第二节
烃类的卤代反应

一、脂肪烃的卤代反应

（一）饱和脂肪烃的卤代反应

从广义的角度来讲，卤代反应是在饱和碳原子上引入取代基的最重要也是最简单的反应。由于饱和烃上的氢原子活性较小，该反应需要在高温气相条件，紫外光照或自由基引发剂存在下才能进行。

1．反应通式及机理

饱和脂肪烃的卤代属于典型的自由基反应，其反应历程经过了链引发、链增长、链终止三个阶段。

（1） 链引发阶段 需要一定的能量来使氯分子发生均裂产生自由基，热裂法、光解法和电子转移法是产生自由基的主要方法。

热裂法是在一定温度下对分子进行热激发，使共价键均裂产生自由基，从而提供自由基的来源。500～650℃的高温足以断裂C-C、C-H、H-H键，而Cl-Cl、Br-Br、O-O、N-N、C-N N-C等共价键的均裂需要的温度则低一些。在较低温度下容易产生自由基的物质称为自由基引发剂，如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等。

光解法是用光照来活化有机物分子，诱导其离解产生自由基，可见光波长在400～500nm之间的光量子能量在250kJ/mol以上，低于400nm的光波能量更高，足以使Cl ₂ 、Br ₂ 、I ₂ 等发生均裂。

电子转移法则是利用重金属离子得失电子的性质，常用于催化某些过氧化物的分解，例如：

（2） 链增长阶段 以甲烷与生成的氯自由基进行链增长过程为例：

（3） 链终止阶段 活泼的、低浓度的自由基也会发生碰撞。

一部分自由基还会由于与容器壁碰撞将能量传给器壁或相互磁撞而结合或与杂质结合而使反应终止：

ClO ₂ ·是稳定的自由基，反应活性很弱。

在光照或过氧化物存在下，硫酰氯也可发生如下变化：

分解成的氧自由基和硫酰氯自由基，都可作为初始自由基引发自由基型反应，例如：

2．主要影响因素

（1） 溶剂 溶剂对反应影响较大，一般用非极性的惰性溶剂，能与自由基发生溶剂化的溶剂会降低自由基的活性。

（2） 反应温度 升高温度有利于自由基产生及反应的进行，但光解法产生的自由基与温度无关。温度高也有利于副反应的进行，同时导致氯气浓度在体系中减少，这对反应不利。

（3） 进攻试剂 卤化时，饱和烃分子上的氢原子活性在无立体效应的影响下，其活性次序是叔氢＞仲氢＞伯氢；卤素的活性次序是F＞Cl＞Br＞I。卤素的活性越大，反应越剧烈，反应的选择性越差。用碘进行取代反应时，生成的碘化氢可将碘化烃还原，因此收率较低，应用亦少；并且碘的活性较差，不能直接与饱和烃反应，可以次碘酸叔丁酯与饱和烃发生碘化反应，而其制备可由次氯酸叔丁酯与碘化汞反应来实现。所以在烷烃的卤取代反应，以溴化反应应用最多。

新近还发现了多种选择性良好的氯化剂，如在二价钴的催化下，己烷在苯中与亚硫酰氯反应，以85%的选择性生成2-氯己烷，收率为75%。

（二）烯丙位和芳环苄位的卤代反应

1．反应通式

对烯丙型和苄基型化合物，由于生成的烯丙基或苄基自由基可与双键或芳香环发生共轭作用，从而使得卤化反应不仅容易进行，而且区域选择性也显著提高。因而烯丙型、苄基型的自由基卤化反应在药物合成中得到了较为广泛的应用。这类反应在高温或光照或自由基引发剂存在下发生，活泼的烯丙位和苄位氢原子发生自由基取代反应，生成卤取代物。

2．反应机理

烯丙位和苄位碳原子上的卤代反应机理与烷烃卤代反应一样，是自由基取代反应，决定反应速率的步骤是自由基生成的那一步。

卤素或其他卤化剂（如NBS）现在自由基引发下均裂成卤素或琥珀酰亚胺的自由基，然后夺取烯丙位或苄位上的氢原子，生成相应的碳自由基，再与卤素或NBS反应，得到卤代产物。

3．主要影响因素

（1） 反应温度 烯丙位与苄位的卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加成。甲苯侧链单氯化适宜的反应温度为158～160℃，低温时容易发生苯环上的取代。光解法与温度无关，在较低温度下也可发生，控制反应物浓度和光强度可以调节自由基产生的速度，便于控制反应进程。

（2） 反应溶剂 反应多采用四氯化碳、苯等惰性非极性溶剂，以免能与自由基发生溶剂化的溶剂降低自由基的活性，同时要控制体系中的水分。若是液体反应，也可不用溶剂。当反应物不溶于四氯化碳时，可改用氯仿、苯或石油醚作溶剂。

（3） 卤化试剂 烯丙位与苄位的卤代常用的卤化试剂有卤素、硫酰氯、NBS、NCS等。选用NBS或NCS进行烯丙位或苄位的卤代反应，反应条件温和，选择性高、副反应少，而且叔碳上的氢选择性不明显。若反应物分子除具有苄位碳氢键以外，还有其他可被卤代的活性部位，则反应以苄位卤代为主。

某些特殊结构的苄位在PCl ₅ 作用下也发生卤取代：

（4） 取代基 苄位及其邻、对位，或烯丙位碳原子上，若连有推电子基团，活性中间体碳自由基的稳定性则加强，反应加快；若连有吸电子基团，则反应受阻。如在光照下，邻二甲苯与溴在水中室温下即可顺利反应，生成 α ， α' -二溴邻二甲苯，此法具有简便、对环境友好的特点。而苄位二卤代物的制备要比一卤代物困难得多。

反应物分子中若存在多种烯丙基碳氢键，同样，因碳自由基的稳定性关系，它们的反应活性顺序为叔C-H＞仲C-H＞伯C-H。例如：

（5） 金属杂质 如果反应体系中混有铁、锑、锡等金属杂质，则有可能导致芳香环上发生亲电取代反应，生成混合产物。

在烯丙型或苄基型卤化反应中，时常伴有烯丙基转位和重排现象发生。如香叶烯化合物与氯气在戊烷中反应时，氯化没有发生在链端的甲基碳原子上，而是生成了重排产物；异胡薄荷醇与次氯酸作用时生成了异构化的氯代产物。类似的重排现象也在其他萜类化合物的卤化反应中发现。

4．在药物合成中的应用

抗组胺药氯苯那敏的合成，第一步就应用到此类反应：

抗心律失常药溴苄胺托西酸盐（bretylium tosilate）中间体邻溴苄基溴的合成：

又如抗高血压药物氯噻酮（chlorthalidone）中间体的合成：

吸入全麻药氟烷（halothane）的合成：

再如血栓烷合成酶抑制剂奥扎格雷钠（ozagrel sodium）中间体的合成：

二、芳烃的卤代反应

（一）反应通式

芳环的卤化反应是合成卤代芳烃的重要方法，属于一般的芳环亲电取代反应，主要指氯化和溴化。

（二）反应机理

反应分两步进行，首先是σ-络合物的形成，亲电试剂溴分子受苯环π-电子的吸引形成π-络合物a，π-络合物进而异构化为四电子五中心的离域碳正离子--σ-络合物b，这是决定反应速率步骤。第二步是σ-络合物失去质子，恢复苯环的芳香共扼体系。整个过程相当于加成-消除过程。

（三）主要影响因素

1．反应催化剂

Lewis酸是芳环的卤化反应常用催化剂，如AlCl ₃ 、FeCl ₃ 、FeBr ₃ 、SnCl ₄ 、TiCl ₄ 、ZnCl ₂ 等。SCl ₂ 、SO ₂ Cl ₂ 、（CH ₃ ） ₃ COCl等也能提供氯正离子而具有催化作用。选择适当的催化剂，能够获得高选择性的卤化产物，特别是当芳环上有强给电子基团时，不仅能够控制性地实现一次卤化，而且卤化反应往往高选择性地发生在取代基的对位。例如：

2．芳环取代基

芳环上有给电子基团时，使芳环活化，卤化反应容易进行，甚至发生多卤化反应，产物以邻位、对位为主，当连有强的给电子基团（-OH、-NH ₂ 等）或使用较强的卤化剂时，不用催化剂也能顺利进行反应。芳环上有吸电子基团时，芳环被钝化，一般需用Lewis酸做催化剂，并在较高温度下进行，或采用活性较大的卤化试剂，以间位产物为主。

苯酚与过量的溴反应，生成四溴环酮（TBCO），其可与烯键反应，与苯胺反应时，只生成对位产物，反应条件温和，而且溶剂对定位无影响。

3．芳核

芳杂环的卤化比较复杂，吡咯、噻吩、呋喃等的卤化非常容易，因为多π芳杂环碳原子上的电子云密度比苯大，反应活性较高。但不同的五元杂环化合物卤化时异构体的比例差别很大。例如：

而缺π芳杂环（如吡啶）在卤化时，生成的卤化氢以及加入的催化剂能与吡啶环上的氮原子结合，进一步降低了环上的电子云密度，反应难以进行。但溴化时加入三氧化硫等作为氧化剂，以除去生成的溴化氢，则可以明显提高收率。

4．反应溶剂

二硫化碳、稀乙酸、稀盐酸、氯仿等是卤化反应常用的溶剂。芳烃自身为液体时也可兼作溶剂，例如：

苯酚在非极性溶剂（二氧六环）中进行溴化时，主要生成4-溴苯酚。但苯酚在碱性水溶液中溴化时，由于苯氧阴离子的形成使得环上电子密度增大，不论加入溴素量的多少，都主要得到2，4，6-三溴苯酚：

5．反应温度

温度对反应的影响表现为卤原子引入位置和引入卤原子的数目，例如萘与溴反应，低温时主要生成1-溴萘，高温时主要生成2-溴萘。

温度较高时，芳环上的吸电子基团（如硝基）可被卤素原子取代。

6．卤化剂

卤素与芳环的卤化反应是非常经典也是十分重要的制备芳香族卤化物的常用方法，反应遵循定位规律，而且控制反应温度能够获得良好的区域选择性。卤素的活性次序是F＞Cl＞Br＞I。直接用氟进行氟化，反应十分剧烈，需要在氩气或氮气稀释下于-78℃反应，因此氟很少直接与芳环反应，氟化物的制备主要通过置换的方法来完成。

氯气的应用非常广泛。例如：水杨酸氯化可制备驱虫药氮硝柳胺的中间体5-氯水杨酸。

溴分子对芳烃的取代通常在乙酸、乙醇、四氯化碳、氯仿等溶剂中进行，反应中必须用另一分子的溴来极化溴分子。在反应中加入碘，由于I ₂ Br ^- 比Br ₃ -容易生成，可以提高反应速率。

过溴季铵盐与苯胺反应，生成对溴苯胺：

碘的反应活性低，单独使用碘分子对芳烃进行碘代效果不理想，而且苯环上的碘化是可逆的，生成的碘化氢可使碘代产物还原为芳烃，只有不断除去碘化氢才能使反应顺利进行。加入氧化剂（硝酸、过氧化氢、碘酸钾、碘酸、次氯酸钠等）是除去碘化氢最常用的方法。也可加入碱性物质中和碘化氢，如氨、氢氧化钠，碳酸钠等或加入氧化镁、氧化汞等可与碘化氢形成难溶于水的碘化物。

对活泼芳烃，可在Al ₂ O ₃ 或CF ₃ COOAg存在下直接碘化，选择性地实现对位取代。用亚硝酸四氟硼酸盐催化时，能极大地提高反应的产率，其反应机理与常见的路易斯酸催化反应机理相似。

在高氧化态碘代物存在下，单质碘也能与芳烃顺利地进行碘化反应，特别是芳环上连有较强给电子基团时还能选择性地生成单一碘化产物，如具有抗肿瘤活性的天然产物combretastatin D-1的中间体的合成：

利奈唑胺（linezolid）是 唑啉酮类抗生素中第一个上市的药物，其关键中间体的合成就采用了类似的过程：

卤素互化物相比卤素的反应活性更高，因为在互化物中电负性小的卤素带有部分正电荷，所以在亲电反应中不存在卤-卤键的极化过程。如苯甲酸乙酯与氟化溴在-78℃条件下的反应，能以95%的产率得到间位溴化产物：

Koser试剂（简写为HTIB）是一种与卤素互化物十分相似的卤化试剂，其结构中的三价碘原子通过与卤素单质或卤素负离子的相互活化作用，使其成为卤化试剂。有趣的是，这类卤化试剂易与多烷基苯发生反应，而与苯、甲苯以及苯乙酮均不发生卤化反应，Koser试剂在此更多的是呈现出催化作用。与HTIB结构相似的化合物表现出相似的性质。

卤素单质与芳烃进行的卤化反应，可在不同温度、不同酸（碱）性介质和催化条件下进行，而且有可能获得优良的卤化反应结果。与路易斯酸催化反应十分相似，质子酸及其铵盐同样能导致卤素极化异裂而产生亲电的卤素正离子，进而与芳环发生亲电卤化反应。

氢卤酸及其盐也可作为卤化剂，在过氧化氢或碘酸等氧化试剂存在下，表现出特定的反应选择性。例如1，3-二甲氧基苯的卤化，若采用传统的氯化反应，得到的是混合物，而且一氯代产物主要是2，4-二甲氧基氯苯，但在钒酸铵和过氧化氢存在下与氯化钾发生氯化反应，可选择性地获得芳环的2-位取代产物。类似的反应用于苯甲醚的溴化，但是溴化位置发生在了甲氧基的对位，收率可达98%。

用TBHP代替过氧化氢，在甲醇溶液中也能进行类似亲电取代。用氢溴酸为溴源发生溴化时，产物单一，收率较高；若改用盐酸氯化，则收率为50%，而且邻、对位氯化产率之比为35∶65。

次卤酸分子中存在的氧-卤极性键中卤素带有正电荷，因此，次卤酸及其衍生物也能与芳烃发生亲电卤化反应，常见的这类卤化试剂有次卤酸酯、乙酸次卤酸酐以及次卤酸盐等。这类卤化试剂可以直接与芳香氨基酸发生卤化反应，用于合成芳环含有卤素的非天然芳香氨基酸或对应的肽类化合物。

次卤酸还可以通过酶催化反应来实现对芳环的氯化反应，如色氨酸在黄素（flavin）存在下，与次氯酸反应得到7-位被氯化的产物。

硫酰氯由于其离解出氯正离子，是一种亲电试剂，可用于酚类化合物及含有强给电子基的芳环上的氯化反应，并选择性地在给电子基团的对位取代。若酚羟基的邻位有烷基时，对反应产率有一定的影响，且不同的烷基对产率影响有所不同。当反应体系中存在（ i -Bu） ₂ NH这样高位阻的碱时，硫酰氯反应的选择性与上述结果恰好相反，主要产物为邻位氯代异构体。

当用二苯硫醚和三氯化铝作催化剂时，由于二苯硫醚和三氯化铝体积较大的络合物，使芳环上氯化的选择性大大提高。

硫酰氯还可使酮分子中的 α -氢可发生氯化反应。

羧酸汞在极性溶剂中能与芳烃（特别是活泼的芳烃）发生反应，生成芳香羧酸的汞盐，这类汞化物具有更强的亲核能力，极易与各类卤化试剂作用生成芳卤化产物。

Blanc反应是一种常见的在芳香环上引入卤甲基的卤化反应。当芳环上连有给电子基团时，对反应有利；反之，则不利于反应的进行。如硝基苯很难发生卤甲基化反应，而酚类则容易发生卤甲基化。常用的卤甲基化试剂有甲醛-卤化氢、多聚甲醛-卤化氢、卤甲醚等。质子酸（硫酸、磷酸、乙酸）和路易斯酸（ZnCl ₂ 、AlCl ₃ 、SnCl ₄ ）等均可催化反应。

除了芳香烃化合物，烯烃也可以进行氯甲基化反应。如镇痛药布桂嗪（bucinnazine）的中间体的制备：

（四）在药物合成中的应用

抗代谢类抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶的合成：

止吐药甲氧氯普胺（metoclopramide）中间体的合成：

乙酰苯胺溴化后制得镇痛药溴乙酰苯胺（bromoacetanilide）的合成： HY9EPXrvwuyeDg/KqGkKE5YMpU3rhjovgoiT5gxgqu/jKZ3Qj9FMHB7DOZ9QyE4T