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用巴比伦来命名中东两河流域的远古文明并不十分恰当，因为两河流域最初的文明是由苏美尔人开创的苏美尔文明，而在此后长达数千年的文明史中也只有两个短短的王朝被称为巴比伦，现在这个地方则被称为伊拉克。苏美尔文明发源于两河流域下游的美索不达米亚，后扩展到整个中东和西亚，并对欧洲文明的发展产生了重大影响。
在 19 世纪以前，西方历史学家还对苏美尔文明一无所知，而只知道亚述、巴比伦和阿拉伯人的伊斯兰文明。19 世纪的考古发现把这些已被历史湮没了几千年的远古文明揭示了出来，人们惊奇地发现，在欧洲还是一片蛮荒的时候，这里已有了繁华的城市和成熟的文字，人们不知道这些城市文明是怎么突然出现，又是怎么消失了，当这些世界上最早的文字被破译出来以后，苏美尔人创造的辉煌文明才被人们逐渐了解。
大约在公元前 4000 多年以前，苏美尔人从东方来到了两河流域下游的这片两河之间的土地。他们在这里开挖渠道，修建系统的灌溉网络，引来了幼发拉底河和底格里斯河的河水，开辟了发达的灌溉农业。这里是广阔的冲积平原，土质肥沃，非常适宜于农作物的种植，因此，他们很快就发展了起来，生活富裕，人口迅速增长。因为这里地处亚、非、欧三大洲的交界处，交通四通八达，有利于物资的流通和商业的发展，因此他们可以用自己生产的农产品和手工业品与往来四面的商人进行贸易。优越的地理位置，使他们的经济很快繁荣起来，物资丰富。但是，经济的繁荣和物资的丰富也引起了周围贫困而物质匮乏的野蛮民族的垂涎和觊觎，因此，只要有机会，蛮族就会发动侵袭来掠夺财物。而美索不达米亚是开阔的平原，周围没有任何天然屏障，极易遭受入侵，因此苏美尔人只能建造起城市，并修筑起高大的城墙来防范侵袭，保护自己。
到公元前 3000 年时，苏美尔人已形成十几个城邦国家，其中比较大的有埃利都、基什、乌鲁克、拉格什、乌尔、尼普尔等。为了抵抗野蛮民族的入侵，这些城邦国家结成了国家联盟，实力最强大的国家成了盟主，从而被授予王权，但王权会随着各国实力之间的此消彼长而易手。在考古发现的《苏美尔王表》中，有关于苏美尔王权变更情况的记载。苏美尔人与中国人一样，认为王权是天授，“王权自天而降”。苏美尔人的第一个王权是在埃利都。埃利都是美索不达米亚最南面靠海边的城市，苏美尔人最早的王权就是在那里，但是后来埃利都衰落了，王权转移到巴德提比拉。王表把苏美尔人的历史分为大洪水前和大洪水后，大洪水后苏美尔人的社会情况发生了很大的变化。大洪水之后，王权再次从天而降，王权在基什。后来基什被乌鲁克打败，王权转移到乌鲁克。约在公元前 26 世纪乌鲁克被乌尔打败，王权转移到了乌尔。此后，王权的转移更加频繁，因为这些城邦国家之间经常会因为水利、贸易利益、土地等问题发生争执和战争。
苏美尔人虽然很早就进入了城邦国家，但仍保持着氏族公社制度，虽然有君主，有富人，也有奴仆，但人口的绝大多数都是平民，人们从氏族分得土地，并向国家缴纳税赋。一些原始的民主制度也仍然存在，有长老会议，国王也并非世袭。后来随着城市经济和商业的发展，苏美尔人的社会形态逐渐发生了分化，城市中出现了大批的手工业者和商人，这些手工业者有石匠、木匠、制陶工匠、金属工匠、宝石工匠、首饰工匠、皮革工匠等等，他们在市场上出售自己生产的手工业品，同时还有大批的商人，他们贩卖着来自外地和遥远的外国的各种奢侈品或日用商品。农村的许多土地也逐渐以大地产的形式归属到了国王、祭司、神庙和一些富人手里，他们将土地分配给农民耕种，并向农民提供种子、农具和耕畜，农民们把劳动所获除去自己的消费后，剩余的都缴纳给土地所有者。
苏美尔人种植的谷物主要是小麦和大麦，蔬菜有洋葱、蚕豆、豌豆、大蒜、韭葱、萝卜、莴笋、黄瓜等，水果有甜瓜、耶枣、石榴、无花果、苹果等。饲养的牲畜有猪、牛、羊、驴等，家禽有鸭子和鹅。苏美尔人的商业非常发达，他们与西亚、小亚细亚、叙利亚、黎巴嫩、埃及，都有贸易往来，他们还通过海路与波斯湾和阿拉伯海沿岸国家进行贸易，在波斯湾的巴林岛和南亚的印度河流域，考古学家都曾发现过许多苏美尔人的物品。
苏美尔人的房屋建筑和城墙大都是用晒干的泥砖建造，因为美索不达米亚是冲积平原，很难找到石材和木材，而且那里气候干燥，用晒干的泥砖建造房屋也不会因受潮而坍塌。苏美尔人最雄伟的建筑是用于宗教祭祀的塔庙，在每个城市的中心都建有庙宇和塔庙。最高的塔庙高达 90 多米，塔庙呈金字塔形，四个底边长也各有 90 米。
苏美尔人的宗教思想很多都与中国人相似，比如，他们也是多神论者，认为有天神、地神、水神、雨神、太阳神、月亮神……在地下“流着清冽泉水之处”还有“冥神”。天上每一个星辰，也都对应着一个神，因为这些神都是在高高的天上，因此苏美尔人要修建高高的塔庙来对它们进行祭祀，以便更近距离地与神沟通。
苏美尔文明最伟大的成就之一就是他们的文字，这些文字因为被刻写在泥板上然后烤干，因而得以在地下保存至今。在很早以前，因为经济的发展，苏美尔人就开始用画图的形式来记录账目和一些商业契约，后来逐渐发展成为一种象形文字。据苏美尔史诗《恩美卡和阿拉塔之王》的记载，最早把文字刻写在泥板上的人，是乌鲁克国王恩美卡，而在他之前“这样的事情从未遇见过”。考古发掘似乎也证实了这一说法，因为在乌鲁克古城发现了公元前 3200 年左右的，刻有图形文字的泥板文书，这是迄今已发现的最早的苏美尔泥板文书。用泥板做书写材料虽然很笨重，但是将它烤干以后却非常有利于长期保存，从而使苏美尔文字有幸成为能够保存至今的世界上最早的成熟文字。现已发掘出土的苏美尔泥板文书有几十万块，一般每块重量约 1000 克，最大的一块有 2.7 米长、1.95 米宽，堪称巨书。这些出土的泥板文书大都是一些经济账目和行政方面的文书，也有少量的对话、谚语、赞美诗和神话传说等。
苏美尔人的文字也经历了一个从图形文字到象形文字，再到表意和表音文字的长期发展过程。大约到公元前 26 世纪，苏美尔人的图形文字已逐渐简化成了一些象形符号，这时，在他们的泥板文书上已看不到图形，它们被一些象形符号取代，从而形成了象形文字。因为苏美尔人习惯用削尖的芦苇杆做笔来在泥板上刻写，这使文字的笔画形成了一头大，一头尖的楔形，因此后来被人们称为“楔形文字”。
随着社会的发展，人际交往和国家之间的往来越来越多，要表达的事物也越来越复杂，但是有很多事物用一个简单的象形符号却无法表示，于是人们就用多个象形符号来表达它们的意思。比如用“天”加“水”表示“下雨”，用“眼”加“水”表示“哭”等等，这就形成了表意文字。而一些抽象的概念用表意的方法也很难表达出来，于是人们借用发音相近的象形符号来表示它们的发音，并逐渐形成了一些专门用于表示发音的表音符号，这些表音符号就是后来的拼音字母的原型。楔形文字的符号最初有 2000 多个，后来经过书吏们的改进，简化成了约 500 多个规范的符号。在此后的 2000 多年里，楔形文字一直在两河流域和西亚地区广泛使用，并且成了西亚、埃及等地区商业和国家间官方往来的通用文字，即使是在苏美尔人国家灭亡后，其他国家和民族也是采用苏美尔人的楔形文字体系来书写他们的语言，直到公元前 4 世纪两河流域被马其顿帝国占领后，楔形文字才逐渐消失。
大约在公元前 25 世纪，一支来自中亚的游牧民族胡里特人西迁到两河流域上游，占领了那里的草原。他们是来到中东地区最早的骑马的游牧民族，他们的到来为中东地区带来了游牧文明，从而使两河流域上游、叙利亚高原、阿拉伯半岛等中东地区的草原和荒漠地带都逐步游牧化。胡里特人原属印欧语系，但后来他们与当地操塞姆语的土著居民发生了融合，形成了独特的阿卡德语言，因此被称为阿卡德人。公元前 2371 年，萨尔贡成为阿卡德人的领袖，不久后他创建了阿卡德王国。而此时，两河流域下游的苏美尔人城邦国家因内部的争夺，王权发生多次转移，并再次转移到了乌鲁克，当时，乌鲁克的国王是卢加尔扎克西，他于公元前 2359 年打败基什取得了苏美尔王权。
公元前 2335 年，萨尔贡率领阿卡德人发动对苏美尔人的征服战争。他首先打败了卢加尔扎克西占领了乌鲁克，接着他趁胜挥师南下征服了乌尔、基什、拉格什等等苏美尔人的所有城邦，“洗剑于波斯湾”，昔日繁华的苏美尔城邦几乎尽遭摧毁。萨尔贡继续进行他的征服，向东，他打败了伊朗西南部的埃兰人；向北，他不仅征服了两河流域北面的苏巴尔图，还进军到了小亚细亚的陶鲁斯山区；向西，他征服了叙利亚地区的古国埃布拉，并进军黎巴嫩山脉一带直到地中海东海岸。萨尔贡建立了一个地域广阔的王国，自称“天下四方之王”，但是直接统治的地区主要还是两河流域的阿卡德和苏美尔。东面的埃兰、北面的苏巴尔图、西面的埃布拉等，都只是其属国，黎巴嫩山脉一带则仅是他所征服的边远地区。
萨尔贡在阿卡德和苏美尔建立起了阿卡德帝国，帝国下设若干行省，由王室宗亲分别担任行省总督。但是帝国的统治并不稳固，苏美尔人的反抗和边境各属国的反叛不断发生，因此，萨尔贡和继承他王位的儿子和孙子都要在对内进行镇压的同时继续对外进行征战。他孙子纳拉姆辛在位时，阿卡德国势达到最强。纳拉姆辛进行了大规模的征战，在南方，他征服了波斯湾的马干，在东北山区，他战胜了卢卢比人。纳拉姆辛死后，阿卡德帝国开始衰弱，内部的叛乱，边疆的独立，周边民族的侵袭，不断削弱帝国的统治。公元前 2191 年，来自伊朗高原的游牧民族库提人的入侵，最终摧毁了阿卡德帝国。
库提人也是来自中亚的印欧语系游牧民族，他们大约在公元前 23 世纪开始西迁至伊朗高原西部。《苏美尔王表》记载了 21 位库提人君主在美索不达米亚的统治，但是时间都不长，共约 70 余年。库提人统治时期鲜有历史遗存，历史学家据此认为库提人对美索不达米亚文明并未造成大的影响。实际上阿卡德帝国在库提人的入侵下崩溃后，苏美尔人原来的许多城邦都获得了自治权，而拉格什的地位尤其突出，公元前 2140 年，拉格什的统治者古地亚修建起象征独立的神庙，建立了拉格什第二王朝。公元前 2120 年乌鲁克的乌图西加尔率兵起义，并自立为乌鲁克王，在南方的苏美尔盟友帮助下，他们将库提人驱逐出了苏美尔，并俘虏了库提人的末代君主梯里根，成功地实现了苏美尔人的复兴。历史学家把此后这一时期称为“新苏美尔时期”。
乌图西加尔于公元前 2112 年去世后，由他任命的乌尔总督乌尔纳姆继承了他的王位，公元前 2110 年，乌尔纳姆打败了拉格什王纳马哈尼，统一了苏美尔各城邦，由此开始了乌尔第三王朝。乌尔纳姆在位期间，把乌尔城扩建至 70 公顷，并修建了巨大的城墙，开凿了新的运河，修复和新建了遍布全国的神庙。其中最大的，也是迄今保存最好的是献给月神南纳的大金字塔形神庙——吉库拉塔。乌尔纳姆还制定了迄今发现有实物的世界上最古老的成文法典——《乌尔纳姆法典》，可惜现在出土的泥板文书中只发现了部分法律条文的残片，但还是能从中看出苏美尔人社会的平等精神，比如，强调不许富者虐待贫者，禁止欺凌孤儿寡妇等等。乌尔王朝的政治制度与以前的苏美尔时期已有明显不同，他们沿袭了阿卡德帝国的中央集权制和王位世袭制，王朝下设行省，乌尔纳姆死后，王位由他儿子继承。
乌尔第三王朝时期，苏美尔人面临内忧外患，内忧的主要问题是，因土地的盐碱化导致农作物产量大幅下降，从而经常引起饥荒。因为美索不达米亚地区干旱少雨，农业只能依靠引水灌溉，但是，长期的引水灌溉，降雨量少于蒸发量，导致了盐分的累积，土地出现盐碱化。据出土的泥板文书记载，有很多地方的土地已经不能种植小麦，而只能种植耐盐碱的大麦，有些土地甚至已经无法种植，这种情况后来也导致了美索不达米亚地区农业的逐渐衰败。外患是因为所处的不利地理位置使他们不断遭受到来自四周野蛮民族的入侵威胁，东面的埃兰人和西面的阿摩利人对他们构成的威胁尤其严重。公元前 2004 年，埃兰人攻陷了乌尔第三王朝的首都乌尔城，并掳走了末代君主伊比辛。
乌尔城陷落末代君主伊比辛被掳走后，苏美尔人群龙无首，再次陷入了城邦纷争。这时，南部的主要城邦有伊辛和拉尔萨，北部的主要城邦有亚述和马里。内部的分裂削弱了他们的力量，这给他们西面叙利亚高原上的阿摩利人制造了机会。阿摩利人是中亚游牧文明传入后，在中东的草原荒漠地区形成的塞姆语系的土著游牧民族，阿摩利游牧民不断越过苏美尔人修建的名为“阿摩利人的抵御者”的防御长墙，侵入美索不达米亚地区。公元前 1932 年，阿摩利人占领了拉尔萨，建立了他们在美索不达米亚地区的第一个王国。公元前 1894 年，阿摩利人的雅赫茹茹姆部落在其首领苏穆阿布带领下征服了伊辛，他们以小城巴比伦为中心，建立了巴比伦王国（古巴比伦）。公元前 1813 年，两河流域上游的游牧民在他们的首领沙姆希·阿达德率领下征服了亚述和马里，在美索不达米亚北部建立起了亚述王国。他们在亚述古城重修神庙，并将神庙供奉的苏美尔人的恩利尔神改为亚述尔神。从此在两河流域形成了南部以农业为主的巴比伦地区（被称为巴比伦尼亚）与北部以畜牧业为主的亚述人地区。此后再也没有苏美尔人的政权出现，苏美尔人也逐渐融入其他民族而在历史中消失，但是在此后的巴比伦和亚述时期，苏美尔语和楔形文字一直都被使用，苏美尔人开创的文明也一直被延续。
亚述人是由印欧语系与塞姆语系融合而成的游牧民族，他们的语言与阿卡德语十分相似。有关他们的历史，考古方面的发现很少，但是在小亚细亚的中部还是发现了古亚述商人的定居点，根据出土的泥板文书得以知道了一些当时的商贸情况。亚述商人用驴队将锡和布匹运到安纳托利亚，并换回白银。他们还以 8 倍于黄金的价格换回铁，因为当时还不能从铁矿石冶炼出铁，铁仅仅来自陨石。
公元前 1792 年，古巴比伦王国第六位国王汉谟拉比继位。他在位的前 30 年主要工作是修建神庙、灌溉渠和防御墙，但是在他的强大邻邦拉尔萨背盟后，汉谟拉比向它发起了挑战，并在一年内击败了拉尔萨。在接下来的十年里，汉谟拉比使用他强大的军队，控制了包括马里、尼尼微和亚述在内的两河流域上游地区（但亚述仍保持半独立状态），使古巴比伦王国达到鼎盛。巴比伦城也由此成了两河流域的政治、经济和文化中心。
汉谟拉比留给后世最重要的遗产是他所颁布的《汉谟拉比法典》，这部法典被刻在高 2.25 米的黑色玄武岩石柱上，这个石柱于公元 1901 年在伊朗南部的苏撒古城遗址出土。它是迄今已发现的，而且是保存完整的世界上最早的成文法典。这部法典为我们了解当时的社会情况和社会制度提供了第一手资料。《汉谟拉比法典》有 282 条法律条文，从法典的条文来看，古巴比伦王国把臣民分为“人”和“非人”。“人”包括有公民权的自由民和无公民权的自由民，有公民权的自由民是指居于统治地位的民族——阿摩利人中的贵族和平民；无公民权的自由民是指外来的商人、手工业者、游民和其他外国人。“非人”即奴隶，他们包括被征服的苏美尔人和一些其他的奴隶，“非人”是奴隶主的财产，身份等同于牲口，法律规定杀死某人的一个奴隶与杀死某人的一头耕牛，所获得的赔偿是一样的，贵族和自由民都拥有奴隶。由此我们可以看出，古巴比伦是典型的由游牧民族入侵征服而建立的种族主义的奴隶社会，阿摩利人为统治民族，被征服的苏美尔人是被统治民族，他们不仅沦为了奴隶，而且遭到严重的种族歧视，受到非人的待遇。
《汉谟拉比法典》中有许多法律非常有趣，它的许多法律原则还非常原始，比如说他们采取的“以眼还眼，以牙还牙”的同态复仇原则。即：倘人毁人之目，则毁其目；倘人断人之骨，则断其骨。法律并不考虑当初造成伤害的原因是否纯属意外，而只是看似合理的坚持原态复仇。从“让买方小心提防”的原则，可以看出他们对商人利益的保护，法律不惩罚卖方的行诈，而要求买方自己小心不要上当。法律还规定：倘自由民宣誓揭发其他自由民之罪，控其杀人而不能证实，揭发者应处死；自由民在诉讼案中提供罪证，而所诉无从证实，倘案件有关生命，应该处死。这是一种强调诉讼证据的原则，这一原则后来被许多西方国家的法律采用，并发展成为近代的无证据不能定罪原则。
汉谟拉比统治时期是古巴比伦王国的鼎盛时期，汉谟拉比死后，王国逐渐开始衰弱，周围的野蛮民族不断对他们进行侵袭，劫掠财物，亚述人也摆脱了他们的控制而独立。到公元前 1595 年，来自小亚细亚的赫梯人攻陷了巴比伦城，但他们并没有久留，一番血腥的烧杀掳掠，洗劫完巴比伦城后离去。随后而来的喀西特人占据了巴比伦尼亚，灭掉了古巴比伦王国，结束了古巴比伦 300 余年的历史，喀西特人在美索不达米亚建立了喀西特王国。
喀西特人（也称加喜特人）也是来自中亚的印欧语系游牧民族，大约在公元前20 世纪来到伊朗高原。公元前 18 世纪他们开始越过扎格罗斯山脉不断侵袭巴比伦，在赫梯人攻陷巴比伦城以前，他们就已经攻占了巴比伦东北部的大片领土，在赫梯人打败巴比伦人之后，他们趁机占领了整个美索不达米亚，建立了喀西特王国。
喀西特人占领美索不达米亚后，把侵占的土地分配给本族的功臣、贵族和官吏，由此形成了大地产主和贵族政治。喀西特人接受了当地原有的宗教、文化和语言，其国王还修缮和重建了尼普尔、拉尔沙、乌尔、乌鲁克等地的神庙，但他们始终被认为是异族人。他们统治美索不达米亚长达 400 多年，历史上将这一时期称为黑暗时期或称衰落时期，但是在他们统治的中后期，社会经济还是有所发展，巴比伦、尼普尔、西巴尔等城市的经济相当繁荣。
喀西特王国的历史遗存不多，这一时期的主要遗存是界碑，实际上界碑是国王所授地产的凭证，因此喀西特人统治时期也被称为“界碑时代”。界碑的右面或上部刻有神像或神的象征，左面或下部的铭文多为国王授予土地的情况。界碑一般保存在神庙里，并将泥板抄本交与领受地产者。喀西特王国后期的大量官方文件已被考古学家发现，其中有尼普尔城总督的档案、神庙地产的租赋、官吏的津贴文书、证书、司法程序文献等。喀西特王国由于地处富饶而不利于防御的美索不达米亚平原，所以也不断遭受到周边野蛮民族的入侵，领地不断被蚕食侵占，实力逐渐被削弱。
大约从公元前 18 世纪开始，大批胡里安人游牧民从北高加索侵入中东地区，他们凭借马拉战车的威力打败了亚述人，占领了两河流域上游地区。到公元前 16世纪，他们已占领了包括美索不达米亚北部和叙利亚高原的广阔地带，建立了强大的米坦尼王国。他们在继续向南扩张到巴勒斯坦地区时与埃及发生了冲突，当时的埃及第十八王朝也把他们的势力扩张到了巴勒斯坦地区。双方在巴勒斯坦地区进行了长期的争夺，发生过多次激烈的战争。米坦尼与埃及的争夺，使盘踞在小亚细亚的赫梯人得以趁机向南不断扩张领土，从而对米坦尼和埃及都构成了严重的威胁。
到公元前 15 世纪末期，为了对付强大的赫梯帝国，米坦尼与埃及结束敌对，并通过联姻关系结成了联盟（米坦尼的公主嫁给了埃及法老），共同抵御赫梯人的入侵。但是，这并没有能阻止赫梯人的扩张，赫梯人还是打败了米坦尼和埃及，占领了巴勒斯坦地区。米坦尼的衰弱使亚述人得到机会重新崛起，公元前 1350 年，亚述人与赫梯人结盟，两面夹击米坦尼，米坦尼因此遭到灭亡，国王被杀，亚述与赫梯瓜分了米坦尼的领地。从此，亚述重新成为两河流域北部的一大强国，他们不断攻击两河流域下游的喀西特王国，把领土逐步向南扩张，北面则与赫梯帝国进行争夺。
公元前 1157 年，喀西特人被埃兰人打败，喀西特末代国王恩利尔纳丁·阿基被埃兰人掳走。亚述趁机占领了两河流域下游，喀西特王国灭亡。公元前 12 世纪末期，赫梯在与亚述进行争战的同时，又遭到来自小亚细亚西部的弗里吉亚人的攻击，在两面受敌的情况下，赫梯被弗里吉亚人打败，赫梯从此没落。亚述因此成了中东地区最强大的国家，他们把势力扩展到了小亚细亚和地中海沿岸直到黎巴嫩地区。
但是，他们随后即受到来自叙利亚边缘沙漠地区的塞姆语系的游牧民族阿拉米人的侵扰，大批的游牧部落不断的侵入叙利亚草原和两河流域上游地区，在那里建立了许多小王国，其中最强大的王国是大马士革。阿拉米游牧民的不断入侵使亚述王国经历了长达两个多世纪的低迷期。
公元前 911 年，亚述国王阿达德·尼拉里二世开始发动西征，他和他的后继者驱逐了这些游牧民族，恢复了亚述 200 多年来丢失的领土。这一时期中东地区的形势也正是亚述发展的大好时机，因为周边并无强敌，唯一较强的对手只有北面的乌拉尔图王国，因此亚述趁机大肆进行扩张。亚述的征服战争以残暴闻名，军队所到之处城镇被焚烧捣毁，财物被掠夺殆尽，人口被屠杀和掳走，所过之处一片荒凉。这些残酷无情的征服者以抢劫、屠杀、掳掠和镇压的方式，不断威慑和征服邻国，将大片新的土地纳入自己的版图。
但是长期的征服战争也耗费了大量的人力物力，再加上对乌拉尔图王国的战争屡遭失败，因此引起了本族人的不满。同时，被征服的人民也不满亚述的压迫，纷纷起来反抗，起义和反叛不断发生。内部矛盾导致亚述的军事实力被削弱，因此，一些被征服的地区又重新独立，巴比伦尼亚也在埃兰人的支持下摆脱了亚述的统治。这些动乱也造成了亚述国内经济的衰退，宫廷内部也发生了内讧，亚述再次陷入危机。
公元前 746 年，军事将领提格拉·帕拉萨取得王位。为了摆脱危机，他实行了一系列改革，加强中央集权，并开始实行募兵制，对军队进行改组。他把常备军分为战车兵、骑兵、重装步兵、轻装步兵、攻城兵、辎重兵、工兵等专业兵种，建立了当时最优良的军事体制。改革后重新开始了大举扩张，但是对被征服的地区不再实行大屠杀，而是把被征服的人民分散迁移到语言不同的地方，使他们不便交往，并把他们作为奴隶分配给王室家族、军队将士、行政官员和宗庙祭司。这些奴隶没有人身自由，从事农业生产，产品交给奴隶主。提格拉·帕拉萨三世以及他的后几位继任者萨尔贡二世、辛那赫里布、伊萨尔哈东，先后征服了小亚细亚东部、叙利亚南部和巴勒斯坦地区，并吞了巴比伦尼亚，并最终摧毁了强大的敌人乌拉尔图王国，使亚述进入了全盛时期。到公元前 7 世纪，亚述又毁灭了埃兰、并侵入到阿拉伯半岛，甚至征服了非洲的埃及和埃塞俄比亚，亚述国王伊萨尔哈东从而获得了埃及和埃塞俄比亚之王的称号。亚述成了横跨亚非两大洲的空前强大的帝国。
征服战争为亚述人带来了大量的奴隶，这使他们的生产规模大幅增加。因为奴隶主的土地往往并不集中在一地，而是分散在几个地方，因此他们有的还需聘请管理人员去管理。另外，还有许多经营工商业的奴隶主，特别是在一些城市里，奴隶主大量的经营着各种工商业。而这一时期也正是铁器开始得到广泛使用的时期，有利于改进生产工具，提高生产效率。这一切为亚述创造了有利于经济发展的大好条件，因此亚述的经济得到了快速的发展，帝国进入了鼎盛时期。
亚述的国王们以修建豪华的宫殿来彰显他们的财富和权威，他们先后迁都于亚述古城、尼姆鲁德、豪尔萨巴德和尼尼微，在那里修建大型宫殿。继伊萨尔哈东而即位的国王亚述巴尼拔（公元前 668 ～前 627 年在位），在尼尼微城建造了巨大的亚述巴尼拔王宫，在宫内设置了泥板图书馆，该图书馆收藏了当时亚述人所知道的世界各地的书籍，其中有大量的楔形文字泥板文书，内容包括语言、历史、文学、宗教、医学、天文等各方面的知识。亚述巴尼拔在位时亚述的人口达到了690 万。
但是，亚述过度的扩张也为他们带来了危害，他们并没有实力控制如此广阔的地域，各地的反叛不断发生。巴比伦尼亚和埃及的起义削弱了亚述的力量，来自伊朗高原的游牧民族米底人也不断对亚述发动攻击。公元前 626 年，亚述派驻巴比伦尼亚的总督——伽勒底人那波帕拉沙尔发动反叛自立为王，建立了新巴比伦王国，他与米底人结成联盟，共同对抗亚述帝国。公元前 614 年米底人攻陷了尼姆鲁德和亚述尔城，公元前 612 年，巴比伦人与米底人组成联军，对亚述都城尼尼微进行了长达 3 个月的围攻，终于攻陷了尼尼微，但是亚述在西部还有一些残余力量。公元前 605 年，巴比伦王储尼布甲尼撒在西部的卡尔凯美什打败了亚述的残余势力和埃及的军队，消灭了亚述的最后力量，亚述帝国彻底灭亡。
亚述灭亡后，新巴比伦王国与米底王国瓜分了亚述的地盘，两河流域、叙利亚和地中海东岸的巴勒斯坦、腓尼基都归新巴比伦，但是独立后的埃及也一直觊觎巴勒斯坦和腓尼基。公元前 604 年，新巴比伦王国尼布甲尼撒二世继位，为巩固与米底王国的联盟以稳固后方，他迎娶了米底公主阿米蒂斯为妻。公元前 597年，他出兵巴勒斯坦，攻占了耶路撒冷，并扶持犹太人齐德启亚为犹太王来统治这一犹太人地区。
公元前 590 年，埃及出兵巴勒斯坦，犹太王齐德启亚和巴勒斯坦地区各小王国又纷纷倒向埃及。而此时新巴比伦王国因为与米底王国关系已经恶化，因此无力顾及埃及，为防御米底人，新巴比伦还修筑了一道长城。但是不久后，来自外高加索的游牧民族斯基泰人的入侵，使米底人受到沉重打击，从而使他们也自顾无暇。因此，尼布甲尼撒二世得以抽出兵力于公元前 587 年再次进军巴勒斯坦。他围困了犹太人的圣城耶路撒冷，齐德启亚企图突围，但失败被擒，他被挖去双眼后送往巴比伦尼亚。18 个月后，耶路撒冷陷落，犹太居民全部被俘，他们都被送往巴比伦尼亚成了奴隶，犹太史将此称之为“巴比伦之囚”。尼布甲尼撒二世又围攻腓尼基人的推罗城，但一直未能攻克。公元前 574 年，推罗国王同意向尼布甲尼撒二世称臣，以求保持自治地位。推罗以这种方式保持了自治权后，巴勒斯坦地区的其他小王国也纷纷仿效，向尼布甲尼撒二世表示了臣服。公元前 569 年，埃及发生内讧，尼布甲尼撒二世趁机进军埃及，迫使埃及放弃了对巴勒斯坦地区的野心。
尼布甲尼撒二世在巩固国家疆域的同时，对巴比伦城进行了大规模建设。巴比伦由两道城墙围绕，外墙之外还有一道注满了水的壕沟和一道土堤。城内的主干道用各种颜色的石板铺成，全城有 8 个城门，其中北门是著名的伊丝达尔门，门的表面用青色琉璃砖装饰，砖上有许多神话中的鬼神怪物等浮雕。巴比伦城建设得宏伟壮观，它是当时中东的商业中心，也是当时世界上最繁华的城市之一。
为了使王后——这位来自米底的公主不再有思乡之苦，尼布甲尼撒二世为她建造了著名的“空中花园”。花园位于底格里斯河边，呈正方形，每边长 120 米，花园内种满了奇花异草，用螺旋水泵不断地从底格里斯河取水灌溉。这个花园建在高处，看起来就像在天空中一样，因此被称为“空中花园”。花园内还建有富丽堂皇的宫殿，尼布甲尼撒二世和王后在宫殿里就可以饱览全城景色。新巴比伦的“空中花园”被誉为古代世界奇观之一。
新巴比伦王国时期的奴隶制度也有很大的变化，显著的特点是让奴隶更多独立经营。奴隶可以租佃土地，可以经商，从事手工业，甚至可以开钱庄放债。有些奴隶还相当富有，他们除了给主人管理行事外，还经营自己的经济，甚至他们还拥有自己的奴隶。但是不管他们是否富有，他们仍然是主人的财产，主人可以随意将他们买卖、转让，或者作陪嫁物。他们的身上要被烙上主人的名字，从国外买来的奴隶还要烙上两种语言的名字，买卖奴隶时，卖主还必须向买主保证奴隶不逃亡。除奴隶外，社会中的主要生产者还有自由民，他们租佃王室、神庙、大地产主的土地，有时还有租用牲畜和农具。
公元前 562 年尼布甲尼撒二世去世，此后，新巴比伦王国政局不稳，5 年里换了 3 个国王，前两个上台不久即被赶下了台，最后是阿拉美亚人部落领袖那波尼德当上了国王。但是那拉尼德把阿拉美亚人的月神当作巴比伦的主神的做法引起了祭司们的不满，双方产生了尖锐的矛盾。于是，那拉尼德让他的儿子伯沙撒摄政，自己离开了巴比伦城。但是，不久后，伊朗高原上的波斯人开始崛起，他们的崛起结束了新巴比伦王国的命运。
波斯人原是中亚的游牧民族，属印欧语系，大约在公元前 12 世纪他们从中亚迁徙至伊朗高原西南部，米底人在他们的北面，米底人强大时，波斯人臣服于米底王国。到公元前6 世纪初，波斯人形成10 个部落，其中有6 个部落已经从事农耕，4 个从事畜牧。波斯人的领袖冈比西斯迎娶了米底国王的一个公主，后来生下了儿子居鲁士。公元前 559 年，居鲁士继承父业成了波斯人的领袖，他统一了波斯的 10 个部落。公元前 553 年，居鲁士开始反叛他的外祖父，起兵攻打米底王国。公元前 550 年，居鲁士攻陷了米底王国的都城艾克巴坦那，灭亡了米底王国，建立起了波斯王国。因为居鲁士属于波斯人的阿契美尼德家族，所以他创立的王国也被称为阿契美尼德王朝，或称波斯第一帝国。
居鲁士建立起波斯帝国后继续向西进军，灭掉了小亚细亚半岛上的强国吕底亚，并征服了小亚细亚半岛西海岸的许多希腊人的殖民城邦，占领了小亚细亚。然后挥师向东，征服了伊朗高原的东部地区，并继续向东，征服了中亚大片地区。公元前 539 年，居鲁士开始进攻新巴比伦王国，强大的波斯军队势如破竹，很快就进军到巴比伦城下。巴比伦城虽然城墙坚固，但是，对国王那拉尼德不满的巴比伦祭司们却沟通波斯人，打开了城门放波斯军队进城。居鲁士入城时手捧巴比伦的主神马尔杜克的塑像，以示尊重巴比伦人的宗教。随后，摄政伯沙撒被杀，国王那拉尼德被俘，新巴比伦王国不战而亡。繁盛一时的新巴比伦王国仅仅存在了 87年（前 626 ～前 539 年）。
居鲁士在文化和宗教上采取十分宽容的态度，他下令修复巴比伦、亚述、埃兰，以及犹太人的神庙，准许历代被强行迁至巴比伦尼亚的被征服国人民重返各自的国家。释放“巴比伦之囚”，使犹太人得以复国，这件事被犹太人铭记在《圣经》中，居鲁士被歌颂为耶和华眼中的正义之君。居鲁士把巴比伦城作为他的行宫，他接受了“巴比伦之王、众国之王”的尊号。公元前 529 年，居鲁士在出征中亚的游牧民族马萨格泰人时，战败被杀。
居鲁士死后，其子冈比西斯二世继位。公元前 525 年，冈比西斯二世率军征服了埃及，把波斯帝国的疆域扩大到了北非。此后，他还率军远征北非的利比亚和努比亚，但因遇到了沙漠风暴，出师不利。而此时波斯国内发生了高墨塔起义。高墨塔自立为王，号召人民抛弃冈比西斯二世而拥护他，并宣布免除人民 3 年的赋税和兵役。高墨塔的起义引起了强烈反响，各地人民纷纷响应。冈比西斯二世闻信急忙班师回朝，但是却在归途中不幸死去。王族将领大流士继续率兵回国，并成功平定了叛乱，杀死了高墨塔，大流士也因此获得了王位，成为大流士一世（前 522 ～前 486 年在位）。
大流士一世上台后，采取严厉的措施继续对各地的反叛进行镇压，并采取一系列改革措施，逐步稳定了局势。他将镇压高墨塔暴动和各地叛乱的情况用波斯、埃兰、巴比伦 3 种语言的楔形文字，刻写在贝希斯吞山崖上，以彰显自己的功绩，并警告后人，此即后来被考古学家在山崖上发现的著名的贝希斯吞铭文。
大流士一世在稳固国内局势后，继续积极对外扩张。向东，他成功地把阿富汗地区和印度河流域纳入了波斯帝国的版图。然后，他又挥师向西，占领了整个小亚细亚半岛。公元前 492 年，大流士一世派他的女婿马多尼奥斯越过博斯普鲁斯海峡，占领了巴尔干半岛上的色雷斯和马其顿，把波斯帝国扩展成了首个跨越亚非欧三大洲的庞大帝国。
公元前 490 年，波斯军队越海对希腊发动进攻，但是在马拉松战役中遭受失利。公元前 486 年，大流士一世去世，他的儿子薛西斯一世继承了他的王位（前485 ～前 465 年在位）。薛西斯一世决定继续进行对希腊的征服战争，公元前 480年，他再次派出军队经巴尔干半岛北部从陆路对希腊发动进攻，占领了希腊北部的大片地区。但是因为波斯海军被希腊的海军打败，失去了制海权和后勤供应，因此在后来进行的几次战役中波斯都遭受到失利，马多尼奥斯也在普拉提亚一役中战死，波斯在巴尔干半岛占领的色雷斯等地也相继失去。
此后，波斯与希腊进行了长达半个多世纪的战争，在波希战争期间，埃及和巴比伦等地曾多次爆发反对波斯统治的起义，使波斯的军事力量受到牵制，最终，貌似强大的波斯帝国还是被英勇捍卫自己独立的希腊城邦联盟击败，波斯征服希腊的企图一直未能得逞。长期的征服战争也大量消耗了波斯的人力物力，使波斯帝国的内部矛盾日益加剧。
公元前 465 年薛西斯一世去世后，波斯国内的矛盾越来越严重，帝国境内被征服的各国频频发生起义和反叛，帝国宫廷内部也经常发生争夺王位的政变，王位变更频繁。兼任军事首长的各行省总督，往往独揽军政大权，据地为王，中央集权逐渐变得有名无实。
公元前 404 年即位的阿达薛西二世还算有所作为，他利用希腊城邦国家之间的矛盾，成功策动了希腊两强——雅典与斯巴达的战争，从而得以插手希腊事务，并最终签署了《国王和约》，取得了对希腊地区事务的主导和优势地位。但是公元前 358 年阿达薛西三世继承了他的王位后，因为拒绝帮助雅典抵抗巴尔干半岛北部新崛起的马其顿的入侵，致使希腊的局势趋于恶化。结果马其顿打败了雅典和希腊各城邦国家，统一了整个巴尔干半岛，从而建立起了强大的马其顿王国，并成了波斯帝国更强大的敌人。
公元前 338 年阿达薛西三世去世，其子阿尔塞斯继位，但两年后阿尔塞斯即死去，王室宗亲大流士三世继承了王位。大流士三世继位后，发现他所面临的是一个即将四分五裂的帝国，帝国内各行省的总督都心怀异志，帝国统治下的各被征服民族也时刻在寻找机会发动反叛，但是，他已经没有时间来改变这一切了。公元前 334 年，马其顿王国在年轻的新国王亚历山大率领下，开始对波斯帝国发动进攻，英勇善战的亚历山大多次击败了大流士三世率领的人数占优的波斯军队，并于公元前 331 年攻陷了波斯帝国的首都波斯波利斯。亚历山大继续对大流士三世的残军进行追击，大流士三世在逃亡至波斯东部行省巴克特里亚时被反叛的行省总督贝苏斯杀害，波斯帝国灭亡。
亚历山大继续进军，在接下来的几年里征服了整个波斯帝国，建立了西起巴尔干半岛，东到印度河流域，南括埃及，跨越欧亚非三大洲的庞大马其顿帝国。但是马其顿帝国的寿命并不长，公元前 324 年，亚历山大征服了印度河流域后返回巴比伦，意图把巴比伦作为新帝国的都城，然而，第二年他即因患上急病突然去世，死时年仅 32 岁。因为没有合适的继承人，不久后帝国即陷入分裂，经过内部的激烈争夺，马其顿帝国分裂成了分别以它的亚洲部分、非洲部分和欧洲部分为主的三个国家，并分别为亚历山大的三个部将所据有。
马其顿帝国分裂后，亚历山大的部将塞琉古占据了包括两河流域在内的亚洲部分，建立了塞琉古王国。马其顿人受希腊文明的影响很大，占领希腊后，他们以希腊文明的继承者自居。因此塞琉古致力于在他的王国里推行希腊文化，并在两河流域上游建造了一个希腊化的新都城塞琉西亚。塞琉古死后，他的继任者于公元前 275 年把巴比伦城的全部居民迁移到了塞琉西亚，以塞琉西亚来取代巴比伦城的政治、经济和文化地位，巴比伦城因此成了废墟。后来塞琉古王国进一步把都城迁移到叙利亚北部的安条克，致使美索不达米亚地区逐渐荒芜。因为塞琉古王国推行希腊文化和希腊文字，苏美尔人创造的楔形文字也被弃用，并逐渐在人类历史中消失。而在塞琉古王国灭亡之后的波斯安息王朝（公元前 141 年～公元224 年），以及其后的萨珊王朝（224～651 年）统治时期，美索不达米亚都是边缘地区，曾经辉煌的文明被沙土掩埋，并逐渐被人们遗忘。