1932 年 10 月,由于未能打破国民党军的第四次“围剿”,红四方面军主力向西转移,中共鄂豫皖省委将留在鄂豫皖苏区的部队约 7000人重新组建红二十五军,坚持斗争。在国民党军连续的“清乡”“清剿”“围剿”下,红二十五军损失很大,处境困难。中央红军长征以后,根据中共中央、中革军委的指示,红二十五军于 1934 年 11 月离开鄂豫皖苏区,开始战略转移。
1934 年 11 月 11 日,中共鄂豫皖省委决定率红二十五军向鄂豫边界的桐柏山区或豫西的伏牛山区实行战略转移。11 月 16 日,红二十五军 2980 余人由河南省罗山县何家冲出发,向桐柏山进军。11 月 19日红军进入桐柏山区。蒋介石调兵遣将,企图将红军围歼于桐柏山区。根据桐柏山区情况和敌情,省委决定迅速掉头北上,向豫西的伏牛山挺进。
1934 年 11 月 22 日,红二十五军从枣阳城以北掉头东去,冲破敌人的堵截后向东北前进。红军很快到达驻马店西北地区,跳出了敌人的前后夹击圈。11 月 29 日红军进入伏牛山区。很快,省委发现伏牛山区不适合创建根据地,决定到陕西南部开辟根据地。于是,红军向西挺进。
1934 年 12 月 9 日,红二十五军到达陕西雒南县庾家河。第二天,中共鄂豫皖省委在庾家河召开常委会议,研究在鄂豫陕边区创建根据地的问题。会议进行中,敌军猛攻红军。激战中,一颗子弹从副军长徐海东左眼下穿过再从颈后飞出,徐海东负重伤。反复冲杀中,军长程子华也身负重伤。直至黄昏,红军终于打垮敌人。庾家河会议因敌人进攻而中断,但仍及时作出在鄂豫陕边区创建新根据地的决定。会上,中共鄂豫皖省委改为中共鄂豫陕省委。
在政委吴焕先率领下,红二十五军采取大回旋的军事行动,纵横驰骋。1935 年 1 月底,红军在郧西、洵阳、镇安、山阳四县边区创建了第一块革命根据地。这时,蒋介石发动了对红二十五军的第一次“围剿”。红军取得蔡玉窑、文公岭两战的胜利,在陕东南的蓝田、商县、山阳、镇安、柞水五县边区开辟了第二块革命根据地。3 月 10 日,红军在陕西洋县华阳镇作战胜利,之后在华阳建立了第三块革命根据地。4月上旬,红军在葛牌镇以南九间房作战胜利,彻底粉碎了敌人的第一次“围剿”。
1935 年 4 月中旬,红二十五军继续东进,18 日攻克雒南城。随后,进入雒南、商县、商南、卢氏四县边区,创建了第四块革命根据地。红二十五军入陕五个多月,取得重大胜利。全军发展到 3700 多人,鄂豫陕根据地初步形成。蒋介石于 4 月下旬向红二十五军发动第二次“围剿”。7 月 2 日,红军在山阳县取得袁家沟口战斗的胜利。之后红军转到外线作战,北出终南山,威逼西安,迫使正准备由西安开往天水的东北军第五十一军停止行动,取得了第二次反“围剿”的胜利。
1935 年 7 月 15 日,吴焕先在长安县丰裕口主持召开省委紧急会议,决定红二十五军到陕甘苏区会合红二十六军,直接有力地配合红军主力。第二天,红二十五军西征北上。8 月 3 日,红军攻占甘肃两当城,9 日攻占天水县城北关。红二十五军的战略行动,有力地钳制和吸引了川陕甘边界之敌,起到了配合红一、四方面军北上的作用。为继续配合红一、四方面军的北上行动,红二十五军决定向敌人纵深发展,继续钳制敌人,14 日逼近静宁城。至此,红二十五军拦腰切断横贯陕甘两省的交通大动脉西(安)兰(州)公路,打乱了敌军围堵红军的部署,配合了红一、四方面军的行动。
红二十五军于 1935 年 8 月 15 日进入静宁城以北的兴隆镇休整,决定再在西兰公路上钳制敌人半个月。21 日红军沿泾河南岸到达泾川县城以西的王村。这时,敌人前堵后追,红军处境十分危急。由于公路北侧的泾河河水猛涨,已很难再北渡泾河,公路南侧又被几十公里宽的王母宫塬所阻,回旋余地很小,军领导决定翻过南面的王母宫塬,南渡泾河支流汭河,继续切断西兰公路。正当红军翻过王母宫塬南渡汭河之时,敌军千余人突袭而来。红军先头部队已渡过汭河难以回援,后卫在王母宫塬四坡村与敌激战,背水作战,形势十分不利。紧要关头,指挥渡河的吴焕先率 100 余人赶来从右翼侧击敌人。红军最终取得战斗的胜利,但吴焕先却英勇牺牲。
为继续牵制、迷惑敌人,红二十五军直逼灵台。进入灵台后,各路敌军对红二十五军形成合围夹击之势,省委和军领导决定立即进入陕北与陕甘红军会合。1935 年 9 月 15 日,红二十五军 3400 多人胜利到达延川永坪镇。至此,红二十五军孤军奋战,经过十个月的艰苦转战,途经湖北、河南、陕西、甘肃四省,行程近万里,打破敌人的围追堵截,胜利完成战略大转移,为红军长征的胜利作出重大贡献。9 月 16 日,刘志丹率西北红军到达永坪镇,两军胜利会师。会师后,红二十五、二十六、二十七军合编为红十五军团,军团长徐海东,政治委员程子华,副军团长兼参谋长刘志丹,共 7000 余人。10 月,红十五军团劳山、榆林桥两战胜利,为迎接中共中央和红一方面军主力的到来创造了有利条件。
1935 年 9 月红二十五军与红二十六军、红二十七军在陕甘苏区延川县永坪镇会师