食物真的能“增强”你的免疫力吗？

随着新病毒的出现和日益增长的食物过敏率，我们越来越重视自身的免疫系统，它是身体用来抵御外敌的天然防御机制。我们如今明白，免疫系统比我们过去所理解的要聪明和复杂得多，它还是对抗衰老、癌症以及其他很多常见疾病的关键。直到最近，我们都还觉得每个人的免疫系统非常相似，不过具有高度复杂性，并且会随着年龄的增长而变化。随着科技的发展，我们才有机会深入了解它，知道人与人之间实际上差别巨大。

2015年，我与来自美国国立卫生研究院的研究小组一起工作时，我们进行了一项具有里程碑意义的双胞胎研究——研究基因与环境如何影响我们血液中8万种不同的免疫细胞。我们发现，有超过2/3的免疫细胞完全受到基因的控制，而留给环境因素的发挥空间并不大。 1 然而，与此同时，在加利福尼亚州进行的另一项双胞胎研究探索了较小范围的免疫细胞，不过重点放在它们如何动态地应对外来入侵和化学物质。 2 这个研究的结果与我们的研究恰好相反：环境因素比基因因素重要得多。因此，鉴于两项研究都是正确的，我们越来越明白搞清楚免疫细胞如何在真实情景中做出反应，可能比知道它们在静息状态下的表现重要得多。这也说明我们的免疫系统如何反应，在很大程度上受到了环境因素（诸如饮食）和肠道微生物的影响。所以，令人欣慰的是，我们的免疫力有提高的空间。

我们出生时非常脆弱，除了通过母亲的胎盘传递我们的抗体，以及在出生时接触到的微生物，没有形成真正的微生物组或者免疫系统。在出生后的最初几周，我们依赖母乳中的免疫细胞，并且利用母乳中的益生菌和益生元来着手建立自己的微生物花园，否则一场普通的感冒都可能把我们杀死。在生命早期，我们的身体就知道哪些微生物是危险的，而哪些是有益的，包括那些我们在被挤出产道的混乱过程中遇到的，以及从母乳中获取的微生物。我们的免疫系统能轻松应对一些感染、皮肤创伤或者痤疮，能屏蔽入侵者，以免它们在体内复制扩散，并将其杀死，最后产生脓液——死掉的细胞。

另一些病毒感染则难对付多了，这是因为这种微生物小得多，而且善于通过接管我们自身的细胞进行自我复制。我们每年都会感染某几种感冒和流感病毒，并且很少真正对其完全免疫，因为这些病毒经常发生轻微的变异从而产生新的变种，总是比我们的免疫力略胜一筹，从而确保它们自己的生存。正如我们在小时候几乎都得过一次由病毒感染引发的水痘，尽管它还可能以带状疱疹的形式复发，但绝大多数人都不会再得第二次了。我们自然而然地获得了避免重复感染的免疫力，这是因为我们的免疫系统在经历一次感染后已经升级，有能力击退第二波攻击。疫苗接种就是一种人工免疫增强术，它利用一个减轻了毒性或者被改良过的更加安全的病毒来诱导我们的免疫系统做出回应，以此增强免疫力。针对新冠病毒开发的新技术，能直接诱导我们的细胞自发制造病毒的某些片段，继而让免疫系统识别并产生必要的抗体来完成免疫强化过程。史上第一个强化免疫力的临床试验要追溯到17世纪的中国。在那个天花肆虐的年代，朝廷就知道把病人身上结的天花疮痂放在鼻子上来获得免疫力。奥斯曼帝国的居民也定期通过接种来预防天花病毒，而玛丽·沃特利·蒙塔古夫人在土耳其旅行时发现了这一做法，并率先在自己的孩子身上做实验。1721年，她将这个接种技术带回英格兰，招募了六名死囚作为“志愿者”，把天花患者的皮肤组织和脓液接种到他们的静脉里。随后他们都产生了一过性症状，并活了下来，这都归功于他们健康的免疫系统和小剂量的接种。

免疫防御有两种形式。第一种是靠人类与其他动物共有的先天免疫系统。它的存在如重剑无锋，任何被它感知到的威胁都会与血液中流淌的白细胞相遇，并触发急性炎症反应来限制感染造成的损伤。过敏性皮疹就是这样形成的：白细胞首先冲锋陷阵，到达感染现场并产生化学物质来改变血管渗透性，继而在局部渗透出体液并造成红、肿、热、痛等常见炎症反应。第二种叫适应性免疫，它复杂且缓慢得多，通常要大约7天才能起作用。有几种特异性的白细胞分别叫T细胞、B细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）。它们要么像刺客一样直接瞄准危险，要么产生抗体去中和病毒 ，然后形成带有记忆力的细胞来防御未来可能的袭击。这些细胞平时以休眠的状态等待下一波感染，因此像新冠病毒，我们通常会在6个月内对同一种毒株的病毒产生抵抗力。因为我们的身体可以迅速而精准地应对第二次袭击，所以同种毒株难以得逞。聪明的免疫系统可以保护我们免受严重的感染和死亡，但有时它也会反应过度，给我们带来食物过敏和一些自身免疫病，如乳糜泻、1型糖尿病、类风湿性关节炎等，这些都是由免疫系统错误地攻击自身细胞引起的。从20世纪70年代起，我们见证了越来越多的食物过敏和自身免疫病的发生，这可能要归因于我们生活在更无菌的环境，更少有机会与尘土、大自然和昆虫亲密接触，使用了更多的抗生素，以及饮食质量低、缺乏多样性和充斥着超加工食品。上述所有因素都给肠道微生物造成了不良的影响，并最终波及免疫系统。

尽管教科书告诉我们，人类主要的免疫器官在淋巴结、脾脏和骨髓内，然而事实证明，我们最大的免疫器官是肠道——免疫细胞分布于大部分小肠和大肠壁上，覆盖面积超过25平方米。因此，免疫系统与肠道微生物保持着亲密而稳定的接触，共同滋养着肠道壁的细胞，并通过发送化学信号来调整免疫反应。某些特定的细菌在外壳上有着一些小小的包裹（细菌外膜囊泡，OMVs），这些小包裹里装载了微小的脂肪颗粒，它们能够穿越肠道屏障，把正确的信号传递给免疫系统。它们是与一些特定的白细胞——树突状细胞 和调节性T细胞 的联络专员。这两类细胞会与其他免疫细胞相互作用并触发保护性反应。

直到不久前，我们还没有考虑到为什么我们的免疫系统在生命早期就知道不攻击那些友好的微生物，或者一块肉和花生中的外来蛋白质了。我们现在终于明白，肠道微生物每天都在做与肠道壁中的免疫细胞交流并帮助免疫系统分清敌友的重要工作。

在20世纪80年代，我们发现了由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的严重免疫缺陷病——艾滋病，它往往会导致患者患癌。而且相较于免疫系统健康的人，癌症在艾滋病患者身上的扩散速度要快得多，因此免疫系统与各类疾病之间具有明确的关联性。我们现在也意识到体内细胞的每一次复制都会产生一些DNA突变，一旦突变积累多了，就会在全身产生微小的肿瘤细胞。幸亏我们的免疫防御系统会把这些突变的细胞认作“异己”，并将其摧毁。但是，这些巡逻、捕捉癌细胞的免疫细胞会被疾病、不良膳食或者一些免疫抑制剂削弱，此时这些微小的肿瘤细胞将不受监控，它们就可能危及生命。

这种能够激活免疫系统的方法启发了我们，并带来了医学界的巨大突破——免疫疗法，也就是利用我们自己的免疫细胞有选择性地杀伤癌变细胞，而非无差别地对待所有复制的细胞。这种方法正在多种肿瘤治疗领域替代传统的化疗。一种叫“免疫检查点抑制剂”的新型药物通过破坏肿瘤细胞的隐形装置来发挥作用，从而让肿瘤细胞在我们的天然免疫防御系统中显形。这种通过增强免疫防御的免疫疗法，大大提高了一些患晚期黑色素瘤、肺癌、肾癌、前列腺癌以及乳腺癌等实体癌的人的生存率。免疫检查点抑制剂还能让转移至大脑、肝脏和骨骼里的癌细胞在几个月内消融，收获治愈的奇迹，正如在美国前总统吉米·卡特身上发生的一样 。遗憾的是，只有约1/3的患者适合免疫疗法。

一些小规模的研究表明，这可能是由患者肠道微生物的差异所致。在Seerave基金会的帮助下，我组织了一个跨国团体来进一步探究这个假说。在从接受免疫治疗的恶性黑色素瘤患者处收集了数百份肠道微生物样本后，我们终于在2021年找到了答案。 3 肠道微生物组的不同组成是决定生存率的关键因素，而这个因素正是由膳食决定的。

我们的免疫系统不仅帮助我们对抗感染和癌症，还能帮助我们延缓衰老。因感染新冠病毒或者流感死亡的85岁以上老年患者中，90%都归因于随年龄而降低的免疫力。我们自己的研究和其他一些研究也表明，肠道微生物组的构成会随着年龄增长而逐渐变化，并在75岁以后急转直下。那么，衰弱和老化的免疫系统又是如何加速衰老的呢？人类所有的细胞里都有线粒体，它们就像迷你电池，源自细菌，能够产生能量供细胞使用，并把氧气转化成氢 。在这个转化过程中，会产生一些副产品——氧自由基。它们到处飞扬，如同焊接金属时飞溅的火花。太多的氧自由基会导致炎症，对其他细胞造成损伤和压力，因此它们通常在产生后即被免疫系统快速清除，但这种清除氧自由基的能力也会随着年龄增长而衰弱。

我们的免疫系统也在不断提醒身体做一些关键修复，但细胞里的DNA在每次复制的时候难免会发生变异，继而导致复制和转录错误。在我们年轻的时候，健康的免疫系统和DNA修复机制都很高效，但随着年龄的增长，它们开始变得不灵敏了。随着越来越多受损的细胞要同时处理，免疫系统会变得不堪重负，因此修复的速度和质量都会逐渐下滑。免疫系统在检测细胞的损伤和启动修复方面渐渐开始出错，这就是我们衰老及患癌的风险会随着年龄增长而增加的原因。然而这种衰退的速度也因人而异，那些超重和肥胖的人衰退的速度更快。

过去五年，我与数千对双胞胎一起，通过测量他们血液中一种与年龄相关、黏附在免疫细胞上的“聚糖”来判断其免疫系统的年龄。通过分析血液中一种名为IgG的抗体上附着的具有促炎作用的聚糖数量，并且将其与同龄人的样本进行比较，我们就能估计出受试者的生物学年龄。这种“糖化年龄”测试是我的同事戈登·劳柯研发的。根据测试，我的生物学年龄比实际年龄小15岁，所以我爱死了这个测试！这让我们能对健康的免疫系统进行很不错的总结测试，而超重或患心脏病、高血压或糖尿病以及一系列自身免疾病或肿瘤的患者的测试结果往往不佳。我们最近还发现，减重能帮助改善这个代表年龄的免疫标记物。 4 在新冠肺炎大流行期间，相较于体重正常的人群，肥胖人群甚至无法从疫苗中获得同等的保护力。具体的原因目前还不太明确，但这大概与膳食质量和肠道微生物有很大的关系。

关于食物强化免疫力的话题，还有很多值得探讨之处。但是真正有效的“增强免疫力”的手段，只能通过一场感染或者接种疫苗来获得对特定致病源的免疫。所以与其尝试越过免疫系统本身精妙的平衡去“增强”它，不如将目标设为支持和平衡我们的免疫系统。所谓“增强免疫力”的食物清单通常包含各种浆果、麦芽、菌菇、绿茶、坚果、种子、菠菜、西蓝花和各种含有益生菌的酸奶，以及富含特定维生素的食物。而“增强免疫力”的膳食建议则包括吃丰富的膳食纤维、每天六份以上的蔬果和大量蛋白质——无论是蛋白粉还是更优质的高蛋白食物（如小扁豆、藜麦或者豆腐）。鱼类（尤其是脂肪丰富的鱼）也在清单上，还有每天满满一勺混合种子、橄榄油或者牛油果油，以及各种香料，尤其是大蒜、姜、辣椒和姜黄。还有人说，肉桂有助于对抗炎症和感染，迷迭香能避免细胞损伤，豆蔻含有必需营养素锌，而锌对免疫系统有利。

这些建议听上去都不错，而且感觉也有道理。但问题在于，如果你继续推敲这类大胆且经常被重申的饮食建议，就会发现它们如无本之木，缺乏适当的临床试验或者任何确凿的科学支持。更加普遍的现象是，这些建议多出自小型的人工实验室，它们能证明的仅仅是植物提取物、坚果能改善免疫细胞、干细胞、血管内皮细胞，抵御癌细胞或者病毒、微生物，而且只在培养皿里有点效果。这是收集证据成本最低、最简单的方法，但也是最不可靠、最不具备临床循证效力的方法。

直到20世纪80年代，科学家对人类细胞的功能有了更多的了解，抗氧化剂这个词才被创造出来。这个词被广泛使用，但极少有人（包括大部分医生）知道它的真正含义。科学家们发现食物中的许多化合物和维生素能减少正常细胞活动中释放的有害氧自由基，并且能加速其清除。1986年，有位科学家认为包括维生素C在内的许多天然维生素可以直接作用于血管对抗这种有害的氧化反应，其作用机制是通过防止脂肪和低密度脂蛋白胆固醇与氧气接触，减少斑块的堆积以及避免动脉内壁变得毛糙。 5

但是这个理论有两个问题。第一个问题是当细胞被单独拎出来放在实验室的条件下，大多数食物中的化学物质都能像抗氧化的海绵一样，把其中的自由基吸干净。第二个问题是自由基的存在并非毫无道理——我们体内绝大多数的反应都具有进化的意义，而自由基在体内会帮助我们对抗感染，并召集白细胞在感染处对抗入侵物，修复组织。自由基过多固然不好，但自由基太少也很危险。如今抗氧化剂这个词已经过时，因为它难以准确形容成百上千种各显神通的化学物质。自此，科学综述也开始质疑这类过往的人群研究结论，认为这些结果中的健康获益并不能归因于抗氧化物这个单一因素。 6 除了几种具有特定作用的关键维生素（如维生素K和维生素A），大多数抗氧化剂仅仅是植物的提取物，或者是植物中的多酚。而如前所述，这些物质只有在作为整体植物性饮食的一部分被吃下去时才有意义。我们认为大多数植物多酚并非直接作用于免疫系统，而是通过作用于肠道微生物群落来给肠道壁上的免疫细胞释放关键信息。

锌就是一个很有趣的例子。它是很多超加工食品中的常客，并被宣传具有“增强免疫力”的健康作用。支持这个说法的最初是20世纪80年代的一个小型研究，其研究对象是患有罕见的严重的锌缺乏症和免疫细胞异常的一群人。研究人员后来对分离的免疫细胞进行了一些实验室测试 7 ，但显然这些研究仅仅能告诉我们缺锌会导致免疫问题。不知为何，食品厂商还是让食品法规部门认同了“添加锌能增强免疫力”这个说法，而无视人们是否真的存在罕见的锌缺乏症。近期的研究甚至都没有发现轻度缺锌的人有任何严重的免疫问题。虽然没有任何研究表明额外补锌有助于预防疾病，但这种健康宣传一旦传播出去，就覆水难收。添加硒也有类似的宣传，但同样缺乏确凿的证据。

新冠病毒大流行使维生素有益免疫系统健康再次成为人们关注的焦点。2019年，常规维生素补充剂的销量已经非常高，在英语国家和部分北欧国家，大约50%的家庭会购买维生素补充剂。而新冠肺炎流行加上媒体对维生素补充剂能防病毒的炒作，让其销量在2020年3月一飞冲天。在2020年第一波疫情期间，我们用ZOE的应用程序开展了一项有史以来最大的补充剂与新冠肺炎感染关系研究，调研了美国和英国约200万感染者的状况，并询问他们在感染前至少3个月内是否服用常规的维生素补充剂。在调整了潜在的偏倚因素后，我们发现无论是服用锌、维生素C，还是大蒜提取物补充剂，都对预防新冠肺炎不起作用。我们还分析了维生素D、ω-3鱼油、复合维生素和益生菌的作用。对男性而言，它们都不能预防新冠肺炎。但是，同样的情况下女性的感染风险降低了7%～27%，其中益生菌的保护作用最强，而维生素D的作用最弱。 8

要解读这个结果并非易事，因为作为一项观察性研究（而非设计良好的临床对照试验），它的结果可能是由某种形式的偏倚引起的，当然也可能说明男性和女性的免疫系统不同，因而与免疫相关疾病的患病率也不一样。得益于女性自身的生殖系统，以及她们需要与一个异体胚胎共处并滋养保护它，因此绝经前女性的免疫系统通常会比男性更强。在匹配了年龄和体重因素后，女性循环系统中的B细胞更多，因此在大多数情况下都会有更大的抗感染优势，但也比男性更容易患自身免疫病。 9 我们的ZOE应用程序研究也同样发现女性打疫苗的副作用比男性更大，因为她们的免疫系统反应更加强烈。免疫系统的性别差异以及女性更强健的免疫力或许能说明男女对膳食补充剂的不同反应，但还需要更多的研究来阐明个中差异的机制。

我对维生素D补充剂的看法招致了很多批评。实际上，在过去的25年里，我时常给患者开具维生素D处方，甚至自己也服用。在随后数年的科学研究中，我才发现人们体内维生素的水平不同是由他们的基因差异所致。尽管很多人宣称维生素D能预防百病——从骨质疏松、癌症到抑郁症，但至今也没有设计良好的临床试验获得支持此类说法的证据。尽管如此，我总是对新资料和长期慢性病研究的结果持开放的态度。一项纳入39项质量不一的随机对照试验的荟萃分析表明，维生素D补充剂能将呼吸道感染的风险平均降低3%～11%。 10 我自己的研究团队则发现服用维生素D补充剂能稍微降低新冠肺炎感染的风险，与前面的研究结果类似。但在临床试验中，给新冠病毒感染者注射较高剂量的维生素D并不起作用。 11 简而言之，维生素D补充剂的作用微乎其微，如果有作用，也只对女性有用。经常晒晒太阳并且吃富含维生素D的食物，大概率比吃补充剂更有效。

我们在与新冠病毒相关的研究中发现，作用最大的补充剂是益生菌补充剂。这令我始料未及，因为我们不知道人们在服用哪种益生菌，而市面上的益生菌产品无论是质量还是含有的活菌数量都有巨大的差异。然而通过研究我们依然发现，在英国、美国和瑞典的女性中，服用益生菌降低了27%的新冠病毒感染风险。鉴于这只是一项观察性研究，我们很可能高估了其作用，又或者忽视了一些选择偏倚，但它的确可能是有效的，尤其是我们知道肠道微生物在免疫系统中发挥如此重要的作用后。益生菌会调节宿主的肠道微生物，并可能产生抗病毒的代谢产物，这些代谢产物会与宿主肠道相关的免疫系统相互作用。结果就是免疫力提高了，包括对季节性流感疫苗和新冠肺炎疫苗有更好的免疫反应，由此体内产生了更多的保护性抗体和记忆性免疫细胞，以预防未来可能的感染。现在的研究还惊人地发现了肺-肠轴的存在。这是因为肠道微生物所制造的免疫相关的代谢产物会以某种形式被传送到肺，这很可能是由免疫细胞的流动完成的。这也能解释为什么一些研究发现益生菌既能降低呼吸道感染的风险，又能减少感染后的疾病严重程度，以及为什么特定的肠道感染会引发肺部疾病，这对于有基础肺部疾病（如囊性纤维化）的患者来说尤其危险。 12，13

我们过去认为，骨髓中的干细胞才是产生适量免疫细胞的关键，而证据表明肠道微生物组才是更加重要的那一环。最近，通过研究需要骨髓移植的肿瘤患者，我们了解到免疫系统和微生物系统之间的很多联系。这部分患者自身的免疫细胞都在治疗中被杀死，因而需要进行骨髓移植。在研究了超过1万份粪便样本，并把其中的微生物与血样中白细胞数量的改变进行比较之后，我们发现某些特定的微生物在帮助白细胞恢复到正常水平的过程中起到了关键作用。这些微生物要么直接作用于免疫系统，要么通过对骨髓中的干细胞发送信号来精准调控身体所需的白细胞数量。 14 同一研究发现，当化疗患者通过一种叫作“自体移植”的技术来保存自身健康的肠道微生物组，并在接受化疗后将其移植回自身肠道时，他们的白细胞数量会更快地恢复到健康水平。

长期或慢性炎症反应可以被认为是免疫系统的一种过载或过激反应，会增加心脏病和肥胖等一系列代谢问题的风险，这背后的机制与肠道壁屏障、短链脂肪酸和一种叫“细胞因子”的促炎化合物三者之间复杂的交互有关。

“抗炎饮食”经常被营养学界以一种语焉不详的方式宣传，但我们确实知道肠道微生物组的构成是消除慢性炎症的关键。事实上，某些食物对炎症反应有保护作用，而另一些食物则对慢性炎症有刺激作用。在我们所做的PREDICT 1实验——ZOE PREDICT的第一期队列研究中，我们让1000位健康人士填写了一份详细的饮食问卷。那些经常吃大量蔬菜的人体内的白细胞更少，这意味着他们的慢性炎症水平更低，因而感染疾病的风险也更低。我们也发现了一种叫“柯林斯菌”（collinsella）的肠道微生物，它能提高血液中的白细胞水平和增加炎症的风险，还与过度摄入超加工食品有关。 15 这种柯林斯菌很喜欢以油炸淀粉类食物（如炸土豆）为食，并且在老鼠实验中导致老鼠过度食用薯片和薯条。 16

出乎意料的是，尽管水果也富含膳食纤维和多酚，但在我们的研究中并未发现吃水果对预防炎症和心脏病有明显的好处。但这并不代表某些水果不健康，我们还需要做更多的研究来了解个中原因。目前可能的解释包括：人们吃了大量含糖量较高的水果，或者把水果榨成汁喝的，因为高糖膳食已被证明具有促炎效应。另一方面，也有可能是因为蔬菜中有一些特定的化合物，而水果中没有。还有一种可能是水果中硝酸盐的含量较低。我们日常膳食中的硝酸盐有60%～80%都来自蔬菜，这与改善心脏健康、增加体内一氧化氮、减少炎症反应以及提高免疫力相关。 17

当我们在吃肉或者乳制品时，某些特定的肠道微生物会分解“胆碱”。这是一种在肉类和奶类中大量存在的必需营养素，分解后会变成无害的三甲胺和更加险恶的副产品——氧化三甲胺（TMAO）。这些烦人的化学物质会过度刺激免疫系统并诱发炎症反应，还会导致炎症和动脉壁毛糙，并引起血栓及其他心脏问题。 18 我们中有些人的肠道有相应的微生物帮助宿主对抗这种有害物质，另一些人则没有，这可能足以解释为何我们在高质量的肉类到底健不健康这个话题上难有定论。但一言以蔽之，肉类和奶类似乎对部分人有害，而对另一些人则不然。

肠道微生物组和我们的膳食密切相关，且与我们的免疫系统有着千丝万缕的联系。那些所谓“强化”免疫系统的食物，实际上就是对肠道友好的食物，众多对肠道友好的食物也同样可能对免疫系统有益。正如我们所知，免疫系统在多个方面都能起作用：从减少过敏、对抗感染，到帮助身体对抗衰老和癌症。因此，安排好自己的饮食就等于让你的肠道微生物组去助力你的免疫系统好好工作，其实就是这么简单。