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第二节
免疫学发展简史

免疫学起源于感染性疾病的防治,所以在很长一段时期内,一直围绕着抗感染而附属于微生物学之中。20世纪以后,随着免疫系统的非防御功能和免疫器官、免疫细胞和分子被发现或明确,免疫学逐步脱离了微生物学并发展成为一门独立学科,并在1971年第一届国际免疫学会联合会的会议上得到了确认。免疫学的发展史大致可划分为以下三个阶段。

一、经验免疫时期

经验免疫时期,早在2000多年前的《黄帝内经》即有“正气存内,邪不可干”“邪之所凑,其气必虚”的免疫学思想。中医学也是很早就开始进行中医药防治“瘟疫”等感染性疾病。如晋代医学家葛洪(283-363)在《肘后方》中,就记有“疗猘犬咬人方,乃杀所咬犬,取脑敷之,则后不发”,用于狂犬病的防治。对后世影响最大的是古代中医发明并运用“种痘术”预防天花的实践。最早种痘法在唐朝民间已开始出现,11世纪宋真宗时期,已记载用患者痘痂粉入鼻或穿患者衣服(痘衣)的预防方法,17世纪初(明隆庆时期)则已广泛应用。1628年的《种痘心法》不仅记载了多种种痘法,而且还明确记述了人痘苗有时苗(又称生苗,致病力强)和种苗(又称熟苗,致病力弱)之分,并认识到患过天花或其他皮疹性传染病后,则不再被感染发作(即获得了免疫力)。如《家传痘诊心法》“终身但作一疫,后者其气不复传染”;《痘诊世医心得》“至以疹子与痘诊相似,彼此传染,但发过不再作耳”。明代接种“人痘”预防天花的方法在我国已非常普遍,并引起邻国的关注,不少国家派人来我国学习种痘法,如朝鲜、日本、土耳其等。18世纪,英国公使夫人从土耳其君士坦丁堡学到种痘术,为自己和皇家子女接种人痘,并将种痘术传至英国。在英国进行了人体试验,给少数犯人试种“人痘”预防天花成功。因当时英国学者保守,未予广泛推广。种痘法通过丝绸之路传播到世界各地,为天花的预防作出了不可磨灭的贡献。

18世纪末(1796年),英国医生Jenner观察到牛患“牛痘”,局部痘疹酷似人类天花,挤奶女工为患“牛痘”的病牛挤奶,手臂上也患“牛痘”,但不得天花。于是他意识到接种“牛痘”可以预防天花,发明了“种痘术”(vaccine)并试种成功,在预防天花上取得了重大突破。“牛痘接种术”逐渐在世界范围得到了推广应用。Jenner本人被后人尊为免疫学奠基者。

二、经典免疫学时期

随着19世纪后半叶显微镜的发明与应用,明确了致病微生物的存在,经典免疫学作为微生物学的一个分支进入了快速发展轨道,并取得了一系列重要成果。有的教科书将该期称为科学免疫学时期。

1.经典疫苗的研制 1880年和1881年,Pasteur在否定了生命自然发生理论的基础上,有力地推动了疫苗的研究,成功地研制出减毒鸡霍乱杆菌、炭疽杆菌菌苗等。1885年,他使用制备的减毒狂犬病疫苗接种,成功地防治了人类狂犬病,成为人工主动免疫的先驱。

2.抗体的发现与抗原、抗体概念的建立 19世纪80年代后期,在研究病原菌的过程中,发现白喉杆菌经其分泌的白喉毒素致病,进而发现再感染者的血清中有“杀菌素”。1890年Behring和Kitasato发现免疫接种动物血清中含抗白喉的物质,并将其称为抗体。鉴于细菌分泌的蛋白性毒素可致抗体产生,当时的科学家就把能刺激宿主产生抗体的物质称为抗原,形成并建立了抗原、抗体概念。其后陆续建立了基于抗原与抗体特异性结合的一系列血清学试验方法。如1896年Gruber和Durham建立的特异性凝集反应,1897年Kraus进行的沉淀试验等。

3.补体的发现 1889年Buchner发现补体,1895年Bordet明确溶菌现象中补体和抗体的作用。1906年Wassermann建立了梅毒补体结合反应等。

4.经典免疫学理论形成 1883年Metchnikoff提出细胞免疫学说,1896年Ehrlich提出体液免疫学说,1890年Koch发现变态(超敏)反应,1902年Richet发现继发过敏现象等。

19世纪与20世纪之交的组织移植排斥反应与ABO血型系统(1901年Landsteiner)的发现,对抗感染免疫观念有所冲击,但由于抗感染免疫的观念仍占主导地位,因此,微生物学框架内的免疫学成了其进一步发展的束缚。

三、现代免疫学时期

20世纪40年代后,免疫自身识别作为免疫识别的基础逐渐被明确,免疫学开始突破抗感染免疫的束缚,过渡到现代免疫学时期。在免疫功能进一步得到了较全面认识的基础上,伴随免疫系统的确立,免疫学开始成为独立的学科。

1.现代免疫学理论的奠基 1945年Owen发现了异卵双生牛的天然免疫耐受现象,明确了自身识别问题。1949年Burnet提出免疫耐受理论。1953年Medawar实验证实胚胎期耐受理论。1955年Jerne提出天然抗体选择学说,并最终(1974年)完成免疫网络学说。1957年Burnet和Talmage完善克隆选择学说,初步确定了免疫能区分“自我”与“非我”的观念。

2.免疫系统的确立 1957年Glick发现禽类腔上囊(bursa)的免疫功能,并将来源于此器官的细胞称为B细胞。1961~1962年Good和Miller明确了胸腺(thymus)是T细胞发育成熟的器官。1959~1962年Porter和Edelman发现了抗体的分子结构。1978年Tonegawa进一步阐明了免疫球蛋白基因重排机制。20世纪60年代末以后,大量免疫细胞因子及其作用被认识、白细胞分化抗原(CD)等被明确。

3.免疫遗传学的研究 1948年Snell、1958~1962年Dausset、1963年Benacrraf明确了主要组织相容性复合体(MHC)与免疫的关系。其后MHC的基因结构(1980年)、T细胞受体基因结构(1983~1986年)等被阐明。

4.免疫机制的深入了解 1966年Claman等发现了T、B细胞间的协作关系,1974年Doherty和Zinkernagel发现了有关免疫细胞识别机制(MHC限制性)。接着免疫细胞个体发育阶段性(阳性选择和阴性选择)、树突状细胞和巨噬细胞等的抗原提呈作用,第二信号系统的作用,免疫细胞活化、凋亡及失能,免疫效应细胞与效应分子对靶细胞作用等机制相继被阐明。

5.免疫应用技术的突破 1960年Yalow等建立了放射免疫技术,1975年Kohler和Milstein建立了单克隆抗体的杂交瘤技术等,高效免疫抑制剂的开发与应用,免疫细胞因子及其受体基因陆续被克隆,进一步完善了现代免疫治疗等。

总之,免疫学经历了一个漫长并逐步加速发展的历程,尤其是1975年之后分子生物学的兴起,使免疫学得到了迅猛发展。在基因、分子、细胞、整体不同层次上,研究免疫细胞生命活动基本规律的机制,揭示了细胞分化、细胞活化、信号转导、细胞凋亡、细胞活动的分子调节等根本问题。免疫学自身也发展成为生命科学的前沿和支柱学科,开拓了认识生命奥秘的诸多重要研究途径,推动了生命科学的发展。

知识纲要

1.免疫学的基本内容

(1)免疫功能主要包括免疫防御、免疫稳定和免疫监视三大功能(表1-1)。

(2)免疫系统包括免疫器官、免疫细胞、免疫分子。

(3)启动免疫应答的物质基础:病原相关分子模式和抗原是启动免疫应答的物质基础。病原相关分子模式被固有免疫系统的模式识别受体识别,引发固有免疫应答;抗原被适应性免疫细胞(T、B细胞)的抗原识别受体识别,激发适应性免疫应答。

(4)免疫应答是指免疫细胞的免疫原识别受体识别相关配体后被激活(或发生凋 亡)及其产生效应的过程。①固有免疫应答:固有免疫细胞及其分子通过固有胚系基因编码的免疫原识别受体识别相关配体,启动固有免疫应答。其基本特征是先天存在、作用缺乏特异性,故又称天然免疫应答或非特异性免疫应答。②适应性免疫应答:适应性免疫细胞及其分子通过由胚系基因片段随机重排编码的抗原识别受体识别抗原表位,激发适应性免疫应答。其基本特征为接受抗原刺激后获得、作用具有严格特异性,故又称获得性免疫应答或特异性免疫应答。

(5)免疫学实验技术主要是依据抗原抗体反应原理而设计的实验检测方法,用于临床疾病的诊断。

(6)免疫学防治是用免疫学理论和技术预防和治疗疾病。

2.免疫学发展简史 免疫学的发展史经历了经验免疫时期、经典免疫学时期和现代免疫学时期三个阶段。 ngrjReF+O2idpF5VnUUum8gDEHB69bXDhL3z/+7DGVvkqfLEwWHSwr4Nr4TvanSa

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