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新生儿肺出血又称出血性肺水肿，是指病理检查在气道恶化肺间质出现红细胞。间质出血主要发生于出生24h以上的婴儿，主要见于出生体重小于1500g发生PDA的早产儿。可表现为点状肺出血、局灶性肺出血及弥漫性肺出血三种病理类型。
（1）低体温/寒冷损伤（硬肿症）：为导致肺出血的最常见病因。
（2）各种围生期缺氧：常见疾病有吸入性肺炎、青紫型复杂心脏畸形、呼吸窘迫综合征，少见疾病有缺氧性颅内出血、破伤风喉痉挛致严重窒息、重度新生儿窒息。
（3）孕母患妊娠期高血压疾病：常引起胎儿缺血缺氧、宫内窘迫，并形成恶性循环，最终引起胎儿/早期新生儿肺出血。
常见感染有感染性肺炎、败血症、坏死性小肠结肠炎、腹膜炎，少见感染有化脓性脑膜炎、中毒型细菌性痢疾、坏死性咽峡炎等。
临床表现随不同的原发病而异，一般多有全身症状：低体温、皮肤苍白、发绀、活动力低下甚至呈休克表现；常伴有呼吸障碍：呼吸增快、呼吸暂停、呼吸困难、吸气性凹陷或呻吟。
临床表现可突然加重，肺部听诊呼吸音降低或有粗大湿啰音。且病理检查发现仅26.78% （211/788）于鼻腔、口腔流出或喷出血性液，或于气管插管后流出或吸出血性液。三种不同病理类型的肺出血，临床表现无差异，但在数天内仅反复小量肺出血者，多为点状或小局灶性肺出血，大量肺出血者，80.5%于肺出血12h内死亡。
新生儿肺出血，一向以病理诊断为标准，仅指弥散性肺出血一种，但实际上肺出血病理由轻至重包括有点状肺出血、灶性肺出血及弥散性肺出血三种类型。随着新生儿肺出血抢救成功率的提高，只要胃管内无血性液，气道内血性液又非人为损伤性（如插管、吸引），结合其他症状，临床即可诊断为肺出血，但临床无法确知是哪一类型的肺出血，因而过去以病理诊断代替临床诊断的方法，已不适用于临床，尤其对于肺出血的存活病例。
在能明确肺出血诊断前，或可询及或发现有围产期窒息缺氧史，临床表现无特异性，一般有全身症状：低体温、皮肤苍白、发绀、反应差表现；常伴有呼吸障碍：呼吸增快、呼吸暂停、呼吸困难、吸气性凹陷或呻吟。当发现口、鼻腔或气道有血性液，即可确诊。若肺出血量多，此时临床表现可突然加重，出现休克、肺部听诊呼吸音减低或有粗大湿啰音。
（1）X线检查：弥散性肺出血者胸部X线表现为：①广泛分布的斑片状影，大小不一，密度均匀，有时可有支气管充气征。②可见肺血管瘀血影：两肺门血管影增多，两肺或呈较粗网状影或伴斑片影。③大量出血时或呈“白肺”征。④心影增大、肋间隙增宽。⑤可见到原发性肺部病变。
（2）实验室检查：①血气分析可见PaO 2 下降，PaCO 2 升高；酸中毒多为代谢性。②外周血红细胞及血红蛋白减少。
我们在探索中发现，低体重、低体温、酸中毒、机械通气开始时间及呼吸衰竭类型等五项，均可影响肺出血抢救成功率，并据此制订了一个评分标准：分值≤3分者可观察；发现评分4～6分者，当时尚无气道出血，但使用机械通气后不久，均发现气道内有血性液，相信这些病例均为相对较早期的肺出血，且经机械通气后存活率可达81.25%：多7分者，常有鼻、口腔或气管内大量出血，多为晚期出血，此时尽管使用CMV，效果也不理想。故评分4～6分或可作为肺出血相对早期的诊断依据。
在当前尚无更科学更确切的诊断标准的情况下，可暂时采用2001年中华医学会儿科学分会新生儿组制订的《新生儿肺出血的诊断与治疗方案》。
（1）具有肺出血原发病和高危因素：窒息/缺氧；早产/低体重；低体温/寒冷损伤；严重基础疾病（败血症、心肺疾患）等。
（2）症状和体征：除原发病症状与体征外，肺出血可有下列表现：①全身症状：低体温，皮肤苍白，发绀，活动力低下，呈休克状态，或可见皮肤出血斑，穿刺部位不易止血。②呼吸障碍：呼吸暂停，呼吸困难，吸气性凹陷，呻吟，发绀，呼吸增快或临床表现突然加重。③出血：鼻腔、口腔流出或喷出血性液体，或于气管插管后流出或吸引泡沫样血性液。④肺部听诊：呼吸音减低或有粗大湿啰音。
（3）X线检查：有典型肺出血胸部X线表现：①广泛分布的斑片状影，大小不一，密度均匀，有时可有支气管充气征。②可见肺血管瘀血影：两肺门血管影增多，两肺或呈较粗网状影。③心影轻至中度增大，以左室大为明显，部分心胸比＞0.6。④大量出血时或呈“白肺”征。⑤或可见到原发性肺部病变。
（4）与呼吸窘迫综合征及肺炎鉴别：①呼吸窘迫综合征可见肺透亮度减低，毛玻璃样改变，心影模糊，肋间隙变窄，而肺出血则心影增大、肋间隙增宽。②肺炎可见肺纹理增多，以中下肺野为主，心影常不大。而肺出血则见大片或斑片状影。密度较炎症高且涉及两肺各叶。鉴别困难时最好结合临床并做X线动态观察。
（5）实验室检查：血气分析可见PaO 2 下降，PaCO 2 升高，酸中毒多为代谢性，少数为呼吸性或混合性。外周血红细胞与血小板减少。
新生儿肺出血，由于未能早期诊断，且严重病例病程极短，未及治疗即已死亡，尽管国内外不断开展治疗学研究，但除采用机械通气取得一定成绩外，目前尚无其他突破性进展。近年来在发病机制研究上开始取得初步成效，某些新的治疗方法已被提出，但尚在基础研究阶段，临床应用并未开展。现就肺出血的各项成熟的或构想中的治疗方法及其原理作一个简述。
治疗上必须针对六个环节：
（1）各种围产期缺氧的病因治疗。
（2）抗失血性贫血或低容量性休克。
（3）抗血液积聚于肺泡引起的血气交换障碍。
（4）抗ET-1异常分泌导致的肺动脉高压及肺血管跨壁压升高。
（5）调控能诱导ET-1与OFR生成的各种因子。
（6）PVEC的修复，最根本的还是抗ET-1的异常分泌。
针对各种围产期缺氧的病因进行治疗。
注意保暖，保持呼吸道畅通，限制输液量为60mL/（kg·d），滴速为（3～4）mL/（kg·h）。
（1）纠正缺氧：纠正缺氧十分重要，但是缺氧性肺血管痉挛，属生理性保护反应，使血液离开缺氧肺泡，以维持适宜的通气，灌流比例。目前多过于强调缺氧对机体的损害作用，而忽略机体对缺氧的保护作用。一旦迅速供高浓度氧，使保护作用中断，反而可导致氧中毒损害，故对肺出血患儿，可先供浓度50%～60%氧，必要时才逐渐提高吸氧浓度。
（2）纠正代谢性酸中毒：超声心动图测定肺血流及肺动脉压参数后证实，缺氧引发的酸中毒，除可损害机体代谢与生理功能外，亦可致肺动脉压升高，且与缺氧程度平衡。酸中毒引发的肺动脉高压及细胞损害，早期可以逆转，如酸中毒持续，则逆转困难。故应早期应用1.4%碳酸氢钠8～10mL/kg静脉注射，必要时重复应用，使pH≥7.25，既可纠正严重酸中毒，亦有助于降低肺动脉高压。
（3）纠正贫血及低容量性休克：弥散性肺出血，常因失血致贫血，甚或失血性低容量性休克，前者可输新鲜血，每次10mL/kg，维持Hct45%以上。后者除输血外，应做抗休克的相关治疗。
（4）肝素的应用：肺出血为血管因素而非凝血因素所致，一般不需抗凝治疗，但肺出血后期可能发生肺部的局部凝血障碍，如发现血小板少于80×10 9 /L，为预防DIC发生，可即用超微量肝素1U/（kg·h）或6U/kg静脉注射，每6h1次，以防止微血栓形成。
（5）止血药应用：肺出血为血管因素而非凝血或血小板因素所致，一般不需用止血药。有报道对肺出血儿气管内滴入巴曲酶或肾上腺素，认为可起止血作用。但巴曲酶对血管因素所致的肺出血作用有限。肾上腺素通过使肺血管强烈收缩而止血，但并不适合在肺动脉高压的情况下应用。
（1）持续正压通气（CPPV）能以一定的压力（吸气峰压PIP及呼气末正压PEEP）将肺泡中血液集中推向肺泡某侧，以减少血性液对肺泡细胞的弥散性覆盖与浸润，防止因PS合成与分泌减少、肺间质水肿等而致的肺泡萎陷，从而扩大血气交换面积。
（2）CPPV在肺泡内维持一定的正压，平衡了肺动脉高压与肺泡低压间的肺血管跨壁压差，减少或避免了血液流经受损的毛细血管、由高压的肺血管流向低压的肺泡。事实上，临床肺出血越严重，机械通气所需的压力也越大。
（3）通过PIP及PEEP，对已破裂的肺毛细血管加以压迫，可导致反应性血管收缩，血管内皮粘连，血管堵塞而起“压迫止血”作用。
初选参数可为：FiO 2 0.5～0.6，PEEP（4～6）cm H 2 O，呼吸次数（RR）（35～40）次/min，PIP （25～30）cm H 2 O，吸呼比（I/E）1∶（2～2.5），气体流量（FR）（8～12）L/min。保持pH7.25～7.35，PaO 2 ≥50mmHg，PaCO 2 45～65mmHg，若PIP＞35cm H 2 O时仍有发绀，说明肺出血严重，患儿常死亡。呼吸机撤机时间，必须依据肺出血情况及窒息对呼吸的影响综合考虑。
（1）压力与潮气量调节：机械通气同高氧一样可引起新生儿肺损伤。肺损伤包括：①PIP过高所致的气压损伤。②因PEEP过低致肺泡周期性开与关、引起剪切力改变的肺不张损伤。③VT过大，对肺泡过度牵拉所致的容积损伤。④由上述各种损伤诱发的肺生物学损伤。
（2）呼吸频率调节：应在保证血气值安全的情况下，降低呼吸频率、增加呼吸间歇时间，以适当的呼吸频率进行通气，有利于气道损伤的修复。
（3）吸氧浓度调节：新生儿尤为早产儿临床及动物实验均证实，FiO 2 ＞0.80时，可致出血肺组织中OFR大量生成，导致PVEC发生脂质膜过氧化损害，诱导PVEC凋亡及坏死。而NO亦与OFR生成高活力的有害物质如NO 2 、NO 3 等，加重PVEC损害而发生肺出血，故供氧浓度应加以适当控制。
目前CMV治疗新生儿肺出血成功率多维持在50%～75%而未能进一步提高，原因与上机时机、参数的选择与调节、呼吸机应用熟练程度、原发病的轻重、肺出血类型（点状、局灶、弥散）、合并症处理等有关。
高频通气（HFV）包括四种类型：高频正压通气（HPPV）、高频喷射通气（HFJV）、高频间断气流（HFIF）及高频震荡通气（HFOV）。国外于20世纪70年代初曾使用HFOV治疗新生儿肺出血，发现与CMV比较，并无明显优点。但随着呼吸机型的不断更新，近年的研究报告，均肯定了HFOV对肺出血的疗效。
HFOV治疗肺出血的机制尚不明确，推测与采用高平均气道压（MAP）有关。高MAP策略包括：
（1）一开始就采用比CMV高的MAP。
（2）在降低MAP前先降低FiO 2 。
HFOV采用了CMV所无法达到的高MAP，可产生高膨胀压以维持肺泡高容量，有利于肺泡康复而使动脉/肺泡氧分压比例（a/APO 2 ）升高，PaCO 2 下降以改善通气。尽管采用了高MAP，但因潮气量少（2.5mL左右），故肺气压伤的报道较少。
在CMV治疗后，PEEP仍≥8cm H 2 O，a/APO 2 ＜0.2，和（或）有呼吸性酸中毒（PaCO 2 ≥60mmHg，pH＜7.25）者。
HFOV专用机为SensorMedics3100，可提供10～15次/s的振动频率。其他参数调节包括：HFOV振动频率，足月儿为10Hz（1Hz相当于频率60次/min），早产儿为15Hz；吸/呼比（I/E）1∶（2～3）；震荡压30～40cm H 2 O，或以看到或触到胸廓有较明显震动或以能维持PaCO 2 在目标范围为准；偏置气流20～30L/min。病情好转后可渐降参数，当能达到FiO 2 ≤0.4，MAP≤8.0cm H 2 O，病情稳定6～12h后，可考虑转回CMV治疗。
三种病理类型的肺出血中，肺组织电镜检查均发现，肺泡Ⅱ型细胞表现为轻重不等的线粒体、微绒毛及板层小体受损，后者导致PS的合成障碍。另外，肺出血时肺毛细血管通透性升高，血浆蛋白可渗至肺泡腔中，扰乱单分子层的形成而抑制PS的表面活性，血液中各种蛋白质抑制PS活性的强度顺序依次为纤维蛋白＞纤维蛋白原＞球蛋白＞IgG和IgM。上述情况均使肺泡表面张力升高而致肺泡萎陷，加重缺氧并促进肺出血发生。应用PS后，可以：
（1）降低肺泡表面张力，提高肺顺应性，防止肺泡萎陷。
（2）改善通气/灌流比例，减少肺内分流。
（3）增加组织氧供，减少酸中毒及无氧酵解产生。
（4）清除OFR，抑制局部炎性递质损伤作用。
（5）可修复肺泡Ⅱ型细胞中的板层小体。
国外对肺出血儿在采用CMV或HFOV的同时，气管内滴入PS天然制剂Survanta 4mL/kg，1次/h，最大剂量为4次。Pandit对15例生后24h内发生肺出血的新生儿，于肺出血发生10h内给予天然PS，用药3～6h后，患儿OI及a/APO 2 明显改善并均存活。
实际上，对PS的疗效，至今仍存在争议，但国外报道采用PS治疗的早产儿，无论是用天然制剂Survanta或人工合成制剂Exosurf，其肺出血发生率均显著升高。Tomaszewka在1008例低出生体重儿中，严格挑选出各项条件完全配对相同的、均使用机械通气且通气情况基本相同的两组重度呼吸窘迫综合征（RDS）各58例，一组有肺出血，另一组无肺出血，发现肺出血组有91.4%（53/58）于肺出血前用过PS，而无肺出血组则为69.0%（40/58），两者差异有显著性，认为PS的应用可增加肺出血发生率。PS致肺出血的原理可能为：
（1）动脉导管开放（PDA），有报道证实PDA存在时，应用PS更易导致肺出血。可能PS治疗RDS后，肺功能明显改善，肺顺应性增加，肺血管阻力降低，血液通过未闭的动脉导管进入肺循环，增加左向右分流，导致肺毛细血管压力升高，毛细血管与肺泡间跨壁压升高，在缺氧引起PVEC受损的基础上，导致血液外渗，甚至毛细血管破裂而发生肺出血。
（2）肺部突然膨胀产生气压伤，药物分布不均匀，PS较易进入病变较轻的肺泡；或没有及时降低呼吸机参数，使肺泡过度膨胀受损。
（3）PS触发肺局部凝血障碍，天然PS制剂中存在血小板活化因子成分，可直接抑制血小板和凝血因子功能，通过消耗血小板和凝血因子而产生局部凝血障碍，加重肺出血。
但对上述观点，亦有学者持相反意见，认为应用PS不会增加肺出血发生率，Braun报道使用和未使用PS的RDS患儿，肺出血总发生率无差异，患有严重肺出血的早产、极低出生体重儿，应用PS可明显减轻RDS病情而没有增加肺出血发生率，超声心动图亦未发现PDA与肺出血有关。据估计，得出上述不同结论的原因可能与使用的PS制剂不同（有天然、人工合成和半合成三种）、给药方案、用药时间、剂量及受试对象不同等有关，故对肺出血患儿可否用PS，尚须进一步探讨。但目前大多数学者主张应用。
（1）应用原理：由ET-1诱导生成的扩血管活性因子NO，仅属生理性、调节性分泌，无法拮抗缩血管活性肽ET-1在缺氧持续时的缩血管作用，从而导致肺血管痉挛、肺动脉高压、肺血管跨壁压升高、红细胞向肺泡渗出。理论上，补充NO可拮抗ET-1的缩血管作用及其所致的肺动脉高压。动物实验表明，给予NO，可通过拮抗ET-1的致肺动脉高压，反馈抑制ET-1的分泌及其对PVEC的损害，从而减轻肺出血。
（2）应用方法：新生儿持续性肺动脉高压时，5ppm即取得最大氧合，增加剂量并未能进一步改善氧合，以上提示，NO吸入具有不同的浓度效应，故应以最低吸入浓度以取得最好疗效。由于肺血管对NO会产生高反应性：在NO吸入治疗的5天内，肺血管对NO的反应会随时间的延长而升高（高反应期），但此后则随时间的延长而下降，提示NO既不宜使用单一剂量，亦不宜间断使用，其剂量应根据情况随时调整，且应于5～6天后才停用。
（3）不良反应：①高铁血红蛋白血症（MHb），NO与Hb的反应生成高铁血红蛋白的速度大于MHb的还原速度，从而导致MHb堆积。②NO能抑制血小板的激活和聚集而易致出血。③生成NO 3 ：NO和OFR结合可生成对细胞有毒性作用的NO。
NO供体是指不需NOS参与，仅通过自身或其他酶催化后，在靶器官局部释放NO而起舒张血管作用的物质。由于NO吸入价格昂贵，操作复杂，需呼吸机支持一且具有一定不良反应，临床上不能广泛应用。近年提出采用可能更有效、更安全、更方便及能代替NO治疗肺动脉高压的NO供体。其中西地那非应用较多，西地那非为一种磷酸二酯酶（PDE）-5抑制剂，在肺血管平滑肌细胞内，能引起平滑肌舒张的环鸟苷酸（cCMP），在PDE-5作用下，可转变为能引起平滑肌收缩的鸟苷酸（GMP），导致肺血管收缩。PDE-5强效抑制剂西地那非，可选择性抑制PDE-5将cGMP转变为GMP的作用，从而增加cGMP浓度，诱导肺血管扩张，降低肺动脉高压。
国外目前已用西地那非治疗新生儿肺动脉高压：开始为0.5mg/kg，每6h1次口服，如果无反应，最大量可用至2mg/kg每6h1次。一般给药后20min～3h已有反应，包括OI下降；导管前、后SaO 2 减少；SaO 2 、PaO 2 升高，当明显改善极有可能停氧后，可停止药物治疗。如无改善，在治疗6～8剂后亦应停药；如发生低血压，应减少剂量或中断治疗。西地那非已作为治疗新生儿肺出血所致肺动脉高压的一个有希望的药物，但因应用西地那非的最佳剂量及药物动力学资料仍然有限，故仍需大样本对照研究及长期追踪。
ET-1的生物学效应乃通过其特异受体所介导，因此拮抗ET-1受体的治疗是目前研究的重点，波生坦是口服的ET-1受体拮抗剂，可与ETA和ETB受体竞争结合，因而同时拮抗ETA与ETB受体，与ETA受体的亲和力比与ETB稍高，可降低肺和全身血管阻力。是目前美国FDA批准用于肺动脉高压治疗的一种口服制剂，成人剂量为62.5～125mg每天2次。波生坦类似药替唑生坦对胎粪吸入患儿，同样可明显改善血流动力学状态及肺动脉高压，尚可通过减轻肺内炎症而减轻肺损伤程度。新生儿剂量不详，同时价格昂贵，国内目前没有该药物。
内源性CGRP是由NEBs分泌的强烈扩血管活性肽，生理状态下可调节ET-1的强缩血管作用，但在病理状态下，CGRP的分泌不足以拮抗ET-1持续分泌所造成的PVEC损害。动物实验亦发现，肺出血时CGRP尽管亦呈阳性表达，但并不随ET-1的不断升高而升高。由此推测，补充CGRP可有效拮抗ET-1所引起持续血管痉挛、肺动脉高压及肺血管与肺泡间升高的跨壁压，并可改善PVEC损害程度，降低肺出血发生率及严重度。国外已有采用CGRP成功治疗成人肺出血的报道。有学者于新生鼠气管内滴入ET-130min后，再滴入CGRP，结果发现，随着滴入CGRP浓度的不断增加，ET-1所致的肺出血逐渐减少，且无一例死亡，证实了CGRP对exET-1所致肺出血确有治疗作用，相信CGRP可成为干扰ET-1信号转导途径的药物，为用于临床治疗新生儿肺出血开辟一条新的思路。
低温缺氧后复温供高氧，实际是缺氧缺血及其后再灌注过程，缺氧期肺组织持续分泌的ET-1，可通过自分泌途径产生OFR，而吸高浓度氧产生的再灌注过程，则可生成大量ROS，ROS可通过对细胞膜脂质过氧化过程，损伤PVEC而导致肺出血，理论上可采用ROS拮抗剂治疗。
ROS拮抗剂可分为酶类拮抗剂如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、谷胱甘肽等，及非酶类拮抗剂如维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、别嘌呤醇、N-乙酰半胱氨酸及褪黑素等。目前较常用的是维生素C0.5～1.0g/d静脉滴注、维生素E25mg/d口服或10mg/（kg·d）肌内注射。OFR拮抗剂虽能拮抗已生成的ROS，但实际作用较弱，且不能修复已受ROS损害的PVEC。近年来发现，ROS拮抗剂对新生儿ROS损伤性疾病，在预防或治疗上均未能取得满意的效果，甚至会对机体带来不利影响：如维生素E干扰中性粒细胞和单核细胞对细菌的杀伤作用，维生素C促进氧化损伤，N-乙酰半胱氨酸可通过抑制核转录因子而影响基因调控，此外尚有抑制细胞生长和分化、干扰细胞信号转导等报道。故相信ROS拮抗剂对肺出血的治疗作用不大，或仅能起辅助治疗作用。
毛细血管壁细胞外基质（ECM）受MMPS及MMPS抑制物所调控，处于激活与抑制的动态平衡。当缺氧引起肺血管痉挛、肺动脉高压时，或于供高浓度氧时，均可使MMPS过度激活，致ECM中胶原蛋白、弹性蛋白等降解，血管基膜弹力纤维网断裂，最后肺血管破裂而有助于肺出血的发生。因而推测应用 MMPS抑制剂，可能帮助肺血管基膜的修复辅助治疗肺出血。
综上所述，由于新生儿肺出血病情凶险，病死率高，治疗困难，故防重于治，预防的重点在于防治肺出血的病因。