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李杲是张元素门下高第，生平正逢蒙古灭金，所遇之疠颇多，所见之疫尤异，提及李杲治疫的贡献，始终绕不开“大头天行”和“壬辰之变”。
金·泰和二年（1202年）四月，济源热疫，民众染后“初觉憎寒体重，次传面目肿盛，目不能开，上喘，咽喉不利，舌干口燥”（《东垣试效方》）即民间所谓的“大头天行”，世医不识时变以承气汤加减板蓝根泻热，所患之人病情反复，日渐危笃。李杲断为风热时毒壅上，医反下之收效甚微，以适其所至遂另立一方，清疏高居上焦之邪，全活者众而称普济消毒饮子，李杲因治疫而成名，时年二十二。半个甲子后壬辰之年（1232年），元兵临汴围城，汴京沦陷，史称“壬辰之变”，“人在围城中，饮食不节，及劳役所伤，不待言而知。由其朝饥暮饱，起居不时，寒温失所，动经三两月，胃气亏之久矣，一旦饱食太过，感而伤人”（《内外伤辨惑论·卷上·辨阴证阳证》），病者元气素亏，世医投之以辛温发散或投清热泄下之法，“反泻心肺，是重绝其表也”，犯了虚虚实实之误，施治失宜，当清上焦却泻中下，当理内伤却散肺卫，当益不足却损其虚。李杲叹“此百万人岂俱感风寒外伤者耶……盖初非伤寒，以调治差误，变而似真伤寒之证，皆药之罪也”，直指大疫的源头乃“壬辰药祸”，“大头天行”与“壬辰之变”的共同点在于时医误治。
过往莫能追，唯盼将来尚可回狂澜于既倒，扶大厦于将倾，李杲着重强调内伤外感论治殊途，提出脾胃内伤之说，著书《内外伤辨惑论》详细描述外感内伤的病性、病位、症状的区别，分为辨阴证阳证、辨脉、辨寒热、辨外感八风之邪、辨手心手背、辨口鼻、辨气少气盛、辨头痛、辨筋骨四肢、辨外伤不恶食、辨渴与不渴、辨劳役受病表虚不作表实治之、辨证与中热颇相似共十三辨，力陈外感风寒与内伤脾胃之别，主张“概外伤风寒，六淫客邪，皆有余之病，当泻不当补；饮食失节，中气不足之病，当补不当泻”，明确了虚实内外治疗法则的不同。
“大头天行”与“壬辰之变”的不同点在于，大头天行的特点可以概括为自然瘟疫局部散发流行，而由壬辰之变引发的汴京大疫伤亡烈度高——“及壬辰、癸巳岁，河南饥馑。大元兵围汴，加以大疫，汴城之民，死者百余万”（《金史》），流行范围广——“非惟大梁为然，远在贞兴定间，如东平，如太原，如凤翔，解围之后，病伤而死，无不然者”（《内外伤辨惑论》），疫情呈现高致病性、高传染性、多重原因复合诱变，在自然疫病的基础上社会因素叠加效应明显。民众历经了元兵围汴、城内民众长时间劳役忧怖、饥饱不定、极端天气等不利条件，两三个月病死数达百万。战争对人体的长期消耗构成了“阴火”理论模型的前身。
李杲《脾胃论·卷中·饮食劳倦所伤始为热中论》总结为饮食寒温失调伤及脾胃，情志过度耗损元气，阴火独盛于此。李杲构建了完整的“阴火”体系，“心火者，阴火也。起于下焦，其系系于心。心不主令，相火代之。相火，下焦胞络之火，元气之贼也。火与元气不两立，一胜则一负”，可知心火、相火、阴火、下焦胞络之火乃一体多面，它们的本质是一致的。心火为生理状态，相火、下焦包络之火为心火的运行之态，心为君主之官，神明所舍不主令，唯相火代其行令，心火为体，相火为用，阴火为其病理状态。李杲为张元素亲传弟子，洁古老人尽授所学，张氏书稿皆由李杲整理出版，二人关系密切，学术相承，观点可佐证补充。张元素《脏腑标本虚实寒热用药式》云：“心藏神，为君火。包络为相火，代君行令。”悬命锋镝，朝不保夕，首伤心神，包络相君施令，相火亦为之病，阴火乃成。张元素述：“三焦为相火之用，分布命门元气，主升降出入，游行天地之间，总领五脏六腑营卫经络上下左右之气，号中清之府”，结合洁古老人论断，可知相火须经三焦方可发挥作用，升降出入布散命门之元气，元气赖三焦为通路，引领敷布脏腑、营卫、经络、上下、左右之气。相火为病则成阴火，升降失序而三焦不敷，元气受损故为元气之贼，非独元气，脏腑营卫经络之气亦不行，故不能与元气两立乃分胜负。李杲在临床探索出升阳除热、补中散火之法论治气火失调，创补中益气汤并附四时加减用药于后，继承易水先师锐意进取的精神，为中医施治疫疾拓展出崭新的甘温除热之路。
今人推测，泰和年间的瘟疫可能为腺鼠疫，鼠疫曾在人类史上几度肆虐，作为《传染病防治法》规定的甲类传染病，至今在部分偏远牧区时有发生。据统计，2019年甘肃确诊鼠疫1例、死亡1人，内蒙古确诊鼠疫4例，隔离共计78人，彻底消灭鼠疫仍有很长的路要走。关于开封大疫，现代学术界也多有讨论，提出了肺鼠疫、流行性胃肠病、流感、肠伤寒、钩端螺旋体病、传染性肝炎等各种假说。