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1.1 研究背景及意义

1.1.1 癌症的严重危害

癌症是一种严重威胁人类生命健康、阻碍社会发展的重大恶性疾病,是导致全球大部分国家人口死亡的第一或第二大原因。2022年1月,世界卫生组织(World Health Organization,WHO)下属的国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)发布了 IARC Biennial Report 2020 2021 。数据显示,2020年全球癌症新发病例总数为1929万例,其中男性为1006万例,女性为923万例。令人震惊的是,在不同类型癌症的新发病例数排名中,女性乳腺癌新发病例数(226万例,占比11.7%)首次超过肺癌新发病例数(220万例,占比11.4%),成为全球最常被诊断出的癌症类型。2020年全球癌症死亡病例总数为996万例,其中男性为553万例,女性为443万例。肺癌死亡病例数为180万例(占比18.0%),是导致癌症患者死亡最主要的原因。2020年,中国癌症新发病例数为457万例,癌症死亡病例数为300万例,分别约占全球的23.7%和30.1%,均高于2020年中国人口占全球人口的比例(18.6%);美国癌症新发病例数为228万例,癌症死亡病例数为61万例;印度癌症新发病例数为132万例,癌症死亡病例数为85万例。

2022年2月,中国国家癌症中心公布了最新的中国癌症统计数据(2016年数据,数据由全国肿瘤登记中心负责收集、汇总、分析等,一般滞后3~4年公布)。统计数据显示,2016年我国癌症新发病例数为406.4万例,癌症死亡病例数为241.4万例。对于男性而言,肺癌的发病率最高,世标发病率为49.78/10万;对于女性而言,乳腺癌的发病率最高,世标发病率为29.05/10万。占男性患者和女性患者死亡率首位的均为肺癌,死亡率分别为40.58/10万和16.24/10万。城市地区的癌症发病率略高于农村地区(世标发病率分别为189.7/10万和176.2/10万),但是农村地区的癌症患者死亡率高于城市地区(世标死亡率分别为106.1/10万和102.8/10万)。原因在于农村地区居民的防癌意识较弱,且医疗资源相对匮乏。由我国2000—2016年的癌症发病率和死亡率数据可知,我国癌症粗发病率(Crude Incidence Rate,CIR)不断升高,尤其是乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌等在西方发达国家高发的癌症类型,防治形势非常严峻;我国传统高发的胃癌、食管癌、肝癌等癌症类型的发病率虽然出现下降趋势,但是防治负担依然很重。由于我国癌症患者多,癌症粗死亡率(Crude Mortality Rate,CMR)仍在升高,与癌症粗发病率类似,在西方发达国家高发的乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌等癌症类型,在我国的死亡率不断升高。我国传统高发的胃癌、食管癌、肝癌等癌症类型的死亡率则呈逐年下降趋势,但宫颈癌的死亡率仍然在升高。对2016年和2020年的数据进行对比分析,可以发现,我国癌症新发病例数由2016年的406.4万例增至2020年的457万例,癌症死亡病例数由2016年的241.4万例增至2020年的300万例,新发病例数、死亡病例数持续增加,我国每死亡的5人中,就有1人死于癌症,而在0~64岁人口中,每死亡的4人中,就有1人死于癌症。我国每年用在癌症上的治疗费用超过2500亿元,给患者和社会带来巨大的经济负担和医疗负担。

世界卫生组织预测,在全球范围内,由于疾病模式的变化和人口老龄化的发展,未来几十年癌症新发病例数将大幅增加,预计到2040年,全球癌症新发病例数将达到3000万例,可能每年有1800万人死于癌症,8500万人患有癌症,与2020年相比,癌症负担将增长50%。癌症可能超越心血管病,成为大部分国家人口死亡的主要原因。国际上通常将老年人口比重作为衡量人口老龄化的标准,老年人口比重越高则人口老龄化程度越高。一般把60岁及以上人口占总人口的比重达到10%,或65岁及以上人口占总人口的比重达到7%作为衡量一个国家或地区进入老龄化社会的标准。根据该标准,我国于2000年进入老龄化社会。2021年5月,国家统计局发布《第七次全国人口普查公报》,数据显示,我国60岁及以上人口约为2.6亿人,占全国总人口的比重为18.7%。预计到2040年,我国60岁及以上人口占全国总人口的比重将达到30%,而65岁及以上人口占全国总人口的比重将达到22%。

相关数据表明,我国癌症新发病例数较多的年龄为60~79岁。随着经济社会的快速发展和人民生活水平的提高,我国居民的饮食结构发生了较大的变化,再加上人口老龄化程度的提高,我国的癌症负担不断加重,癌症将成为威胁我国居民生命健康的主要公共卫生问题。我国癌症患者的生存率从2003—2005年的30.9%变为2012—2015年的40.5%,虽然提升了约10%,但是仍然需要进一步提升。即使对于一些预后较好的癌症(如甲状腺癌、乳腺癌,5年生存率分别为84.3%和82.0%),生存率也与发达国家存在一定的差距。存在这种差距的原因主要包括以下两点:一是早期诊断率较低,我国居民的防癌意识较弱,很多患者首次到医院就诊就被确诊为癌症中期或晚期;二是一些晚期病例的临床诊治不是很规范。目前,应对癌症最好的方法是“治未病”,即“三早”原则:早期发现、早期诊断和早期治疗,这是防治癌症、提高生存率和治愈率的关键。对于我国来说,应尽早将癌症预防和治疗干预等纳入国家相关卫生计划,建立符合我国国情的癌症分级防控体系,采取“预防+治疗”双管齐下的措施,着重强调癌症早期筛查的重要性,扩大主要癌症的早期筛查及早诊断和早治疗的覆盖面,使癌症的临床诊治规范化和同质化,同时积极推动抗癌新药物的研发,提高癌症的治疗质量,减轻癌症负担,守护人民的生命健康。

1.1.2 癌症的治疗方法

由于癌症有很多类型,所以治疗方法也有很多种,常见的有手术治疗、化学治疗(以下简称化疗)、放射治疗(以下简称放疗)等。手术治疗是最传统的治疗方法,一般在癌症扩散前将孤立的肿瘤切除,在大多数情况下易于施行,但是也有出现感染、出血等并发症的风险,不适用于治疗已经扩散到身体其他部位的癌症。化疗指使用化学药物进行治疗,利用化学药物的毒性杀灭癌细胞并对癌细胞的生长和复制进行阻断。化学药物可以通过血液循环渗透到患者全身的器官和组织,因此一般用于对有扩散倾向或已经扩散的中晚期癌症进行治疗,但是会引发器官损伤和脱发、呕吐等不良反应。放疗指利用各类X射线机或直线加速器产生的质子束、重粒子束等及利用放射性同位素(如钴-60等)产生的α射线、β射线和γ射线等对肿瘤进行照射。虽然放疗可以治疗各种类型的癌症,在控制癌症发展、预防复发等方面有较好的效果,可以有效减轻患者的症状,提高患者的生活质量,延长患者的生存时间,但是由于放射线在照射癌细胞的同时也会照射正常组织中的健康细胞,并对其造成损伤,所以可能产生严重的副作用,如皮肤纤维化、恶心等。

手术治疗、化疗和放疗是治疗癌症最常用的3种手段,其中手术治疗和放疗属于局部治疗手段,通常只适用于治疗特定部位的癌症,化疗是一种全身治疗手段,适用于治疗潜在的转移病灶或已经发生临床转移的癌症。除了这3种治疗手段,研究人员还研发了靶向药物疗法、细胞过继疗法、消融疗法、肿瘤新抗原免疫疗法、电场疗法和硼中子俘获疗法等,它们都在不同类型的癌症治疗中取得了一定的效果。

医疗团队在决定所采用的治疗手段之前,应仔细分析患者的肿瘤病理类型、病理分期、身体状况等。早发现早治疗是提高生存率的关键。早期筛查可以在癌症发展的早期甚至超早期发现问题。一般来说,90%的早期癌症治疗效果都很好,能够在降低死亡率的同时大大节约治疗费用(约70%)。因此,从临床价值、社会意义和经济价值的角度来看,癌症早期筛查是破解癌症这一公共卫生难题的“最佳方案”。

1.1.3 放疗对于癌症治疗的贡献

随着放射临床学、放射生物学、医学影像学、计算机科学等的不断发展,放疗技术也在不断革新,在肿瘤根治等方面显示出独特的优势。目前,放疗技术在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌和鼻咽癌等的治疗中被广泛使用,疗效较好。肿瘤患者相关统计数据如图1-1所示,全球70%左右的肿瘤患者在治疗过程中接受了不同程度的放疗。1998年,Tubiana在发布的研究结果中指出:恶性肿瘤患者的治愈率为45%,其中的5%通过化疗治愈、22%通过手术治愈、18%通过放疗治愈。经过各方面的不断努力,2005年,恶性肿瘤患者的治愈率达到55%,其中的6%通过化疗治愈、27%通过手术治愈、22%通过放疗治愈。相关数据表明:第一,化疗对治愈恶性肿瘤患者的贡献虽然从1998年的5%变为2005年的6%,但是与手术治疗和放疗手段相比,提升程度较低;第二,作为局部治疗手段,放疗从总体上提高了恶性肿瘤患者的治愈率,对延长患者的生存时间具有一定的作用。

在放疗中,放射线从不同角度照射肿瘤组织,肿瘤细胞的快速增殖被抑制,但与此同时,被照射的正常组织或危险器官也会出现损伤。因此,应该尽可能把高剂量投射到肿瘤区域,增大肿瘤控制概率(Tumor Control Probability,TCP),而对于正常组织(Normal Tissue,NT)和危险器官(Organ at Risk,OAR),应尽可能降低其接收的剂量,从而最大限度地减小正常组织并发症发生概率(Normal Tissue Complication Probability,NTCP),提高放疗的治疗比(Therapeutic Gain Factor,TGF)。

与其他癌症治疗技术相比,放疗技术起步较晚,但是发展非常迅速。放疗要达到的理想效果是只杀灭肿瘤细胞而不损伤正常的器官和组织,特别是危险器官。因此,自放疗技术出现以来,人们一直努力尝试提高放疗的治疗比。调强放疗技术被认为是肿瘤放疗史上的一个重大技术突破。调强放疗技术可以优化设置射野内各射束的权重,使得其在高剂量区域的剂量分布形状与靶区(Target Volume,TV)形状一致,达到强度分布和几何形状的双重适形,使靶区接收的剂量最高,并使靶区外的剂量陡峭下降,不仅能保证较好的治疗效果、增大肿瘤控制概率,还能减小副作用,提高患者的生活质量。调强放疗技术是许多先进的放疗技术的基础,已经成为各大医疗机构采用的标准技术。

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图1-1 肿瘤患者相关统计数据

1.1.4 放疗技术发展的巨大潜力

在我国,调强放疗的普及率不高,发展呈现不均衡的状况。中华医学会放射肿瘤治疗学分会于2019年开展了全国第九次肿瘤放疗行业调查,调查了全国各医疗机构拥有的放疗设备种类和数量、能进行放疗的病种,以及从事放疗的人员情况,并在《中国肿瘤》期刊上发表了调查结果。统计数据显示,我国能从事放疗的医疗机构有1463家,这些医疗机构有2021台直线加速器、66台远距钴-60治疗机、339台近距离治疗机、5台质子重离子机、1453台常规模拟机、355台CT模拟机。我国放疗设备数量持续增加,其中直线加速器从2001年的542台增至2021台;常规模拟机从2001年的376台增至1453台;近距离治疗机略有减少,从2001年的379台减为339台;远距钴-60治疗机大量减少,从2001年的454台减为66台;质子重离子机从无到有,增加至5台。从事放疗的医师有14575人、物理师有4172人、技师有8940人、维修师有1409人,共29096人,与2001年的10129人相比,增加了近19000人。全国第九次肿瘤放疗行业调查中各医疗机构的放疗开展情况如表1-1所示。

表1-1 全国第九次肿瘤放疗行业调查中各医疗机构的放疗开展情况

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从表1-1中可以看出,2019年,我国能开展三维适形放疗(3D-CRT)的医疗机构有1272家,能开展调强放疗(IMRT)的有1121家,能开展容积调强放疗(Volumetric Modulated Arc Therapy,VMAT)和Rapid Arc的有424家,能开展立体定向放疗(Stereotactic Body Radiation Therapy,SBRT)的有297家,能开展近距离治疗(Brachy Therapy)的有273家,能开展全身皮肤电子束治疗(Total Skin Electron Beam Therapy)的有78家,能开展螺旋断层放疗(TOMO)的有38家,能开展光子/重离子治疗(Photon/Heavy Ion Therapy)的有5家。从总体上看,3D-CRT和IMRT等已经在我国得到了普及;VMAT、SBRT和TOMO等较为先进的手段也得到了较大的发展,应用范围不断扩大。VMAT的应用占比从2015年的7.93%增至2019年的28.98%,SBRT的应用占比从2015年的16.49%增至2019年的20.30%。

按2020年我国癌症新发病例数为457万例计算,平均每天新增癌症患者超过12000人。根据世界卫生组织统计的70%左右的肿瘤患者在治疗过程中接受了不同程度的放疗来计算,仅对于新发病例,我国每年需要进行放疗的患者就有约320万人,但是中华医学会放射肿瘤治疗学分会的数据显示,2019年我国医疗机构进行放疗的患者为1259602人次。由此可见,我国患者在放疗中应治未治的情况非常严重,原因可能有以下几点。

一是放疗设备非常昂贵,在我国存在较大的缺口。放疗设备属于高端医疗设备,很多是从国外进口的。根据《“十四五”大型医用设备规划编制基础研究放射治疗组地区调查研究》,2020年,我国医疗机构有2139台加速器,其中进口设备为1803台,占比超过84%,而国产设备为336台。放疗设备每台的价格高达数百万元,甚至数千万元,虽然很多医疗机构对放疗设备有较大需求,但是其数量严重不足。根据世界卫生组织的建议,每百万人需要配置2~4台直线加速器,而按照最新统计数据,我国每百万人的直线加速器配置数量约为1.5台。由于设备成本高、治疗费用高,对于癌症患者及其家庭来说,接受放疗确实存在较大的负担。此外,放疗还需要有配套的机房,进行相应的人才培养,这些方面也需要投入大量资金,放疗的发展与国家的经济社会发展水平密切相关。

二是发展不平衡。我国放疗设备主要集中在山东省、河南省等人口大省或北京市、上海市和广东省等经济发达地区,西南和西北等偏远地区的放疗设备较少。从每百万人保有量来看,北京市、上海市和山东省分别为3.73台、2.54台和2.35台,贵州省、云南省和宁夏回族自治区分别为0.81台、0.61台和0.57台。值得注意的是,虽然一些地区的经济发展水平较高,但是人口基数大,浙江省和广东省的每百万人保有量分别为1.07台和1.04台。此外,不同等级的医疗机构中的放疗设备也不均衡。如果以每台加速器每日治疗30人为标准,在二级医院中,每台加速器日均治疗癌症患者超过30人的有95家,占27%;而在三级医院中,每台加速器日均治疗癌症患者超过30人的有709家,占66.2%。因此,应该加强基层医疗机构建设,适当优化资源供给。

三是高素质放疗从业人员不足,包括医师、物理师和维修师等。近年来,我国从事放疗的人员数量快速增长,队伍不断壮大。2019年,我国放疗医师、物理师和技师的数量与放疗设备数量之比分别约为7∶1、2∶1和4∶1,达到了世界卫生组织建议的人员设备配置比。但是我国放疗从业人员存在配置不均衡的问题,在很多基层医疗机构中,可能只有1名技师和1名物理师。随着我国调强放疗技术的不断发展和快速普及,对物理师和技师的需求会快速增长。

四是放疗计划系统的性能需要进一步提升。癌症患者能否接受调强放疗,取决于剂量分布是否精确,而剂量分布是否精确取决于放疗计划系统的性能优劣。放疗计划系统是调强放疗系统的核心,其性能甚至直接决定放疗的技术水平和疗效。国内医疗机构使用的放疗计划系统软件大多是进口的,这必然导致费用高昂。因此,研发具有自主知识产权的放疗计划系统软件,可以显著降低放疗成本、减轻癌症患者的经济负担,让更多的癌症患者能够接受调强放疗,推动我国放疗事业不断发展,为建设健康中国提供有力支持。 GXY8iysiZOJghXihIzFkPmIFl150+7C3n5+dYYG3CNlvmAWuDPvOGiF7iYHXdnu/

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