第三节
中国药物警戒概况

一、中国药物警戒法律体系概况

我国很早就开始药品不良反应监测工作。1983 年，卫生部起草了《药品毒副反应报告制度》，后改为《药品不良反应监察报告制度》。1989 年，卫生部成立不良反应监察中心。1999 年 11 月，卫生部颁布了《药品不良反应监测管理办法（试行）》，同年药品不良反应监察中心并入国家药品监督管理局，改名为药品不良反应监测中心。

2001 年 12 月 1 日，我国修订实施的《药品管理法》提出国家实行药品不良反应制度。2004 年 3 月 4 日，卫生部和国家药品监督管理局联合制定发布了《药品不良反应报告和监测管理办法》。2011 年 5 月 4 日，卫生部以第 81 号令修订发布了《药品不良反应报告和监测管理办法》，自 2011 年 7 月 1 日起正式实施。

2019 年 12 月 1 日，我国修订实施的《药品管理法》首次提出建立药物警戒制度。2021 年 5 月 7 日，为落实《药品管理法》的规定，规范和指导药品上市许可持有人（以下简称持有人）和药品注册申请人（以下简称申办者）的药物警戒活动，国家药品监督管理局组织制定了我国第一版《药物警戒质量管理规范》，自 2021 年 12 月 1 日起正式施行。

我国还颁布实施了药物警戒相关的一系列规范性文件。药物警戒相关的法律法规见表 1-5。

2017 年 6 月，国家药品监督管理局正式加入ICH，成为全球第八个监管机构成员。为鼓励药品创新，推动药品注册技术标准与国际接轨，加快药品审评审批，加强药品全生命周期管理， 2018 年 1 月，国家药品监督管理局决定适用《M4:人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》《E2A:临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《E2D:上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《M1:监管活动医学词典（MedDRA）》和《E2B （R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》5 个ICH指导原则。2020 年 7 月，国家药品监督管理局决定，持有人提交定期安全性更新报告可适用《E2C （R2）：定期获益—风险评估报告（PBRER）》 ICH指导原则。

此外，药物警戒相关的ICH指导原则还包括《E2E:药物警戒计划》《E2F:研发期间安全性更新报告》等。

1.《药品管理法》有关药物警戒的规定

持有人应当依照规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。

持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应。发现疑似不良反应的，应当及时向药品监督管理部门和卫生部门报告。

对已确认发生严重不良反应的药品，由国家药品监督管理部门或者省级药品监督管理部门根据实际情况采取停止生产、销售、使用等紧急控制措施，并应当在 5 日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起 15 日内依法作出行政处理决定。

药品存在质量问题或者其他安全隐患的，持有人应当立即停止销售，告知相关药品经营企业和医疗机构停止销售和使用，召回已销售的药品，及时公开召回信息，必要时应当立即停止生产，并将药品召回和处理情况向省级药品监督管理部门和卫生部门报告。持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当配合。持有人依法应当召回药品而未召回的，省级药品监督管理部门应当责令其召回。

持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。必要时，国家药品监督管理部门可以责令持有人开展上市后评价或者直接组织开展上市后评价。经评价，对疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的药品，应当注销药品注册证书。已被注销药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用。已被注销药品注册证书、超过有效期等的药品，应当由药品监督管理部门监督销毁或者依法采取其他无害化处理等措施。

持有人未按照规定开展药品不良反应监测或者报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处 10 万元以上100 万元以下的罚款。药品经营企业未按照规定报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处 5 万元以上 50万元以下的罚款。医疗机构未按照规定报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处 5 万元以上 50 万元以下的罚款。

持有人在省级药品监督管理部门责令其召回后，拒不召回的，处应召回药品货值金额 5 倍以上 10 倍以下的罚款；货值金额不足 10 万元的，按 10 万元计算；情节严重的，吊销药品批准证明文件、药品生产许可证、药品经营许可证，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，处 2 万元以上 20万元以下的罚款。药品生产企业、药品经营企业、医疗机构拒不配合召回的，处20 万元以上 50 万元以下的罚款。

2.《药物警戒质量管理规范》总则的规定

《药物警戒质量管理规范》适用于持有人和获准开展药物临床试验的申办者的药物警戒活动。

持有人和申办者应当建立药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。

持有人和申办者应当基于药品安全性特征开展药物警戒活动，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。

持有人和申办者应当与医疗机构、药品生产企业、药品经营企业、药物临床试验机构等协同开展药物警戒活动。鼓励持有人和申办者与科研院所、行业协会等相关方合作，推动药物警戒活动深入开展。

二、中国药品不良反应报告和监测概况

药品不良反应报告和监测，是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。

自 1988 年我国试行药品不良反应监测制度以来，药品不良反应监测已成为发现药品安全性信息、加强药品安全监管、促进临床安全合理用药、控制药品风险的重要途径和手段，对保障群众用药安全发挥了重要作用。

1989 年 11 月，我国组建了卫生部药品不良反应监察中心，设在卫生部中国生物制品检定所，我国国家级药品不良反应监测专业机构自此诞生。其后，各省也开始建立药品不良反应监测专门机构。1988—1990 年，卫生部在北京、上海、湖北、广东、黑龙江等省（市）和解放军总医院组织实施了药品不良反应报告制度的试点工作。

我国自发报告药品不良反应经历了最初的电子邮件方式（2001 年）、单机版软件方式（2002 年），到网络直报方式。目前我国药品不良反应在线报告和评价的平台为国家药品不良反应监测系统（www.adrs.org.cn）。

在不良反应监测工作开展的几十年间，我国的药品不良反应报告从无到有，报告形式从手写纸质报告发展到线上电子报告，报告主体从单纯的试点医院扩展到全国的药品生产、经营企业和医疗机构，不良反应报告体系日趋成熟，监测工作取得了长足的发展。

2009 年，为加强上市后药品监测与评价，维护公众用药安全，依据《药品不良反应报告和监测管理办法》，国家药品监督管理局对药品不良反应报告进行了总结分析，并首次以年度报告形式予以公布。自 2010 年开始，国家药品监督管理部门每年发布上一年度药品不良反应监测年度报告（以下简称“年度报告”），截至 2022 年已发布 13 期。

（一）药品不良反应/事件报告总体情况

1985 年 7 月 1 日，我国第一部《药品管理法》将报告药品不良反应列为药品生产、经营、使用单位的法定责任。

2001 年，我国对《药品管理法》进行了修订，规定“我国实行药品不良反应报告制度”。

2011 年 7 月 1 日起实施的《药品不良反应报告和监测管理办法》规定：“国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）、药品经营企业、医疗机构应当按照规定报告所发生的药品不良反应。”

不同的监测单位，监测和报告内容有所不同。药品生产企业、药品经营企业、医疗机构上报个例药品不良反应、群体药品不良事件；持有人除了上报个例和群体药品不良反应/事件外，还应上报定期安全性更新报告。

年度报告中公布的药品不良反应/事件报告是指国内单位（医疗机构、持有人、药品生产和经营企业）向全国药品不良反应监测系统提交的发生在中国境内的个例药品不良反应报告。

个例报告按不良反应的严重程度分为一般不良反应报告和严重不良反应报告，按不良反应在说明书中载明情况又分为新的不良反应报告和已知不良反应报告。年度报告中，药品不良反应/事件报告总数量、新的和严重药品不良反应/事件报告数量和比例、每百万人口平均报告数量等均是衡量国家药品不良反应监测工作水平的重要指标。

1.药品不良反应/事件报告总数量

药品不良反应/事件报告总数量是考核不良反应监测工作实施情况的重要指标。自 1999 年开始，我国药品不良反应/事件报告总数量迅速增加，报告系统不断完善。2004 年颁布的《药品不良反应报告和监测管理办法》的实施，促进了药品不良反应监测体系的建设，我国药品不良反应/事件报告总数量呈快速增长趋势。但由于报告基数小，增长相对容易，涨幅也相对较大，甚至出现了翻倍增长的趋势。

2008 年后，报告数量增长趋缓， 2009 年国家药品不良反应监测中心收到《药品不良反应/事件报告表》的总数量与 2008 年的报告总数量基本持平。2009年全国药品不良反应监测网络共收到《药品不良反应/事件报告表》638 996 份。

2011 年 5 月 4 日，新修订的《药品不良反应报告和监测管理办法》以第 81号卫生部令正式颁布，于 2011 年 7 月 1 日起实施。2011 年版《药品不良反应报告和监测管理办法》进一步规范了药品不良反应的报告和处置，明确了省以下监管部门和监管机构的职责，强化了药品生产企业在报告和监测工作中的作用，刺激了药品不良反应/事件报告总数量的快速增长。此外， 2011 年开始运行“国家药品不良反应监测系统”，报告单位通过网络平台在线报告个例药品不良反应，国家、省、市、县各级监测机构对报告逐级进行审核和评价。综上原因，促使2012 年的报告数量突破百万，同比增长 41.7％。

2009—2019 年，个例报告由 63 万多增长到 151 万多，增长了 136.9％。2013 年以后年增幅放缓，平均增长在 10％以内，报告总数量增长曲线出现了“缓坡期”。

国家药品监督管理局药品评价中心发布的《国家药品不良反应监测年度报告（2021 年）》显示， 2021 年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》196.2 万份。1999—2021 年，全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》1 883 万份。1999—2021 年全国药品不良反应/事件报告总数量增长趋势详见图 1-2。

经过各方努力，持有人、药品生产和经营企业、医疗机构报告药品不良反应的积极性已经逐步提高，我国药品不良反应报告总数量总体呈上升趋势。

2.新的和严重药品不良反应/事件报告数量和比例

严重药品不良反应/事件报告比例是衡量报告总体质量和可利用性的重要指标之一，药品不良反应监测评价工作一直将收集和评价新的和严重不良反应作为重点内容。

严重药品不良反应是指可能导致死亡，或危及生命，或致癌、致畸、致出生缺陷，或导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤，或导致住院或者住院时间延长等的不良反应。2009—2021 年，我国严重药品不良反应报告数量由 2.4 万份增长至 21.6 万份，增长了 8 倍，远远高于报告总数量的增长幅度。

严重药品不良反应/事件报告比例是指严重药品不良反应/事件报告数量占报告总数量的比例。2009—2013 年，严重药品不良反应/事件报告比例徘徊在3.8％~ 5.0％之间，在 2014 年比例突破 5.0％，随后每年稳定上升，在 2019 年突破 10.0％，达 10.3％。

新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应，以及不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的药品不良反应。新的和严重药品不良反应/事件报告数量是指新的且一般的药品不良反应/事件报告与所有的严重药品不良反应/事件报告的总和。2009—2021 年，新的和严重的不良反应/事件报告数量由 9.4 万份增长至 59.7 万份，占比由 14.8％增长至30.4％。新的和严重药品不良反应/事件报告数量增长幅度持续高于严重药品不良反应/事件报告数量的增幅，说明新的药品不良反应/事件数量也在快速增加。2021 年全国药品不良反应监测网络收到严重药品不良反应/事件报告 21.6 万份，严重药品不良反应/事件报告占同期报告总数的 11.0％。

2021 年全国药品不良反应监测网络收到新的和严重药品不良反应/事件报告59.7 万份；新的和严重药品不良反应/事件报告占同期报告总数的 30.4％。2004—2021 年新的和严重以及严重药品不良反应/事件报告比例详见图 1-3。

值得强调的是，新的和严重药品不良反应报告，尤其是严重药品不良反应报告数量多了，并非说明药品安全水平下降，而是意味着监管部门掌握的信息越来越全面，对药品的风险更了解，风险更可控，对药品的评价更加有依据，监管决策更加准确。同样，在医疗实践中，能及时了解药品不良反应发生的表现、程度，并最大限度地加以避免，也是保证患者用药安全的重要措施。

3.每百万人口平均报告数量

每百万人口平均报告数量是衡量一个国家药品不良反应监测工作水平的重要指标之一。WHO要求，药品不良反应监测体系健全的国家，每年收到的病例报告数不应低于每百万人口 300 份。我国 2004 年的每百万人口平均报告数不足 60份， 2007 年达到 400 份，以后每年均以一定幅度增长，可见我国药品不良反应监测工作取得了明显的进步。

其中，增幅最大的是由 2011 年的 633 份增加到 2012 年的近 1 000 份，这可能归因于新的药品不良反应监测信息网络系统试运行。随着线上直报覆盖面越来越广，在线报告单位持续增加，每百万人口平均报告数量也在不断地增加。

尽管我国年度报告数量已经达到几十万份甚至上百万份，但报告数量仍有增长的空间。2012 年之后，我国每百万人口平均报告数量的增长幅度趋于平缓，2021 年为 1 392 份。1999—2021 年我国每百万人口平均报告数量详见图 1-4。

纵观美国， 2018 年美国国内药品（含治疗用生物制品）不良反应报告数量142.3 万份，按人口 3.3 亿计，每百万人口不良反应报告数量超过 4 300 份。相比较，我国的百万人口报告数量与美国相比还有很大差距。

4.药品不良反应/事件县级报告比例

药品不良反应/事件县级报告比例是衡量我国药品不良反应监测工作均衡发展及覆盖程度的重要指标之一。我国的药品不良反应监测组织体系是由国家药品监督管理局负责全国药品不良反应报告和监测的管理工作，省（区、市）、市（州）、县（市、区）级药品监督管理部门负责本辖区内的药品不良反应报告和监测的管理工作，县级以上卫生部门在职责范围内依法对已确认的严重药品不良反应或者药品群体不良事件采取相关的紧急控制措施。

我国的县级报告单位报告数量逐年提升。到 2021 年全国 98.0％的县级地区报告了药品不良反应/事件。相信随着我国市级、县级药品不良反应监测机构的逐步健全，预计未来药品不良反应/事件报告数量仍有上升的空间。

（二）药品不良反应/事件报告来源

年度报告中与药品不良反应报告来源相关的数据包括报告单位类型和报告人职业。

1.报告单位类型

根据《药品管理法》规定，开展药品不良反应报告和监测工作是持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构的法定责任。因此，医疗机构、持有人、药品生产企业和药品经营企业，是我国药品不良反应报告的主要来源。

一直以来医疗机构的报告都占绝大多数，在我国 15 万家报告单位中，医疗机构占到半数，医疗机构药品不良反应报告占了 80％左右。2009—2021 年，医疗机构的报告比例在 74.8％~ 88.1％之间，出现先降后升再趋于平稳的趋势，在 2012 年降至最低，此时药品经营企业报告比例达到近年来最高，占24.4％。药品经营企业的报告数量比例在 6.6％~ 24.4％之间，出现先上升再下降的趋势；药品生产企业的报告数量在 2017 年之前一直在 0.8％~ 3.2％之间徘徊。2018 年 9 月底国家药品监督管理局出台《关于药品上市持有人直接报告不良反应有关事宜的公告》（2018 年第 66 号）后，药品生产企业的报告数量大幅提高，上升超过 5％。2009—2021 年我国药品不良反应/事件报告来源情况详见表 1-6 和图 1-5。

2.报告人职业

医疗机构的医生、药师和护士是最直接接触患者的群体，也是最容易发现不良反应的专业人士。监测数据显示，报告人职业中最多的是医生，其报告数量占一半以上（53.0％~ 56.8％），其次是药师（平均 24.9％），最后是护士。2014—2021 年我国药品不良反应/事件报告人职业情况详见表1-7和图 1-6。

从变化趋势上看，医生和护士的报告占比变化幅度不大，而药师的报告占比近些年呈下滑趋势。医务人员是我国药品不良反应最重要的报告群体，其报告的优势不言而喻。除法律法规要求医疗机构履行报告义务外，医生、药师和护士的报告积极性还来自卫生部门和各医院的奖惩措施。

3.报告涉及患者和药品情况

药品不良反应/事件报告的内容包括了患者的基本信息以及患者用药情况，综合分析可以了解我国患者不良反应发生的基本情况，以及导致药品不良反应的情况，有针对性地制定风险防控措施。年度报告中主要关注了患者的性别、年龄、不良反应表现，以及涉及药品的类别、剂型等。

（1）患者年龄。

14 岁以下儿童和 65 岁及以上老年人为特殊用药人群。从图 1-7 可以看出14 岁以下儿童的报告数量占比近年来基本稳定在 10％左右，到 2021 年有下降趋势；65 岁及以上老年患者的报告数量占比却增长较快，由 2011 年的 14.3％增长到 2021 年的 31.2％，十年间的增长超过一倍。2011—2021 年特殊人群药品不良反应/事件报告比例变化趋势详见图 1-7。

儿童患者报告数量占比总体下降或持平，这说明儿童用药的安全性总体良好。儿童处在生长发育特殊时期，从新生儿、婴幼儿、儿童直至青春期少年，在不同的发育阶段其身体结构、器官结构与代谢能力随年龄的变化而变化，且为非线性变化，不同年龄段儿童对药物代谢能力的差别较大。儿童自身的特殊性决定了儿童用药的复杂性，出于医学伦理等方面的因素，儿童用药上市前的安全性数据比较有限，因此上市后的安全性数据分析尤为重要。儿童药品不良反应的监测与分析一直是国家药品不良反应监测的重点。

然而， 65 岁及以上老年患者比例持续升高，提示临床应加大对老年患者安全用药的管理。老年人在生理、心理方面均处于衰退状态，给用药安全带来隐患。在生理方面，老年人肝肾功能退化，药物吸收、分布、代谢和排泄均受影响，不良反应发生率升高；老年人往往身患数病，经常多种药物同时使用，容易发生药物相互作用。此外，老年患者安全用药常识相对缺乏，自我风险管理能力较弱；很多老年患者求医心切、用药依从性较差，容易出现不合理用药情况。老年人用药安全问题日益突出，需要社会各界关心、关注老年人健康，共同努力减少药物损害、药源性疾病给老年人带来的健康威胁。

（2）涉及药品类别。

药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良反应是药品的固有属性，一般来说，所有药品都存在或多或少、或轻或重的不良反应。年度报告中包括了对药品大类（化学药品、中成药和生物制品）和一级分类（按治疗类别分类）前五名的统计数据，对最常见发生不良反应的药品进行了警示。

在报告发生不良反应的药品中以化学药品最多，占比在80％~ 90％；中成药占比在 10％~ 20％；生物制品的不良反应/事件报告数量最少，占比不超过 2％。2010—2021 年药品不良反应/事件涉及药品类别情况详见表 1-8 和图 1-8。

①化学药品。

化学药品不良反应/事件报告中，报告数量最多的为抗感染药，其次是心血管系统用药。值得关注的是，抗肿瘤药的不良反应/事件报告近几年较为突出，增长迅速。

抗感染药是指具有杀灭或抑制各种病原微生物作用的药品，包括抗生素、合成抗菌药、抗真菌药、抗病毒药等，是临床应用最为广泛的药品类别之一，其不良反应/事件报告数量一直居于首位，是药品不良反应监测工作关注的重点。近年来，抗感染药不良反应/事件报告占总体报告比例呈现持续下降趋势，说明国家出台《抗菌药物临床管理应用指导原则》、加强抗感染药使用管理等措施取得一定实效，但其严重不良反应报告数量仍然很高，提示抗感染药的用药风险仍需继续关注。2010—2021 年抗感染药不良反应/事件比例变化趋势详见图 1-9。

心血管系统用药是指用于心脏疾病治疗、血管保护、血压和血脂调节的药品，包括降血压药、抗心绞痛药、血管活性药、抗动脉粥样硬化药、抗心律失常药、强心药和其他心血管系统药。心血管系统用药的不良反应/事件报告数量仅次于抗感染药，在 2016 年以前其不良反应/事件占比呈现上升趋势，占比在 10％左右。2018 年之后不良反应/事件占比有所回升，提示应对该类药品风险给予更多的关注。2010—2021 年心血管系统用药不良反应/事件比例变化趋势详见图 1-10。

一般来说，对于肿瘤细胞有消灭和杀灭作用的药物都称为抗肿瘤药。此类药物在杀伤癌细胞的同时，对正常组织，尤其是新陈代谢活跃的细胞（如骨髓干细胞）也有较强的抑制作用。随着疾病谱的改变，肿瘤发生增多以及患者带癌生存时间延长，肿瘤用药使用增多，不良反应/事件的发生和报告相应增加。近年来，肿瘤用药占比依然呈上升趋势，肿瘤用药的不良反应/事件报告数量以 15％左右的年均增长速度逐年上升，其严重报告构成比居于首位，提示肿瘤用药的安全性风险需持续关注。2010—2018 年抗肿瘤药不良反应/事件比例变化趋势详见图1-11。此外，肿瘤患者通常基础条件较差，发生严重不良反应/事件的风险较高，医生和患者均应重视可能的不良反应/事件，合理用药、适当预防、及时干预，尽量避免因严重不良反应/事件影响治疗。

②中成药。

中成药和其他药品一样，也可能会产生不良反应。辨证论治是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，中药的使用讲究合理组方、一人一方、随证加减，有时还讲究道地药材、如法炮制等。严格地说，在这样的情况下服用中药，有助减少和避免不良反应/事件。但是如果不遵守辨证论治的原则或者辨证不当，组方不合理，将引发更多不良反应/事件。

中药注射剂在中药中的关注度与抗感染药在化学药品中的关注度相似，近三年中药注射剂不良反应/事件占比呈大幅下降趋势。2014—2021 年中药注射剂不良反应/事件比例变化趋势详见图 1-12。

每年中成药不良反应/事件报告数量排名前 20 位的品种中，中药注射剂始终占了 85％。中药注射剂的严重不良反应多表现为心悸、胸闷、呼吸困难、寒战、高热、皮疹、过敏样反应、过敏反应、过敏休克等。2009 年以来，国家药品不良反应监测中心先后通报了清开灵、双黄连、生脉、香丹、喜炎平、脉络宁等中药注射剂的严重不良反应。2022 年 1 月 11 日，国家药品监督管理局发布《关于注销莲必治注射液药品注册证书的公告（2022 年第 2 号）》，决定自即日起停止莲必治注射液在我国的生产、销售、使用，注销药品注册证书，莲必治注射液成为首个强制退市的中药注射剂。

③生物制品。

生物制品由于其制备来源、工艺方法、生产技术、分析方法、使用目的、使用对象等方面迥异于化学药品和中药制剂，成为具有其自身鲜明特色的一类药品。生物制品品种也由过去的疫苗和血清为主，发展至疫苗、抗毒素及血清、血液制品、细胞因子、酶、体内及体外诊断制品和其他生物活性制剂等。在2016—2020 年报告发生不良反应/事件的生物制品中，抗毒素及免疫血清最多，其次是细胞因子，然后是血液制品（占比在 5％左右）。2021 年排名发生改变，药品不良反应/事件报告涉及的生物制品中，细胞因子占 71.7％、抗毒素及免疫血清占16.0％、血液制品占 0.8％。2016—2021 年生物制品排名前三类药品不良反应/事件比例变化趋势详见图 1-13。

（3）涉及药品剂型。

注射给药是药品不良反应发生风险因素之一。注射给药中以静脉注射为主，药品直接入血，药品中的高分子蛋白、聚合物、不明杂质都可能导致不良反应的发生，尤其是过敏反应和过敏样反应的发生。2010—2021 年，注射给药比例稳定在 55％~ 65％之间，口服给药比例稳定在 30％~ 40％之间，其他给药途径在2020 年超过 5％。2010—2021 年药品不良反应/事件涉及给药途径情况详见表1-9和图 1-14。

静脉给药途径涉及病例报告数量较多受多方面因素影响。例如可能与剂型本身特点有关，药物直接入血，发生严重不良反应的可能性比其他给药途径要大；除了注射剂本身的安全性外，还与患者的用药意识和医疗机构制剂的使用和管理有关。此外，静脉给药途径主要发生在医疗机构，不良事件报告率也较高。因此，建议患者和医务人员，能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。

4.不良反应累及系统器官情况

按《世界卫生组织不良反应术语集》的系统器官分类， 2019 年之前的年度报告中不良反应发生最多的是皮肤及其附件系统损害，占比在 26％~ 28％之间；其次是胃肠系统损害，占比在23％~ 28％之间；最后是全身性损害，占比不超过13％。2021 年报告的药品不良反应/事件中，累及系统器官排名前 3 位依次变更为胃肠系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、全身性损害。2014—2021 年药品不良反应/事件累及系统器官表现比例变化趋势详见图 1-15。

皮肤及其附件损害的不良反应表现以皮疹和瘙痒为主；胃肠系统损害的不良反应表现以恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、肝功能异常为主；全身性损害的不良反应表现以乏力、胸闷、寒战、过敏反应、心悸、发热为主。胃肠系统损害的不良反应表现多与口服制剂相关，全身性损害的不良反应表现多与注射剂有关。

三、中国药品安全信息公开概况

我国药品安全信息公开主要有《药品不良反应信息通报》《药品说明书修订公告》《药物警戒快讯》等三个板块。

（一）《药品不良反应信息通报》

《药品不良反应信息通报》是我国最早建立的风险控制措施之一。我国的《药品不良反应信息通报》是一种及时反馈有关药品安全风险的技术通报，是国家药品不良反应监测中心根据药品不良反应监测数据分析整理得出的药品风险信息。其目的是提醒药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构关注已被通报药品品种的安全风险，同时为公众安全用药提供参考。

1.通报药品基本情况

2001 年 11 月，国家药品不良反应监测中心发布了第 1 期《药品不良反应信息通报》，截至 2022 年 12 月，共发布《药品不良反应信息通报》77 期，通报了121 条用药安全风险信息，其中化学药品约占 3 /4。《药品不良反应信息通报》涉及的药品种类及通报次数详见表 1-10。2010 年之后，通报的药品品种逐渐减少，甚至 2018—2022 年只发布了一期通报。但是，相对于之前而言，通报里药品的品种虽然减少了，但对药品不良反应/事件发生情况的报告愈加详细。

《药品不良反应信息通报》中共涉及多种药品，按世界卫生组织药物统计方法整合中心（The WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology）制定的药品解剖学治疗学及化学分类系统（Anatomical Therapeutic Chemical， ATC）分类，药品类别及相应药品详见表 1-11。

2.重点关注的药品情况

《药品不良反应信息通报》涉及的药品中，有 17 种药品的不良反应被二次通报。其中，加替沙星和左氧氟沙星属于喹诺酮类药品/氟喹诺酮类药品，辛伐他汀属于他汀类药品，吗替麦考酚酯属于麦考酚类药品，故均计为二次通报，通报内容均为严重不良反应，包含 11 种化学药品， 6 种中成药。《药品不良反应信息通报》重点关注的药品情况详见表 1-12。其中，喹诺酮类药品和他汀类药品为药品大类，随着此类药品的大量应用，其不良反应及不合理使用带来的危害也日益突出，给患者的身体健康和生命安全带来隐患。为使广大医务人员、药品生产企业和公众了解该类药品的安全性问题，指导临床合理用药，国家药品监督管理局特以专刊形式对该类药品的不良反应进行通报。

被多次通报的不良反应中，引起过敏反应的药品最多，表述方式为过敏样反应、过敏性休克和光敏反应；其次是肾损害，表述方式为肾毒性、急性肾功能损害和肾源性系统纤维化。

经统计，《药品不良反应信息通报》共有四期涉及喹诺酮类药品的严重不良反应，下面以其为例进行重点介绍。

喹诺酮类药品为人工合成的抗菌药，首次出现于 20 世纪 60 年代，随着药物研究的持续深入，不断出现很多新品种，用于临床抗感染治疗。我国上市的喹诺酮类按原料药名称计有 20 余种，制剂百余种。根据对喹诺酮类药品不良反应的监测情况， 2006 年和 2009 年国家药品不良反应监测中心分别通报了加替沙星和左氧氟沙星的严重不良反应， 2009 年又对氧氟沙星等 13 个喹诺酮类药品的不良反应进行了系统评价。为保障公众用药安全，促进喹诺酮类药品的合理使用，2011 年第 35 期通报了 13 个药品：氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、妥舒沙星、司帕沙星、芦氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸。其中妥舒沙星、司帕沙星、芦氟沙星、吡哌酸主要为口服剂型，其他药品包括口服剂型和注射剂型，还有一些是局部外用制剂。

自 2004 年至 2009 年 10 月，国家药品不良反应监测中心共收到上述 13 个喹诺酮类药品的病例报告 8 万余份，其中严重病例报告 3 500 余份，占总报告数的3.6％。总病例数排名前 5 位的依次为：环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星和诺氟沙星；严重病例数排名前 5 位的依次为：氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、环丙沙星和氟罗沙星。病例报告数量及排名除与药品本身的不良反应性质相关外，主要受到药品销售量、使用量以及报告单位报告意识等因素的影响。

喹诺酮类药品因有相似的化学结构、理化性质和药理作用，故不良反应/事件也表现出许多共同之处。严重病例的不良反应表现按累及的系统器官分类，以全身性损害、神经和精神系统损害、皮肤及其附件损害为主，此外，消化系统、泌尿系统、呼吸系统的不良反应/事件也相对较多。对喹诺酮类药品的不良反应进行分析发现，一些药品的某种不良反应较其他药品相对突出，且存在临床不合理使用现象，在临床使用过程中应尤为关注，主要包括超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药、不合理联合用药、输液时滴速过快等。《药品不良反应信息通报》中喹诺酮类药品常见的不良反应详见表 1-13。

3.药品不良反应/事件基本情况

国家药品不良反应监测中心是采用《世界卫生组织不良反应术语集》对所通报的药品不良反应/事件信息进行归类，化学药品和中成药最常被通报的不良反应/事件基本类似，全身性损害、皮肤及其附件损害、胃肠系统损害和呼吸系统损害排在前列；重组人红细胞生成素是唯一通报的生物制品，其通报的不良反应/事件涉及全身性损害和心血管系统损害。

在所有的药品不良反应/事件中，全身性损害通报最多，如阿昔洛韦、安乃近、红花注射液等。还有些药物同时涉及多种不良反应/事件，如左氧氟沙星可导致全身性损害、皮肤及其附件损害和呼吸系统损害。《药品不良反应信息通报》中不良反应/事件涉及的系统器官分布详见表 1-14。

（二）《药品说明书修订公告》

药品说明书是由持有人提供，经过药品监督管理部门审核批准的，具有法律效力的文件，包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息。阅读说明书可以指导临床医生正确选择用药，方便患者自我药疗。

2006 年，国家药品监督管理局公布《药品说明书和标签管理规定》，指出药品说明书由申请人提出，经过国家药品监督管理局核准。说明书的修订是根据药品不良反应监测、药品再评价结果等信息提出的，是为了患者用药安全及指导合理用药。说明书的修订可以由持有人主动提出，也可以由药品监督部门提出要求。同年，国家药品监督管理局公布《关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知》《关于进一步加强非处方药说明书和标签管理的通知》《关于印发非处方药说明书规范细则的通知》《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》等文件，进一步对药品说明书格式、各项内容书写要求等规范细则提出了明确的规定，目的是加强药品说明书的管理，规范说明书中各项目的表述，并强调药品说明书应当严格按照药品管理法律法规规定的程序进行审批，没有审批的一律不得使用。

2007 年，国家药品监督管理局修订的《药品注册管理办法》对药品说明书制定及其修订的申报与审批具体事项进行详细说明，规定持有人当对药品说明书和标签的科学性、规范性与准确性负责。2020 年，国家药品监督管理局修订的《药品注册管理办法》规定，药品批准上市后，持有人应当持续开展药品安全性和有效性研究，根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请，不断更新完善说明书和标签；药品监督管理部门依职责可以根据药品不良反应监测和药品上市后评价结果等，要求持有人对说明书和标签进行修订；批准上市药品的说明书应当向社会公开并及时更新，其中，疫苗还应当公开标签内容并及时更新。上述法规对药品说明书的制定、修订、书写规范、审批等进行了详细规定。由于药品在上市前安全性研究存在研究人群单一、病例数少、时间短等局限性，因此，药品说明书是动态的、不断完善的。根据监测数据和评估结果，国家药品监督管理局及时组织对存在用药风险的药品说明书进行修改，补充完善信息。

1.修订药品基本情况

国家药品监督管理局官网上统计的《药品说明书修订公告》中， 2015—2022年，发布公告共计 245 个，平均每年发文数约 31 个，累计要求 12 个品种药品注销药品注册证书。近年来，中药注射剂的安全性问题备受关注，莲必治注射液作为我国首个撤市的中药注射剂，于 2022 年注销了药品注册证书。药品监督管理局 2015—2022 年公布的《药品说明书修订公告》基本情况详见表 1-15。

2.重点关注的修订药品情况

血栓通注射液、血塞通注射液、冠心宁注射液、蒲地蓝消炎制剂、外用无敌膏、清开灵口服制剂、茵栀黄口服制剂、含安乃近制剂、含可待因药品以及全身用氟喹诺酮类药品发布了多次修订公告。2015—2022 年《药品说明书修订公告》中涉及的药品剂型和品种详见表 1-16。

以全身用氟喹诺酮类药品为例， 2017 年国家药品监督管理局公布了全身用氟喹诺酮类药品的品种目录，决定对其说明书增加黑框警告，并对【适应症】【不良反应】【注意事项】等项进行修订。主要强调了其严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂、周围神经病变、中枢神经系统的影响和重症肌无力加剧；并在说明书相应的适应症后分别增加限制使用的提示。2021 年根据流行病学研究报告中使用氟喹诺酮类药物后两个月内主动脉瘤和主动脉夹层发生率的增加，对说明书【不良反应】【注意事项】【老年用药】三部分内容进行了修订，强调新增的严重不良反应中主动脉瘤和主动脉夹层的风险，尤其在老年患者中的使用风险。

2015—2022 年发布的修订公告涉及 388 个/类品种药品，按药品分类，可分为化学药品、生物制品和中成药；按给药途径分类，可分为口服制剂、外用制剂和注射剂。《药品说明书修订公告》涉及药品类别情况详见表 1-17。

修订公告中近四分之一的药品公布了说明书范本，其余均是提出说明书需修订的项目和具体的修订要求，要求药品的上市许可持有人按照要求提出修订说明书的补充申请，于规定期限（一般为 3 个月）内到省级药品监督管理部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。自备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后 9 个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。

提出修订要求的公告中，说明书修订项目以【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【警示语】、增加黑框警告等安全性信息为主，符合药品说明书的修订是根据药品不良反应监测、药品再评价结果等信息提出的要求。《药品说明书修订公告》涉及项目情况详见表 1-18。

2015—2022 年发布的《药品说明书修订公告》中【注意事项】【不良反应】【禁忌】是修订涉及药品最多的三项内容，分别有 263、244 和 204 个药品修订，占 25.7％、23.8％和 19.9％。【注意事项】项涉及的内容较广，包括使用时必须注意的各种问题，如患者的肝、肾功能情况，药物配伍、组方中会引起严重不良反应的成分或辅料等，也包括一些滥用或药物依赖性内容；【不良反应】项是根据药品上市后监测到的不良反应情况，按其严重程度、发生频率或累及系统器官情况列出症状；【禁忌】项列出了药品禁止应用的人群和疾病状况。

增加黑框警告的药品有 9 个。要求修订药品【警示语】项的有 82 个，内容主要是对药品严重不良反应及其潜在的安全性问题的警告和提示。

【适应症】【功能主治】【规格】和【用法用量】项是药品的关键信息之一，共 34 个药品对其项目进行修订。

特殊人群中【孕妇及哺乳期妇女用药】修订了 45 个药品对妊娠、分娩及哺乳期母婴的影响；【儿童用药】有 48 个药品进行了修订，其中 4 个药品新增了儿童用药推荐剂量、17 个药品明确写明儿童禁用或禁用儿童年龄范围，其余药品则要求在该项中注明“尚无安全性研究资料，不推荐使用”；【老年用药】有 34个药品进行了修订，但大多数只注明慎重用药，没有具体药理、毒理或药动学方面的说明。

3.撤市药品情况

药物撤市有三大原因：安全性问题、同类产品替代和监管政策变化。如果药品上市后评价显示风险大于获益，国家药品监督管理部门可以责令持有人将该药品撤市，持有人也可以主动将该药品撤市。持有人除了由于药品的风险大于获益撤市药品外，还可能因为商业原因撤市药品，如销售业绩不好、已有替代产品等。其中，安全性问题是药物撤市最为强制且影响最大的原因。

2019 年版《药品管理法》第 83 条规定：药品上市许可持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令药品上市许可持有人开展上市后评价或者直接组织开展上市后评价。经评价，对疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的药品，应当注销药品注册证书。

据统计， 2007—2022 年，我国共有 22 种药品被强制撤市。按ATC分类法进行分析，作用于神经系统的药品通报最多，有 10 种药品，占比为 45.5％；其次是消化系统及代谢用药，有 5 种药品，占比为 22.7％。从撤市原因分析，心血管系统安全性问题最多，占比为 38.1％。2007—2022 年我国药品撤市情况详见表1-19 。

（三）《药物警戒快讯》

《药物警戒快讯》是国家药品不良反应监测中心及时获取并为公众传递国际药品安全信息的主要方式，旨在对国内上市的药品提出警示，促进药品的安全、合理使用，从而避免潜在药害事件的发生。国家药品不良反应监测中心对欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（FDA）、英国药品和健康产品管理局（MHRA）等 19 个国家和组织发出的药品预警信息进行及时、准确的翻译，这部分信息包括国外药品管理当局因药品安全性原因做出的公开声明、修改说明书、致医务人员的涵、产品召回等警示信息。

1.涉及药品基本情况

2005 年 3 月《药物警戒快讯》第 1 期发布，截至 2022 年 12 月 31 日，共发布 236 期，总计 1 226 条公告。2005—2022 年平均每年发布 13 期《药物警戒快讯》，其中与药品安全性相关的公告占 95.5％。2005—2022 年《药物警戒快讯》发布基本情况详见表 1-20。

《药物警戒快讯》公告数量排名前三的组织依次是美国食品药品监督管理局（FDA）、加拿大卫生部（HC）和欧洲药品管理局（EMA），这三个组织的公告数量均超过 200 条， FDA甚至达到 406 条。其中，有 11 条公告涉及多个国家的信息，如第 125 期“欧美国家对酮康唑口服制剂实施风险控制措施”的公告整合了欧盟、美国和加拿大对酮康唑口服制剂的安全性信息。2005—2022 年《药物警戒快讯》中发布的国家、监管机构及公告数量详见表 1-21。

在一个公告中具有相同药理作用或相似结构的药品称为某类药品，例如非甾体类抗炎药物环氧化酶（COX-Ⅱ）抑制剂在不同国家上市的药品种类不同，澳大利亚批准的COX-Ⅱ抑制剂有 6 种，分别为塞来西布、帕瑞昔布、美洛昔康、依托昔布、伐地昔布和鲁米昔布，但目前真正上市的药品只有前 3 种；新西兰上市的COX-Ⅱ抑制剂目前有 5 个品种，分别是塞来西布、依托昔布、帕瑞昔布、伐地昔布和美洛昔康。

国家药品不良反应监测中心发布《药物警戒快讯》是为了全面地提示持有人、医务人员及公众注意相关药品存在的安全性问题，从而避免潜在风险的发生。《药物警戒快讯》涉及的药品类别及相应药品详见表 1-22。

注：由于存在某类/个药品有多种ATC系统分类方式，故表中药品种类数量多于实际药品种类数量，该药品用“*”表示。

2.重点关注的药品情况

《药物警戒快讯》涉及的药品中，有近一半药品的不良反应/事件被多个国家多次公告，且警示内容均为严重不良反应。公告数量排名前十的某类药品和单个药品详见表 1-23 和表 1-24。

3.药物相互作用情况

药物相互作用是指患者同时或在一定时间内先后使用（相同或不同途径）两种或两种以上药物所出现的复合效应。多种药物单独作用于人体可产生各自的药理效应，当多种药物联合应用时，就能产生与单独使用不同的药理作用。一方面，有效的联合用药可使药效加强或副作用减轻；但另一方面，不良的相互作用亦使药效减弱或出现不应有的毒副作用。随着社会老龄化的到来，慢性病联合用药问题日益突出。慢性病患者由于罹患多种疾病，联合用药数量增加，导致不良反应发生率增加，且发生率与合并用药数量成正比。有资料显示， 2 ~ 5 种药物联用，不良反应发生率为 4％；而 16 ~ 20 种联用，不良反应发生率骤升为 54％。

表 1-25 列出了《药物警戒快讯》中有关药物相互作用导致药品不良反应/事件的信息。以氯吡格雷为例，加拿大、美国和欧洲均警示了氯吡格雷与质子泵抑制剂同时服用时，可能会降低氯吡格雷的药效，降低氯吡格雷预防血栓的效果。美国还进一步提到了CYP2C19 酶的其他高效抑制药也会产生类似的效应，所以也应避免与氯吡格雷联合使用，这些药物包括：西咪替丁、氟康唑、酮康唑、伏立康唑、依曲韦林、非氨酯、氟西汀、氟伏沙明和噻氯匹定。