2020年1月—3月,连续筛选国内15个省、市28家新冠感染定点医院重症监护病房(Intensive Care Unit,ICU)的成人新冠感染患者作为研究对象。
1.纳入标准 ①经病原学检测确诊为新冠感染。②年龄≥18岁。③肺炎严重指数(PSI)风险评级Ⅲ~Ⅴ级,或氧合指数(P/F)≤300mmHg。④患者需入住ICU治疗。研究方案设计借鉴了“血必净治疗重症社区获得性肺炎随机对照试验”的经验和《2019年美国胸科学会和传染病学会——成人社区获得性肺炎诊疗指南(2019 American Thoracic Society & Infectious Diseases Society of America,2019ATS/DSA指南)》的内容,并根据COVID-19的疾病特征和血必净的疗效特点,将符合纳入标准的患者定义为重症新冠感染。
2.排除标准 ①入住ICU前已使用了血必净治疗。②已参加其他新冠感染临床试验。③患者或其法定代理人拒绝收集研究数据。
3.伦理学 本研究经广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准(审批号:医研伦审2020第16号),所有纳入病例的医院均获得本院伦理委员会批准,所获取的研究数据均得到患者或其法定代理人的知情同意。中国临床试验注册中心注册(注册号:ChiCTR2000029381)。
由主管医生根据患者病情需要和临床经验决定是否使用血必净治疗。接受血必净治疗的患者纳入血必净组,未接受血必净治疗的患者纳入常规治疗组。
所有患者均按照《新冠肺炎国家诊疗方案》进行常规治疗,包括抗病毒、呼吸支持、循环支持、对症治疗以及主管医生认为适当的其他医疗护理措施。血必净在进入ICU后12小时内开始使用,每次100mL,每天2次,疗程不少于1天。
使用成都赛美斯(CIMS)V5.0.1电子CRF项目数据管理系统进行数据收集与管理。所有参加病例收集的医院均安排研究者完成研究数据录入。
1.基本要求 病例入组当天,记录年龄、性别、现病史、基础疾病、生命体征、PSI风险评级和评分、Sequential Organ Failure Assessment(SOFA)评分、氧合指数、呼吸支持方式和实验室检查等基线资料。病例入组后第8天,记录生命体征、PSI风险评级和评分、SOFA评分、氧合指数和实验室检查等数据。病例入组后第28天,随访出院和生存情况。
2.主要观察指标 入组后第8天的PSI风险评级改善率,按以下三级评价:①显效:风险评级降低两个等级。②有效:风险评级降低一个等级。③无效:风险评级无改变或恶化。PSI风险评级改善率=(显效数+有效数)/总例数×100%。
3.次要观察指标 入组后第8天的PSI评分、SOFA评分、氧合指数变化;入组后第28天比较治疗期间合并用药,评价出院率和生存率。
4.安全性评价指标 生命体征、血氧饱和度、血尿常规、肝肾功能、便隐血、凝血功能、心电图等指标的异常情况及不良事件表现。
正态分布的定量指标描述采用例数、均数、标准差,偏态分布描述采用中位数及四分位间距,分类指标描述用各类的例数及百分数。采用成组t检验/Wilcoxon秩和检验对两组定量数据进行比较;采用卡方检验/Fisher精确检验对两组分类数据进行比较。主要指标PSI改善率的疗效评价主要时间点为入组后第8天,对缺失值进行最差值填补。次要指标的缺失值不进行填补。以年龄和基线的PSI评分为协变量进行倾向评分匹配。使用SAS 9.4与R4.05统计软件分析。所有的统计检验均采用双侧检验,P≤0.05表示检验差别有统计意义。
2020年1月—3月,在15个省市的28家新冠感染定点医院的ICU连续筛选的276例患者,全部完成了28天临床结局随访,使用和未使用血必净治疗的患者分别为165例和111例。将其中符合PSI风险评级Ⅲ~Ⅴ级的144例重症病例纳入统计分析,常规治疗组和血必净组各72例。
两组病例的年龄、性别、基础疾病、生命体征、PSI风险评级和评分、SOFA评分、氧合指数、呼吸支持方式等比较均无统计学意义( P >0.05)。
表1 两组病例的基线资料比较
注: # 组间比较采用t检验;*组间比较采用卡方分析。
入组后第8天,血必净组PSI风险评级改善率较常规治疗组显著提高[组间差值(95%CI)为36.1%(21.3%,50.9%), P <0.001]。
入组后第8天,与常规治疗组比较,血必净组PSI评分明显降低[组间差值(95%CI)为-24.5(-34.9,-14.1), P <0.001],SOFA评分明显降低[组间差值(95%CI)为-3.6(-4.9,-2.3), P <0.001],氧合指数明显提高[组间差值(95%CI)为100.9(65.3,136.5),P<0.001]。两组治疗期间的抗病毒药、抗菌药、血管升压药和抗凝药等合并用药均无统计学差异。与常规治疗组比较,血必净组28天出院率和生存率分别提高44.5%和9.8%(66.7%比22.2%和91.7%比81.9%, P <0.001)。
表2 主要观察指标和次要观察指标比较
续表
注:
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组间比较采用t检验;*组间比较采用卡方分析;^组间比较采用Fisher检验。最差值填补缺失的数据在血必净组被认为无效,在非血必净组被视为有效。以年龄和基线的PSI评分为协变量进行倾向评分匹配。
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血必净组和常规治疗组的不良事件无明显差异[30例(41.7%)比31例(43.1%), P =0.866]。不良事件比例较高的表现为发热(9.0%)、总胆红素升高(7.6%)、白细胞升高(6.9%)、D-二聚体升高(4.2%)、呼吸困难(4.2%)。未收到严重不良事件报告和血必净不良反应报告。