎-再生障碍性贫血综合征。

【英文名】

hepatitis and aplastic anemia syndrome。

【同义名】

肝炎相关性再障（hepatitis associated aplastic anemia， HAAA）、肝炎-再障综合征（hepatitis aplastic anemia syndrome）。

【定义、简史】

本综合征是一种病毒性肝炎并发再生障碍性贫血的综合征。1955 年Lorenz首先报道。我国于 1978 年郑传经首先报道之后，时有病例报道。

【病因】

本综合征可发生于不同类型、不同病期的病毒性肝炎患者，但以急性黄疸性肝炎恢复期较为多见。巨细胞病毒（CMV）、人类微小病毒B19 （human parvovirus B19，HPVB19）感染常导致肝移植术后再障。尤其是HPVB19，可能是另一种迄今为止尚未被完全认识的嗜肝病毒，它能够导致类似肝炎的临床表现并使某些肝炎病毒血清学检查呈现假阳性，HPVB19 可能才是本综合征真正病原；更有学者提出所有慢性贫血患者都有必要进行有关HPVB19 的检查。

【发病机制】

1.肝脏解毒功能减退 不能对外来及内生的可抑制骨髓或引起溶血的物质解毒，使毒物积聚、骨髓受损、红细胞寿命缩短，但这一机制并不能解释所有病例。

2.脾功能亢进 15%～25%急性病毒性肝炎患者合并脾肿大及脾功能亢进，脾功能亢进可破坏血细胞，并抑制骨髓造血及释放血细胞功能，但仍不能合理解释肝炎恢复期发生再障的机制。

3.病毒对骨髓造血功能的直接影响 嗜肝病毒可损害造血干细胞染色体，抑制白细胞核染色体的有丝分裂，使白细胞在成熟过程中遭到破坏。①部分患者外周血及骨髓中CD8 ⁺ T 细胞数量明显增加而CD4 ⁺ T细胞数量则低于正常人，致CD4 ⁺ / CD8 ⁺ 比例失调；同时活性T细胞释放出畸变的（aberrant）INF-γ、TNF-β及淋巴毒素α（LT-α），这些细胞因子诱导骨髓中CD34 ⁺ 细胞表达出高水平的Fas 抗原（Fas-Ag），促进细胞毒性T 细胞对自身造血干细胞的杀伤作用，从而引起造血障碍。② IL-6 是骨髓造血过程中的一种重要正调控因子，但病毒感染后IL-6 合成减少，骨髓造血微环境受到影响。③ CMV可使红细胞生成素（erythropoietin，EPO）基因“失调节”或“正向调节失灵”，而导致EPO不能正常地生成及发挥作用，参与再障的发生。④ HPVB19 只能在红细胞系统的干细胞内复制，多引起“纯红细胞性再障”，也能使骨髓中血小板相关免疫球蛋白IgG含量明显升高而致外周血血小板数量减少。

4.骨髓与肝脏在胚胎发生学同源性的影响 两者具有共同的网状内皮系统成分，故可为相同因子损害而致病。

5.免疫损伤作用 肝炎患者血中有自身免疫性抗体存在，可与骨髓成分抗原发生免疫反应，也可通过免疫反应损伤骨髓血窦微循环，使造血功能衰竭而致再生障碍。

【临床表现】

从感染肝炎病毒至发生骨髓造血抑制的潜伏期 6～12 周，最长者可在确诊肝炎后> 1.5 年，但大多数HAAA发生于急性肝炎恢复期。HAAA多见于 18～22 岁的年轻肝炎患者，男女比例为（2～4）∶1。HAAA占再障总发病人数的比例，在东西方国家分别为 4%～10%和 2%～5%，这可能与病毒性肝炎在上述地区间发病率的差异有关。

各年龄组均可发病，多于肝炎发病后 8 周内发病。表现为出血（包括鼻衄、齿龈、消化道出血、尿血、咯血等）及贫血。外周血全血细胞减少，骨髓初起可无明显变化，而后增生低下，甚至极度减低。严重患者可因出血及感染而死亡。

【诊断与鉴别诊断】

病毒性肝炎患者出现再障临床及骨髓象表现，尤其是恢复期患者应考虑本综合征可能。发病前无药物、毒物及放射线接触史，无输血史。诊断本综合征应除外溶血性贫血，亦应与再障并发黄疸性肝炎相鉴别。

【治疗】

1.西医治疗

（1）保肝 因再障时患者肝功能多已恢复正常，故多以减轻肝脏负担为主，适量保肝药物为辅。

（2）再障治疗 予以皮质激素、士的宁、睾丸酮及维生素B ₁₂ 等治疗；若有大出血应输鲜血；骨髓移植是较为有效的治疗方法。有 HLA 基因位点相合的供体者首选骨髓移植治疗。

（3）血浆置换 IgG增高者可行血浆置换。

（4）病原学治疗 对于由CMV、HPVB19 等引起的再生障碍性贫血，目前认为应行抗病毒治疗，常用更昔洛韦，但应强调早期及持续用药。一般应在病毒血症初期即给药，对上述病毒有潜在感染危险者（如器官移植术后患者）可以预防性治疗，疗程持续 3～4 周。HBV感染所致再障可给予拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗。IFNα有引起骨髓增生减低及纤维化的可能，不适用于病毒感染所致再障的抗病毒治疗。重症或合并感染者应用抗生素治疗。

2.中医治疗

（1）气血两虚伴有湿热下注 目黄、身黄、小便黄多见于甲型肝炎或乙肝伴有肝功损害的 HAAA 患者，治疗多气血双补，利湿退黄，选当归补血汤或八珍汤加茵陈、焦栀子、大黄、青蒿。

（2）肝肾阴亏邪毒内陷 多见于 HAAA 病久邪毒内陷营血伤及肝肾，多滋补肝肾，清热解毒，方用六味地黄丸或知柏地黄加何首乌、当归、鳖甲，桑椹、半枝莲、黄药子，白花蛇舌草、蚤休、连翘。

（3）祛瘀利水生血法 患者病久见面色晦暗，肌肤甲错，皮下瘀斑，咯血不止，舌上瘀点，脉沉细而涩，同时伴有腹水双下肢水肿，由于脾肾亏损血溢脉外，不能通调水道，治疗健脾补肾，祛瘀利水生血，用党参、白术、黄芪、山药、鳖甲、黑丑、牵牛子、茯苓、大腹皮、丹参、三七、生地黄、熟地黄。

【预后】

与其他原因引起的再障相比，本综合征治疗效果及预后均较差。

【参考文献】

李书云. 肝炎相关性再生障碍性贫血的中西医结合治疗［J］. 中国中医药现代远程教育, 2011, 9（3）: 132-133.

（赵文利 陈耀凯 黄银秋） Y1BeBW6G1ruHxuBgKo2IY5NMkLV5QAmR4Qx6cxiGCwvPQ0QvfuiyDQhQIuQDYXwD