第一节
不饱和烃卤素加成反应

由于反应条件不同，卤素与烯烃的加成可分为离子型和自由基型两种，后者是由光或自由基引发剂引发。

氟是卤素中最活泼的元素，它与不饱和烃的加成反应非常剧烈，放出大量反应热，并有取代、聚合等副反应伴随发生，难以得到单纯加成产物。

碘的化学性质不活泼，与烯烃加成相当困难，C-I键不稳定，反应可逆，而且生成的碘化物热稳定性、光稳定性都比较差。

氯和溴与烯烃或炔烃的加成在药物合成上的应用广泛，可以直接作为卤化剂，在四氯化碳、氯仿、二硫化碳等溶剂中进行反应，具有实际应用价值。

一、卤素对烯烃的加成

（一）亲电加成

大多数不饱和烃卤素加成反应，如卤素对不饱和烃、卤化氢对烯烃、 N -卤代酰胺对烯烃和次卤酸及次卤酸酯对烯烃的加成反应，生成饱和卤代烃或卤代烯烃，其全部都属于亲电加成反应机理。

1．反应通式及机理

首先是溴作为亲电试剂被烯烃双键的π电子吸引，使溴分子的σ键极化生成π-络合物，π-络合物不稳定，发生Br-Br键异裂生成环状溴 离子和溴负离子，溴负离子和反应体系中的氯负离子或水分子从溴 离子的背面进攻缺电子的碳原子，从而生成反式加成产物。

2．主要影响因素

（1） 烯烃临近基团的影响 卤阴离子进攻哪一个碳原子，取决于形成碳正离子的稳定性，正碳离子具有缺电子的p空轨道，如与相接的取代基的轨道共轭重叠（取代基为烷基，则产生σ-p共轭；烷氧基产生p-p共轭；苯环或烯键产生π-p共轭），结果使阳电荷得到更大程度的分散，该碳正离子趋向稳定。因此，烯键碳原子上接有推电子基团（如HO-、RO-、C ₆ H ₅ -、R-等）有利于加成反应进行；反之连有吸电子基团（如-NO ₂ 、-CN、-COR、-X等）则对该反应不利，可见烯烃的反应活性顺序为：RCH CH ₂ ＞CH ₂ CH ₂ ＞CH ₂ CHX。卤素负离子即向较稳定的带部分正电荷的碳原子从反位作亲核进攻，形成1，2-二卤化物，如反式烯烃溴加成后得赤型二溴化物。

若烯键碳原子上连有叔烷基或三芳甲基，则卤加成反应中常会有重排、消除等副反应伴随发生。

（2） 卤素活泼性 氯的活性比溴强，因此氯与烯烃的加成反应速度比溴快，但是选择性不如溴。卤素与不饱和烃的加成反应中同时存在两种不同的卤负离子时，将会有不同加成产物生成，如异二卤化物的生成。一般的异二卤化物可用胺的氢卤酸盐与 N -卤代丁二酰亚胺（NXS）在CH ₂ Cl ₂ 溶液中反应得到。如含氟的异二卤环己烷可用NXS与环己烯在四丁基二氟化铵盐（TBABF）存在下反应得到，反应随卤原子的不同而有所差异，碘的产率最高，氯的收率最低。反应的可能机理是，NXS首先与TBABF反应生成卤素互化物氟化卤，然后再与烯烃反应得到异二卤化物，即真正的卤化试剂可能是卤素互化物。

用吡啶代替脂肪胺也能使烯烃与NXS在氢氟酸存在下发生亲电卤化反应，但当环状烯烃双键上存在较大空间位阻时，虽然主要加成产物中卤素处于直立键，但平伏键产物也有相当量，其比例约6∶4。

不饱和烃的硼氢化反应也是有机化学中的基本反应，产物分布违反Markovnikov规则。硼烷基用卤素或卤素互化物处理时，生成的硼被卤素取代的产物，即硼氢化卤化反应。采用这一反应得到的最终加成产物与不饱和烃直接与卤化氢加成产物恰好相反，而且卤化产物保留了原有硼化物的立体结构，具有良好的区域选择性和立体选择性。

烯烃与硼烷反应生成烷基硼后，可在如氯胺-T存在下，与碘化物反应实现卤解反应生成碘化物。

甾体化合物雌酮-3-甲醚是相关甾体药物的基本骨架。已报道了多条化学合成路线，其中一条路线涉及的中间体的合成就是通过硼氢化卤化的反应来制备的。

（3） 溶剂的影响 卤素的加成反应一般采用四氯化碳、三氯化碳、二氯甲烷、二硫化碳、乙酸乙酯等作为溶剂。若以亲核性的醇或水作反应溶剂，则溶剂中的亲核基团也可以向过渡态-π络合物进攻，参与加成反应。可产生 α -溴醇或相应的醚等副产物。

依据这一特性，将烯烃、溴（或碘）及有机酸盐加在惰性溶剂中回流，可以得到相应的 α -溴醇或 α -碘醇的羧酸酯。例如，相同当量的环己烯、乙酸银和碘在乙醚中回流，可制得80%的 α -碘代环己醇乙酸酯。

当双键碳原子邻位具有吸电子基时，双键的电子云密度降低，反应活性下降。这时加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化，可顺利得到产物。

单质卤素在醇存在下可与不饱和烃发生卤烷氧基化反应，生成 β -卤代醚。反应遵循不对称加成规律，且以反式加成产物为主。一般氯、溴、碘的反应在二氯甲烷溶液中进行，常加入叔胺使反应便于操作。

该反应过程可能分为两步，卤素首先与醇反应生成次卤酸酯，然后次卤酸酯与烯烃加成，可见直接使用次卤酸酯也可完成该反应。

若用含氮化合物如胺、酰胺、磺酰胺、氰酸盐和腈等代替上述反应中的醇，卤素与不饱和烃发生加成反应可生成相应的卤胺基化产物。这一过程遵循一般的亲电加成规律，既可在分子内进行，也可在分子间进行。常用碳酸盐来中和产生的酸。

（4） 温度的影响 卤素与烯烃进行加成反应的温度不宜过高，否则生成的邻二卤代物有可能脱去卤化氢，并可能发生取代反应。

烯烃的双键上有季碳取代时，与卤素除了发生反式加成反应，还可能发生重排和消除反应：

（二）自由基加成

1．反应通式

在自由基引发剂或者光照条件下，不饱和碳-碳键可以进行卤素的自由基加成。

2．反应机理

卤素自由基加成反应常用的引发剂主要有过氧化苯甲酰（BPO）、偶氮二异丁腈（AIBN）等。

氯分子在光的激发下，发生均裂，生成氯游离基，它与双键加成，产生一个碳自由基。后者与氯分子反应，得到加成产物，同时释放氯自由基，此自由基又再参与反应。

常用的溶剂是四氯化碳等惰性溶剂，若反应物为液体，也可不使用其他溶剂。

3．主要影响因素

三氯乙烯中有三个氯原子，直接氯加成很困难，但采用光催化，则可得五氯乙烷。五氯乙烷经消除一分子氯化氢后，即得驱钩虫药四氯乙烯。

苯在光照条件下与氯气反应，生成六氯环己烷，其有9种异构体， γ -异构体具有杀虫作用（六六六）。

菲在光照条件下与溴反应，可生成9，10-二溴化物。

（三）在药物合成中的应用

烯烃的卤加成反应在药物合成中应用广泛。

例如：控制血压药物樟磺咪芬（trimetaphan）中间体的合成：

兴奋剂洛贝林（lobeline）中间体的合成：

抗心律失常药安他唑啉（antazoline）有十多条合成路线，其中一条的中间体就是通过溴素与双键的加成反应获得：

二、卤素与炔烃的加成

（一）反应通式

与烯烃相类似，炔烃与卤素也可以进行亲电加成，但炔烃的加成难于烯烃。炔烃与卤素的加成分为两步，首先生成邻二卤代烯，再生成四卤代烷，反应机理与烯烃和卤素的加成类似。

（二）主要影响因素

炔烃与碘或氯的加成，多半为光催化的自由基型反应，主要得到反式二卤代烯烃。刚开始时反应缓慢，但经过一段时间后，反应变得剧烈。若加入三氯化铁或铁粉等，可使反应平稳进行。炔烃与碘也可在催化剂作用下发生加成反应：

对于同时含有双键和叁键的烯炔，其与1mol卤素（氯或溴）反应时，卤素优先加在双键上。

炔烃的亲电加成不如烯烃活泼，有以下三点原因。第一，叁键较短的键长（三键键长为120pm，双键键长134pm）使得炔烃的π-键更牢固，不易断裂；第二，叁键碳原子为 sp 杂化，电负性比 sp ² 杂化的双键碳原子大，因此叁键对π-电子的束缚能力大，键不易极化和断裂；第三，叁键难以生成卤 离子，生成的碳正离子稳定性差。

炔烃的叁键若在链端，则炔键碳上的氢较为活泼，其在碱性水溶液中与溴素反应，可发生亲电性取代，生成1-溴-1-炔烃。

炔丙酸酯与溴加成，立体选择性地生成 Z 型2，3-二溴丙烯酸酯，若与吡啶氢三溴化盐反应则生成 E 型二溴化物。

三、不饱和羧酸的卤内酯化反应

（一）反应通式

某些不饱和羧酸的双键上形成环状卤正离子时，在未受到空间阻碍的条件下，亲核性羧酸负离子向其进攻，生成卤代五元或六元内酯（一般优先倾向于生成五元环），称为卤内酯化反应（halolactonization）。例如：

（二）反应机理

该反应与烯烃的卤素加成历程相似，在碱性条件下是非对映立体选择性的。以 γ ， δ -不饱和羧酸的卤内酯化为例：首先X ₂ 从环己烯双键位阻较小的 α 方向进攻，生成过渡态，羧基氧负离子再于 β 方向对三元环进行亲核进攻，最后生成含有三个手性中心的内酯。

再如（ S ）-3- N -苯酰胺-4-戊烯酸的内酯化反应，有较高的收率（97%）和很高的立体选择性（ cis/trans =15/1）。

卤内酯化是一种重要的化学转变，在有机合成中被广泛应用于从不饱和羧酸、羧酸酯或酰胺出发构建具特殊结构的内酯。在具有光学活性的内酯骨架的合成中，碘内酯化反应作为合成子也颇具价值，反应具有较好的立体选择性，因此受到底物刚性结构的影响，羧酸根离子只能从I正离子的反面直立键方向进攻。

四、不饱和烃与次卤酸（酯）、 N -卤代酰胺的反应

（一）次卤酸和次卤酸盐（酯）加成反应

1．反应通式及机理

次卤酸和次卤酸盐（酯）既是氧化剂又是卤化剂，其作为卤化剂时，可与烯烃发生亲电加成生成 β -卤代醇。跟强酸与烯烃的反应不同，次卤酸都是弱酸，它们不是氢质子进攻π键，而是由于氧的电负性较大，使次卤酸分子极化成HO ^δ- X ^δ+ ，反应时首先生成卤 离子，继而氢氧根负离子从卤 离子的背面进攻碳原子生成反式 β -卤代醇。

2．反应影响因素

次卤酸极易分解，需现配现用。次氯酸、次溴酸可通过氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应制得，也可直接用次氯酸盐或次氯酸叔丁酯在中性或弱酸性条件下与烯烃反应，合成 β -氯代醇。例如： α ， β -不饱和酮与溴酸钠及亚硫酸氢钠在水-乙腈中反应，可生成赤式 β -羟基- α -溴代酮。

用同样的方法制备次碘酸时，需要添加碘酸（盐）、氧化汞等氧化剂，来除去还原性较强的碘负离子。

烯烃与次卤酸的加成反应，遵守Markovnikov规则。但在非惰性溶剂中发生反应时，如乙酸，乙酸根也可能进攻卤 离子，发生生成 β -卤代乙酸酯的副反应。

最常用的次卤酸酯为次卤酸酸叔丁酯，叔丁醇和次氯酸钠、乙酸反应可制得，或在叔丁醇的碱性溶液中通氯气制得。次卤酸酯作为卤化剂的反应类似于次卤酸，但在不同溶剂中与烯烃加成可得到不同的 β -卤醇衍生物。

例如：

炔烃也能和次卤酸反应：

（二）N-卤代酰胺与不饱和烃的加成

1．反应通式和机理

在质子酸酸的催化下（乙酸、高氯酸、氢溴酸）， N -卤代酰胺［包括 N -溴（氯）代丁二酰亚胺NBS（NCS）、 N -溴（氯）代乙酰胺NBA（NCA）等］与烯烃加成是制备 β -卤代醇的重要方法。该方法立体选择性高、收率高、纯度高，并且反应温和、操作简便。其机理与卤素对烯烃的加成反应类似，卤正离子由质子化的 N -卤代酰胺提供，反应溶剂提供羟基、烷氧基等负离子：

NBS作溴化剂为自由基型反应，可在光照的作用下引发自由基：

2．反应影响因素及应用

使用NBS时，若烯键 α -位或 β -位有苯基等芳环，双键可以发生移位。

常用的溶剂是四氯化碳。因为NBS溶于四氯化碳，而生成的丁二酞亚胺不溶于四氯化碳，很容易回收。有时也用苯、石油醚作溶剂，若反应物本身为液体也可不用溶剂。

NBA和NBP则容易和双键发生加成反应，因而制备 α -溴代烯烃时很少使用。

NCS可发生芳环上的取代反应：

1，3-二溴-5，5-二甲基海因可高选择性地溴化萘化合物：

由 N -溴代酰胺制备 β -溴醇，不会有二溴化物产生，因为其中没有溴阴离子，而且选择不同的溶剂，可以制得相应的 β -溴醇或其衍生物。

水溶性差的烯烃（如甾体化合物）在有机溶剂中可与 N -溴代酰胺成为均相，可以很容易地得到 α -溴醇。

例如：

NBS在含水二甲亚砜中与烯烃反应，可生成高收率、高选择性的反式加成产物，此反应为Dalton反应。而在干燥的二甲亚砜中，则发生 β -消除，生成 α -溴代酮，这是一个由烯烃制备 α -溴酮的好方法，其机理如下：

从前面的讨论可知，由溴或氯与烯烃形成的中间离子，能够与反应介质中的任何亲核试剂反应。例如，烯烃与甲醇溶液中的溴反应，同时在亲核的溶剂中有过量卤负离子存在，也将增加产物中二卤化物的含量比。同时也表明亲核试剂的进攻倾向性，即进攻烯烃中能使正电荷更稳定的那个碳原子。用NBS作为正溴的来源时，由于溴负离子的浓度保持在低限而最大限度地减少了二溴化物的生成，所以这种类型的反应具有很大的制备价值。而使用辅助溶剂（如二甲亚砜或二甲基甲酰胺等）反应的选择性更好，更有利于制造溴醇。

五、卤化氢对不饱和烃的加成反应

卤化氢与烯烃、炔烃的加成是放热的可逆反应，可得到卤代烃。反应温度升高，平衡移向左方，温度降低则有利于加成反应。低于50℃时几乎不可逆。从反应机理来看，卤化氢与双键的反应可分为亲电加成和自由基型加成反应。

（一）卤化氢的亲电加成

1．反应通式及机理

氟化氢、氯化氢、碘化氢与烯烃的加成，以及在隔绝氧气和避光的条件下溴化氢与烯烃的加成，均属于离子型亲电加成反应。该反应分两步进行，第一步是质子对双键进行亲电加成，形成碳正离子，第二步是卤负离子与碳正离子结合生成卤化物。卤化氢与不饱和烃的亲电加成，遵守Markovnikov规则。

2．主要影响因素

卤化氢与烯烃的亲电加成反应，其第一步烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上，因此烯烃的结构对亲电加成有影响。

烯键上连有给电子基团时容易发生亲电加成，即烯烃的反应活性为：RHC CH ₂ ＞H ₂ C CH ₂ ＞H ₂ C CHCl，加成方向符合Markovnikov规则；

而当烯烃双键碳原子上有强吸电子基团如-COOH、-CN、-CF ₃ 、-NCR ₃ 时，与卤化氢的加成方向与Markovnikov规则相反。例如：

活性中间体碳正离子的稳定性顺序：叔＞仲＞伯。该活性中间体与苯环、烯键、烃基等相接，由于共轭或超共轭效应的存在，而使其更加稳定，卤加成更容易在此碳原子上进行。

炔烃与卤化氢反应的活性比烯烃低，加成方向同样符合Markovnikov规则。炔烃与卤化氢加成产物主要为反式卤代烯烃，其进一步与卤化氢加成，得到同碳上有两个卤原子的二卤代物。

卤化氢与不饱和烃的亲电加成，一般使用卤化氢气体或在中等极性的溶剂中进行反应，如乙酸。卤化氢的活性顺序为：HI＞HBr＞HCl。

使用氯化氢时常加入Lewis酸作催化剂（三氯化铝、三氯化铁、氯化锌等）。

氢溴酸在硫酸铁催化下可与烯烃顺利加成，该方法具有原料价廉、收率较高、适于工业化生产等优点。

碘化氢与烯烃反应时，若碘化氢过量，由于其具有还原性将会还原碘代烃成烷烃。

氟化氢与烯烃容易生成多聚物，反应宜在低温下进行。若用氟化氢与吡啶的络合物作氟化剂，可提高氟化效果。或者加入NBS，而后还原除溴，反应即可温和进行。

卤化锂或卤化钠与乙酸可作为卤化氢的来源。它们与烯烃共热，即可顺利发生氢卤加成反应，具有收率高、环境污染少的特点。

卤代烷也可与双键发生加成反应。在Lewis酸的催化下，叔卤代烷与烯键的加成，其机理类似Friedel-Crafts（傅克）反应。即叔卤代烷中的卤原子在催化剂存在下极化，使碳原子带有部分阳电荷，然后向双键作亲电进攻。

例如氯代叔丁烷和乙烯在三氯化铝催化下反应，可得1-氯-3，3-二甲基丁烷。

多卤甲烷衍生物与双键的游离基加成，可在双键上形成碳-卤键，使双键的碳原子上增加一个碳原子。采用的多卤甲烷有氯仿、四氯化碳、一溴三氯甲烷、溴仿和一碘三氟甲烷等。这些多卤甲烷衍生物中被取代的卤原子活性顺序为I＞Br＞Cl。

丙烯和四氯化碳在过氧苯甲酰催化下，生成1，1，1-三氯-3-氯丁烷，经过水解可容易地得到 β -氯丁酸。

最为简便的卤化氢与不饱和烃的加成反应是在相转移催化下，直接使氢卤酸与不饱和烃在115℃左右进行反应。常用的相转移催化剂有季铵盐或季鏻盐。不同的氢卤酸反应活性不同，氢碘酸最快，氢溴酸居中，盐酸最慢。

3．在药物合成中的应用

抗精神病药物氟哌啶醇（haloperidol）中间体的合成：

（二）溴化氢的自由基型加成反应

1．反应机理

在光照或过氧化物的引发下，溴化氢与烯烃进行自由基的加成，不遵守Markovnikov规则，称为过氧化物效应。

反应机理如下：

溴化氢被自由基引发剂均裂生成溴自由基，溴自由基进攻烯烃的双键，生成溴代碳自由基，其再向溴化氢夺取一个氢自由基，得到加成产物。

2．反应影响因素

Lewis酸能促进卤化氢分子的离解，因而有加速这类反应的作用。

反应的选择性主要取决于中间体碳自由基的稳定性，活性中间体碳正自由基的稳定性顺序：叔＞仲＞伯。另外，过氧化物效应只限于溴化氢，氯化氢和碘化氢都不能进行上述自由基型加成反应。这是因为烯烃与溴化氢的自由基型反应中，链增长步骤是放热的，可以迅速生成产物，而氯化氢和碘化氢链增长阶段都有一步是吸热的，从而不利于链的增长，故氯化氢和碘化氢仍按亲电机理进行。

由于CH ₃ （CH ₂ ） ₅ CH ₂ -基团空间效应的影响，溴自由基与端位烯键碳原子的碰撞概率会远远多于第二位碳原子，因此产物以1-溴代壬烷为主。这类反应已成为1-溴代烷的重要合成方法。

利用不饱和烃与溴化氢的亲电加成和自由基型加成，可以得到不同的溴化物，在游离基引发剂存在下，氯丙烯与溴化氢加成得1-氯-3-溴丙烷。

溴化氢对1-苯基-丙烯进行游离基加成，由于苯基和游离基共轭的稳定效果比甲基大，所以得到1-苯基-2-溴-丙烷： CnXS2cyqRWopghuIwi3vG05q4Cc3rMqCR/SKvVXtUhaAOjd4tSR/5b/kdJ1PMN3Y