1 前言

抑郁症是临床常见的情感障碍，是一种以心境低落为核心症状的综合征。其临床表现多样，部分患者还具有反复发作或慢性迁延的特征，目前已经成为危害人类心理健康的重要要精神问题之一。在社会竞争日趋激烈的今天，抑郁症的发病率有上升趋势。据世界卫生组织发表的《2001 年世界卫生报告》估计，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，而到 2020 年则可能成为仅次于缺血性心脏病的第二大疾病。抑郁症已经成为家庭和社会的严重经济负担。

应激障碍和抑郁症患者涉及法律问题并不罕见。有研究表明，在法医精神鉴定的案例中，有较多的暴力犯罪抑郁症患者。负性生活事件导致精神损伤、相应精神伤害评定，以及精神赔偿等问题也是目前法学和法医学研究的热点。结合大脑海马细胞损伤和心理解剖、常规法医解剖等方法来判断个体生前的精神状态，帮助进行死因推导，可以成为将来法医精神病学发展的一个方向。

关于抑郁症的发病机制至今不明，存在有诸多假说，例如单胺假说、受体假说、第二信使失衡假说等。这些假说虽然可以从不同的侧面对抑郁症的发生做出解释，但均不能全面彻底地阐明疾病的发生机制。大量研究证实：抑郁症也是与应激密切相关的一类精神疾病。新近有研究发现，紧张的生活事件，尤其是慢性长期的压力与抑郁症，是一种剂量——反应关系。即不良的生活事件越多，抑郁症的发病率就越高。目前发现，应激生活事件是抑郁症的明显促发因素并且认为慢性、低强度、长期的日常压力是引发抑郁症的主要原因。海马作为应激激素作用的靶区，是介导应激反应的主要中枢。已有研究证实，海马神经元的凋亡、萎缩，海马神经祖细胞的增生调节，都参与了抑郁症的病理生理中。通过研究海马来解释抑郁症的发病机制，以及抗抑郁药物起效机理，是一个很有前景的研究方向。

建立抑郁症的动物模型，是深入开展抑郁症与大脑功能、结构关系的一个重要基础。随着抑郁症应激理论的不断完善，相应的应激抑郁动物模型也得到发展。在动物身上制造抑郁疾病模型的方法很多。其中慢性应激模型其机理与人类抑郁症发病机理更接近，症状可持续相当长的时间，并且经过一定时间的抗抑郁剂治疗能使这些症状恢复正常。该模型与人类抑郁症发表与慢性应激有关的理论比较吻合。使用慢性应激的方法建立抑郁动物模型在大量的科研中被采用。通过使用慢性应激诱导动物抑郁，使用抗抑郁症干预，可以进一步研究药物对抑郁症大鼠行为、对海马保护神经可塑性，以及对脑内传导机制的影响，是目前运用较多的一个研究方向。

现有的众多建立慢性应激抑郁模型的研究中，较少有人在使用过程中考虑到了大鼠性别以及居住模式对于研究结果的影响。治疗抑郁的药物有很多种，但是还很少有研究在同一个模型建立的基线水平上对常使用的精神类药物进行比较研究，不同的药物对于抑郁大鼠行为改善和海马细胞保护是否存在差异。通过探索这些问题，可以进一步了解性别在慢性应激导致抑郁症中的作用，也可以了解不同药物对于抑郁动物的不同效果。

新的神经生物学理论认为，成年哺乳动物海马等脑区神经元是可以由其祖细胞分裂而再生的。而抑郁症的发生与神经元再生障碍密切相关。在正常成年哺乳动物脑中，明显的神经元再生主要集中于嗅球系统和海马齿状回。海马作为学习、记忆以及引起情感障碍的关键脑区，每天有很多的新神经元产生。已有研究证明，海马神经元再生在抑郁症的发病机制和抗抑郁症治疗有效机理中扮演者重要的角色，是抑郁症发生和恢复的重要因素。研究发现，抗抑郁治疗可以增加海马神经元再生，通过上调海马神经元再生可能逆转或阻止应激对大脑、尤其是海马结构及功能的损伤。因此，抑郁症作为一种神经退行性疾病，神经元再生无疑为其治疗靶标的选择提供了一个新的视角。而通过促进海马神经元再生，恢复应激对大脑结构及功能的破坏就成为未来抑郁症治疗领域的目标之一。

通过对现有文献研究报道进行分析，我们发现在建立常用抑郁动物模型，进行抗抑郁治疗效果机制研究的过程中，存在一些问题。并且，很少有研究者在自己的研究结果中对这些问题进行说明或者解释其局限性。

在这些研究中最常见的问题有：

1.动物种系的选择

从生物遗传的角度出发，动物种系之间存在着生理、心理的差异，这是可以肯定的。其实早在 1963 年，Okavnoto等人就已发现，Wister大鼠与其他鼠种相比，它在HPA轴和HPT轴两方面的反应性更高。在同等程度应激下，血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮（CORT）水平浓度更高，同时阿黑皮素原信使RNA（POMcmRNA）处于高表达状态。也有其他的研究证实，SD鼠与Wister大素在强迫游泳中，Wister的不动时间则明显增长。

但是目前很多研究设计中都选用SD大鼠作为试验对象，而不说明为什么选择SD大鼠；有的研究报告甚至没有说明选用鼠种的情况。故本研究将选择Wister大鼠作为实验对象，以求更好的达到研究目的。

2.动物性别的差异

抑郁症发病是有性别差异的。人类女性的抑郁症的发病率高于男性。最新的研究也发现，性激素对于海马神经细胞增生有一定的影响；实验动物在接受应激后，雌性海马神经元比雄性对于更容易受到损伤。但是，目前很多的研究设计中并没有重视到性别对于研究结果可能会带来的影响。很多研究文献采用了雄鼠作为研究对象，或者根本没有报道试验大鼠的性别。如果没有意识到这个问题，而把雌性动物和雄性动物的研究结果进行对等比较，将会发生对研究结论的错误解释。在慢性应激抑郁的大鼠模型中，不同性别大鼠接受相同的刺激后的不同表现，将在本研究中进一步探索。

3.抗抑郁治疗的多种药物在相同基线模型中进行比较研究的缺乏

抗抑郁药物很多，而在临床上治疗抑郁症患者时，我们常常合并使用了抗精神病药或者苯二氮类药物。现在的研究设计通常都只一种或者两种抗抑郁药物进行干预后比较。在同一模型基线上进行多个常用治疗抑郁药物的研究试验还很缺乏，对于临床干预指导的意义有限。如果把不同实验室建立模型后给予干预所获得的结果进行比较，是不合适的。

4.攻击行为观察评分缺乏

对于抑郁症大鼠，目前较为统一的行为评分方法是敞箱活动评分。主要评价了大鼠的水平活动，站立和梳洗等活动的情况。有的研究中，也描述了在建立模型中大鼠出现激惹和攻击的状态，但是并没有对攻击本身进行量化评分。抑郁症患者出现暴力行为并不罕见，而且在临床抗抑郁治疗过程里，一些抗抑郁药物还可能引起激惹和运动性不安的不良反应。在本次试验设计中，设立了量化的攻击行为观测指标，对于更加合理和全面地观测应激所致的抑郁反应，以及药物对行为的影响，是有必要的。

5.药物干预设计中缺乏严格的对照

目前，有的研究将干预后的观测指标，与完全没有干预的对照组比较，并进行结果的解释；较少研究设计了安慰组对照。没有这个对照，就不能够充分说明，观测到的结果差异，是由于干预的药物，还是给药行为本身造成的。

6.干预效果与时间关系分析的缺乏

目前常见的研究模式是建立模型，进行干预，比较干预组与对照组的差异并评价干预的效果。那么究竟是什么时候干预开始发挥效果的呢？什么时候干预的效果是最明显的呢？

本研究针对以上的问题，主要在以下几个方面开展具体工作：

（1）设计了Wister雌、雄大鼠在接受相同的慢性不可预知应激后行为、体重等观测比较。

（2）对同一建立模型后的Wister雌性大鼠随机分组，分别给予①SSRI类抗抑郁药物，试验选择了目前研究较少的舍曲林。②三环类抗抑郁药物，选择了临床中较多使用的多虑平。③抗精神病药物，试验选择了临床上常常合并治疗抑郁症的利培酮。④抗焦虑的苯二氮类，选择了艾司唑仑。⑤选用了新型抗精神病药物，阿立派唑。目前这个药物在临床的使用时间很短，对其是否适合治疗应激所致抑郁障碍可以进行探索。⑥群居对照：因为有研究证实丰富的生活环境，社会接触，可以促进海马细胞增生。⑦完全空白对照：改组建立模型成功后单独饲养，不给予任何的措施干预。⑧蒸馏水对照：用以区别干预药物产生的效果，是否与灌药行为有关。我们将在相同基线模型中比较这些常见的精神治疗药物对抑郁大鼠的行为改变和对大脑海马细胞的影响。

（3）增设了攻击行为的评分标准。

（4）对试验对象进行不同时间阶段的观察和研究，探讨干预—时间的关系。

技术路线如下图：