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1933 年 9 月，蒋介石以 100 万军队、200 余架飞机，发动了对各苏区的第五次“围剿”，“围剿”的重点是中央苏区。中央苏区的第五次反“围剿”在共产国际派来的军事顾问李德的指挥下执行了错误的军事路线，反“围剿”初期作战失利。不久，福建事变发生。但是，临时中央不肯在军事上配合第十九路军。福建事变失败，中央红军也丧失了反“围剿”胜利的绝好机会。持续一年之久的第五次反“围剿”失败，中央红军被迫进行战略转移。
1934 年 4 月下旬广昌失守后，中共中央、中革军委就开始考虑中央红军主力撤离中央苏区的问题。中央成立了最高决策机构“三人团”，政治上以博古为主，军事上以李德为主，周恩来负责督促军事准备计划的实行，并将实行战略转移的计划报告了共产国际。不久，共产国际复电同意。
1934 年 7 月初，中共中央与中革军委决定以红七军团组成抗日先遣队，北上闽浙赣皖边建立根据地，以减轻中央苏区的压力。红七军团 6000 余人在军团长寻淮洲等率领下于 7 月 6 日由瑞金北上。11 月初红七军团在闽浙赣苏区与红十军会合，合编为红军第十军团，军团长刘畴西，并组成以方志敏为主席的军政委员会。12 月中旬谭家桥战斗中，寻淮洲身负重伤，不久牺牲。1935 年 1 月，红十军团返回闽浙赣苏区途中主力被敌封锁包围，大部壮烈牺牲，刘畴西、方志敏被捕后英勇就义。
1934 年 7 月初，湘赣苏区的红六军团被国民党军分割、压缩在狭小地区。中共中央、中革军委决定红六军团转移到湘中去，确立与红二军团的联系，任弼时任中央代表，并与萧克、王震组成军政委员会，以任弼时为主席。红六军团奉命西进，带有为中央红军战略转移探路的性质。8 月 7 日，红六军团 9700 余人开始西征。10 月上旬，红六军团在贵州石阡县甘溪战斗失利，陷入湘、桂、黔军的包围中。红六军团主力被迫在石阡、施秉、余庆间的高山密林中与敌周旋。10 月 24 日，贺龙、关向应率红三军主力在印江县木黄与红六军团主力会合。会师后，红三军恢复红二军团番号，军团长贺龙，政治委员任弼时；红六军团军团长萧克，政治委员王震。至此，红六军团胜利完成转移任务，并为中央红军的战略转移起到了先遣队的作用。之后，红二、六军团主力北上湘西。
占领广昌、建宁之后，国民党军于 1934 年 7 月初全面进攻中央苏区中心区。博古、李德“六路分兵”“全线抵御”，中央红军又遭重大损失，根据地进一步缩小。9 月初，博古、李德等决定于 10 月底或 11 月初实行战略转移，并进行了部署。但是，战略转移准备很不充分。10月 6 日，国民党军占领石城，并拟于 14 日总攻瑞金、宁都。“左”倾冒险主义领导者仓促决定提前退出中央苏区。战略转移最初计划到湘鄂西同红二、六军团会合。中共中央、中央政府、中革军委机关和直属部队编为两个纵队，加上红军主力第一、三、五、八、九军团，共 8.6 万余人。
中央红军撤离后，留在苏区的红二十四师和地方武装 1.6 万余人，在项英、瞿秋白、陈毅、陈潭秋、贺昌等领导下展开游击战争。1935年 2 月中旬开始，留守红军各部队分路突围，大部遭到损失，少数部队转移到赣粤边、湘南、闽赣边、闽西地区，继续坚持游击战争。战斗中何叔衡等相继牺牲，瞿秋白、刘伯坚被俘入狱，英勇就义。经过艰苦转战，项英、陈毅等率部于 1935 年 3 月到达油山，开始了艰苦卓绝的三年游击战争。
1934 年 10 月 10 日，中央红军开始实行战略转移。广东军阀陈济棠部构筑了第一道封锁线，阻止红军进入广东。10 月 25 日中央红军渡过桃江，突破了由粤军防守的第一道封锁线，继续西进。蒋介石在湘粤边境组成第二道封锁线，阻止红军西进。11 月 5 日至 8 日，红军通过第二道封锁线，进入湘南粤北地域。蒋介石迅速设立了第三道封锁线。11 月 15 日，红军通过第三道封锁线，进入湘南。
1934 年 10 月 10 日中央红军在江西省瑞金开始长征
在红军通过第三道封锁线时，蒋介石已判明红军西进的战略意图，调集军队向湘南地区开进，准备实施“湘江会战”计划。红军继续西进，1934 年 11 月 25 日全部渡过潇水。为避免与红军决战，桂军于11 月 22 日撤离湘江防线，从全州至兴安 60 公里的湘江无兵防守。红军并不了解敌情的重大变化，未能利用这极其有利的时机抢渡湘江。由于庞大的军委纵队行动迟缓，红五、八、九军团无法及时过江，担任两翼掩护的红一、三军团付出了惨重的代价。经过从 11 月 28 日到 30日的左、右两翼阻击战，中央红军以沉重的代价，终于保住了向湘江前进的通道，中共中央、中革军委及直属机关得以顺利通过湘江。又经过激烈的战斗，12 月 1 日红军主力渡过湘江，进入西延地区。
血战湘江，突破第四道封锁线，是长征以来最紧张最激烈的一次战斗。由于“左”倾领导者的错误指挥，红军付出了极其惨重的代价，由长征出发时的 8.6 万余人减少到 3 万余人。湘江一仗，宣告了“左”倾冒险主义军事指挥的破产。
红军渡过湘江以后，蒋介石企图将红军歼灭于湘江以西。1934年 12 月 4 日，中共中央、中革军委仍决定继续西进，北出湘西与红二、六军团会合。由于敌军主力已张网以待，如中央红军继续北出湘西，就会陷入重围，后果不堪设想。毛泽东向中央建议改向敌人力量比较薄弱的贵州前进，但是博古、李德不采纳毛泽东的建议，仍坚持由通道北出湘西。12 月 12 日，中央负责人紧急会议在通道城召开，讨论红军行动方向问题。李德坚持北上湘西的原定计划，毛泽东力主西进贵州。王稼祥、张闻天、周恩来等多数人赞成毛泽东的主张。会后，红军调整了行军路线，为黎平会议解决战略方针的转变奠定了基础。
1934 年 12 月 13 日，红军转兵贵州，15 日攻占黎平和老锦屏。12月 18 日，中央政治局会议在黎平召开，继续讨论红军的行动方针。博古、李德仍坚持由黎平北上湘西与红二、六军团会合。毛泽东主张向贵州西北进军，在川黔边建立新苏区。经过激烈争论，会议主持人周恩来决定采纳毛泽东的意见，西进渡乌江北上。会议通过《中央政治局关于战略方针之决定》。黎平会议为遵义会议纠正“左”倾冒险主义在军事上的错误打下了基础。
12 月 31 日，军委纵队抵达瓮安县猴场，准备抢渡乌江、挺进黔北。这时，博古、李德再次主张不过乌江，回头东进与红二、六军团会合。1935 年 1 月 1 日，中央政治局在猴场附近的宋家湾村召开会议，再次否定博古、李德的错误主张，重申黎平会议决议，决定抢渡乌江，攻占遵义。
1935 年 1 月 6 日，中央红军渡过乌江天险，敌军围歼红军于乌江南岸的企图化为泡影。1 月 15 日至 17 日，中央政治局扩大会议在遵义老城举行。会议讨论总结了第五次反“围剿”以来的经验教训。博古首先作了关于反对第五次“围剿”的总结报告，把第五次反“围剿”失败的主要原因归结于敌人的力量过于强大。接着，周恩来就军事问题作副报告，他指出第五次反“围剿”失利的主要原因是军事领导者犯了战略战术方面的严重错误，并主动承担责任，作了自我批评，也批评了博古、李德的错误。张闻天作反对“左”倾军事错误的报告，比较系统地批评了博古、李德在军事指挥上的错误，为会议彻底否定单纯防御路线定了基调。
接下来，毛泽东作了一个多小时的重要发言。毛泽东指出，第五次反“围剿”失败的主要原因决不在于客观，而是由于博古、李德实行单纯防御路线，在战略战术上犯了一系列错误。王稼祥发言表示完全赞同毛泽东的意见，严厉批评了博古、李德违反民主集中制，在军事指挥上个人专断的恶劣作风，提议撤销李德在军事上的指挥权，毛泽东应当参与军事指挥。朱德随后发言，态度鲜明地支持毛泽东的正确意见。刘伯承等相继发言支持毛泽东的发言和张闻天的报告，只有凯丰公开为博古辩护。
会议增选毛泽东为中央政治局常委；决定常委中再进行适当的分工；取消“三人团”，仍由最高军事首长朱德、周恩来为军事指挥者，委托周恩来为党内对于指挥军事下最后决心的负责者。
张闻天会后起草了《中共中央关于反对敌人五次“围剿”的总结决议》，全面总结了第五次反“围剿”以来红军失败的教训，系统阐明了中国革命战争的特点和相应的战略战术，深刻批评了“左”倾冒险主义在军事上的错误。
遵义会议没有全面讨论政治路线方面的问题，会议决议只是一般地肯定中央的政治路线，也没有探讨造成军事指挥错误的深刻的政治原因。但遵义会议明确回答了红军的战略战术方面的是非问题，指出博古、李德军事指挥上的错误，改变了中央的领导特别是军事领导，解决了党内所面临的最迫切的组织问题和军事问题，结束了“左”倾教条主义错误在中央的统治，确立了毛泽东在中共中央和红军的领导地位。遵义会议的成果是中国共产党在与共产国际的联系中断的情况下独立自主地取得的。遵义会议在极端危急的历史关头，挽救了党，挽救了红军，挽救了中国革命。遵义会议是党的历史上一个生死攸关的转折点，它标志着中国共产党在政治上开始走向成熟。
红军进入黔北后，蒋介石即集中兵力向遵义地区进逼，企图围歼红军于乌江西北、川黔边境地区。1935 年 1 月 19 日，红军由遵义地区开始北上。1 月 28 日红军青杠坡战斗失利，第二天凌晨，红军西渡赤水河（即一渡赤水），向川南古蔺、叙永地区前进。
毛泽东等认为自红军从遵义北上以后，敌军主力已大部被吸引至川滇边，黔北兵力比较薄弱，遂于 2 月 10 日决定迅速转兵东进，再次向黔北进军。2 月 18 日至 21 日，红军东渡赤水河（即二渡赤水）。
2 月 24 日至 28 日，红军连克桐梓城、娄山关、遵义城。3 月 10日，中央负责人在苟坝讨论是否进攻打鼓新场的问题，毛泽东坚决主张不能打，但与会多数人主张打。第二天，毛泽东说服与会者放弃进攻打鼓新场的计划。随后，毛泽东提议成立三人团全权指挥军事。南渡乌江之前，中央决定由毛泽东、周恩来、王稼祥组成新“三人团”，全权指挥军事。3 月 16 日至 17 日红军西渡赤水河（即三渡赤水），向古蔺、叙永方向前进。
正当各路敌军向川南疾进之际，毛泽东决定回师东渡。3 月 21 日晚至 22 日，红军东渡赤水河（即四渡赤水）。3 月 31 日红军主力南渡乌江，进至息烽西北地区。红九军团完成掩护任务后被阻于乌江北岸，独立活动。至此，中央红军在毛泽东的正确指挥下，巧妙地跳出了蒋介石设计的在乌江以北、川黔边界地区消灭红军的包围圈，将几十万国民党军甩在了乌江以北。
四渡赤水，是中央红军长征中最惊心动魄、最精彩的军事行动，是毛泽东军事生涯中的“得意之笔”，是其高超指挥艺术的生动体现，是红军战争史上的奇观，是以少胜多、变被动为主动的光辉典范。
南渡乌江后，为调虎离山，顺利进军云南，毛泽东以一部兵力佯攻息烽，主力进至扎佐、狗场，前锋逼近贵阳，正在贵阳督战的蒋介石急忙调兵增援贵阳。西进云南，抢渡金沙江的关键在于必须调出滇军。为进一步造成敌人的错觉和失误，1935 年 4 月 5 日毛泽东命红军一部进到开阳东南部的清水江西岸集结，摆出全军即将东渡的姿态，蒋介石急调各部追堵。4 月上旬，国民党军纷纷向贵阳以东集中，云南境内兵力空虚，红军主力突然由清水江地区急转南下，向云南疾进。
4 月 18 日，红军主力渡过北盘江，24 日进入云南，前锋直逼昆明。为保住昆明，龙云一面电催尚在曲靖以东的孙渡纵队取捷径直赴昆明，一面调集各地民团防守昆明城。这进一步削弱了滇北各地和金沙江南岸的防御力量，为红军抢渡金沙江、北上川西造成了有利条件。
4 月 29 日，中革军委发出《关于野战军速渡金沙江转入川西建立苏区的指示》。至 5 月 9 日，红一、三、五军团及军委纵队全部渡过了金沙江。在此期间，红九军团也渡过了金沙江。从此，中央红军跳出了数十万敌军围追堵截的圈子，粉碎了蒋介石围歼红军于川、黔、滇边境的计划，取得了战略转移中具有决定意义的胜利。
渡过金沙江后，中央政治局扩大会议于 1935 年 5 月 12 日在会理郊区召开，决定继续北上，抢渡大渡河，会合红四方面军。从 5 月 21日开始，红军从冕宁泸沽地区分为左右两路北进。刘伯承、聂荣臻率中央红军先遣队向大凉山彝族区进军。
由于历史上造成的民族隔阂，彝族不信任汉族，不准汉人的军队进入他们的地区。红军要从这里过路，困难很大。为顺利通过彝民聚居区，中央红军大力宣传中国共产党和红军对少数民族的政策，号召彝族人民同红军合作，共同反对国民党的反动统治。同时，在部队中普遍深入进行党的民族政策和红军纪律的教育，严格要求指战员尊重彝族风俗习惯，遵守三大纪律八项注意。
刘伯承按照彝族的习俗，同彝族果基部落首领小叶丹歃血盟誓，结为兄弟，并授予小叶丹“中国彝民红军沽鸡支队”队旗，正式成立了中国彝民红军支队。在小叶丹和广大彝族同胞的帮助下，红军于 5 月23 日顺利通过了彝族区。
通过彝民区后，红军即向大渡河兼程前进，1935 年 5 月 29 日夺取泸定桥。当晚，中央政治局会议在泸定城召开，决定从泸定向北翻越雪山去川西北与红四方面军会合。夹金山是中央红军长征中跨越的第一座大雪山，海拔 4000 多米，终年积雪，空气稀薄，没有道路，气候变幻无常，被称作“神山”。6 月中旬，红军广大指战员发扬不怕苦不怕死的革命精神，同心同德，团结互助，战胜风雪严寒和高山缺氧等重重险阻，终于征服了“神山”。