二、老年痴呆发生的生物因素

（一）老年痴呆发生的生物机理

关于老年痴呆（主要是阿尔茨海默症，AD）发生机制目前尚不明了，提出了多种假说。

1．淀粉样蛋白假说

该假说认为淀粉样蛋白（amyloid-βpeptide，Aβ）在脑内沉积是AD病理改变的中心环节，可引发一系列病理过程，这些病理过程又进一步促进淀粉样蛋白沉积，从而形成一种级联式放大反应，损害神经细胞正常功能，加速神经细胞功能衰退。

淀粉样蛋白是脑内的正常产物，是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经β分泌酶和γ分泌酶水解形成的。Aβ主要有Aβ1～40、Aβ1～42和Aβ1～43三种类型，Aβ42/43为β片层结构，疏水性强，容易沉积，具有神经毒性。正常情况下90％为Aβ40，只有少量Aβ42/43。由于遗传等因素的作用（如APP基因、早老素1基因、早老素2基因突变等），AD患者脑内Aβ42/Aβ40比例失衡，Aβ42/43增多。增多的Aβ42/43在脑内沉积形成老年斑的核心，可以激活小胶质细胞，引发炎性反应；可损害线粒体引起能量代谢障碍，氧自由基生成过多，导致氧化应激损害；可以激活细胞凋亡途径，介导细胞凋亡；还可通过激活蛋白激酶，促进tau蛋白异常磷酸化；Aβ还可以损害胆碱能神经元，引起乙酰胆碱系统的病变。这些病理改变又可促进Aβ生成增多和异常沉积，产生正反馈的级联放大效应，最终导致神经元减少，递质异常，引发临床认知和行为症状。但Aβ沉积是否是AD发病的起始环节目前仍有争议，有研究发现淀粉样斑块出现早于神经元纤维缠结和神经元丢失，但另有研究发现AD病理改变最早出现在内嗅区，在没有Aβ沉积的情况下，此处出现神经元纤维缠结。

2．Tau蛋白异常磷酸化假说

tau蛋白是一种微管相关蛋白，通过与微管结合，维持细胞骨架的稳定性。AD患者脑内tau蛋白异常过度磷酸化，过度磷酸化的tau蛋白聚集形成双股螺旋细丝，形成神经元纤维缠结的主要成分，产生神经毒性。另一方面，由于正常的tau蛋白减少，导致微管溃变，使轴浆运输中止或紊乱，导致轴突变性，神经元死亡。但是目前尚不能确定tau蛋白磷酸化是AD病理改变的始发环节，还是继发于Aβ异常。

3．其他因素和假说关于AD的发病机制，存在其他假说，如遗传假说、氧化应激假说、微循环障碍假说、胆碱能假说等，但这些因素均与Aβ有关，或者导致Aβ增多，或参与Aβ级联反应，从不同侧面支持淀粉样蛋白级联假说。

（1）遗传假说

依据发病年龄，AD可分为早发性AD（＜65岁）（early-onset Alzheimer’s disease，EOAD）和晚发性AD（≥65岁）（late-onset Alzheimer’s disease，LOAD）两种；按有无家族遗传史可分为家族性AD（familial Alzheimer’s disease，FAD）和散发性AD（sporadic Alzheimer’s disease，SAD）。FAD多为早发性，约占AD总数的10％，呈常染色体显性遗传。已发现3个可以导致FAD的基因突变：位于21号染色体的APP基因、位于14号染色体的早老素1基因及位于1号染色体的早老素2基因突变。载脂蛋白Eε4基因型是晚发家族性AD和散发AD的易患基因。APP经β分泌酶和γ分泌酶先后水解产生Aβ，PS蛋白可能是γ分泌酶复合物的活性中心，APP、早老素1、早老素2基因突变可选择性引起脑组织内产生过多的Aβ42/43。载脂蛋白Eε4蛋白是血浆脂蛋白中重要的载脂蛋白成分，载脂蛋白Eε4可以抑制星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除。可见遗传因素是通过影响Aβ的生成或清除来促进AD发病的。

（2）神经递质假说

AD患者脑内存在多种神经递质的异常，如兴奋性氨基酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等，但以胆碱能系统障碍最严重，而且与患者的认知和行为障碍关系最密切。脑内胆碱能神经元主要位于基底前脑的Meynert核和内侧隔核，投射到海马和大脑皮质。研究证实AD患者基底前脑的胆碱能神经细胞明显缺失，胆碱乙酰转移酶减少，乙酰胆碱的合成和释放显著降低，其降低程度与认知测验相关。目前用来治疗AD的药物也主要是针对乙酰胆碱系统来改善患者的症状。因此胆碱能系统活性低下可能是AD发病机制的重要环节。

（3）其他假说

其他还有氧化应激、免疫炎性机制、微循环障碍、神经递质异常等多种假说，但是其在AD病理生理过程中的作用尚不明了，多与Aβ异常沉积有关，可能同属淀粉样蛋白级联假说的范畴。

（二）遗传因素

1．基因突变

来自澳大利亚阿德莱德大学的研究人员对可能引起早发阿尔茨海默症的基因突变进行了分析，为该病病因研究开辟了新的方向。相关研究结果发表在国际学术期刊Journal of Alzheimer’s Disease上。之前研究已经证明β淀粉样蛋白出现异常积累是引起阿尔茨海默症的重要原因。但是也有研究人员对此表示担忧，认为上述情况并不能解释所有病因，并且至今没有开发出成功的治疗方法。在这项研究中，研究人员对过去关于PSEN1基因的研究进行了分析，他们注意到该基因的突变类型与其是否能够引发阿尔茨海默病之间存在关联。正常PSEN1基因编码的蛋白产物在细胞中发挥许多不同作用，许多科学家都曾对PSEN1基因发生突变后如何影响beta淀粉样蛋白产生进行研究，阿德莱德大学的研究人员希望从一个更加广阔更加全面的角度对该基因的突变数据进行分析，不仅仅局限在β淀粉样蛋白的产生，这样可以讲述一个不同的故事。研究结果表明基因突变如何影响PSEN1蛋白结构及其与其他蛋白的相互作用对第二条信号途径的影响更大。研究人员认为这项研究提出的理论或可扩展到对迟发性阿尔茨海默病发病机制的理解，他们现在正在阿尔茨海默病的动物模型上进行更进一步的研究。

2．基因缺陷

阿尔茨海默病是由蛋白质（淀粉体）在大脑中沉积导致的。在最近发表于《EMBO Molecular Medicine》期刊的研究中，卑尔根大学和霍克兰大学医院研究人员表明，线粒体中的蛋白质PITRM1可能参与该病的发生发展。

3．新遗传风险变异体

RR淀粉质前体蛋白、早老素1和早老素2中引起阿尔茨海默氏症的突变的识别，使我们对这种疾病的病理生物学有了更好的认识。预计还会发现进一步的突变，但识别这种变异体一直具有挑战性。

4．新的遗传易感因素

一项有史以来规模最大的国际合作研究揭示了涉及神经退行性疾病—阿尔茨海默氏病（AD）发病的11个新基因组区域。该研究概述了疾病相关分子机制，以更好地了解AD的病理生理机制。

2009年以来，虽然有10个阿尔茨海默氏症发病相关基因被确定。然而，大部分易感性个体患上这种疾病仍然无法解释。因此，在2011年2月，四大国际性的AD遗传学研究团队联手加快新基因的发现。他们收集了来自15个国家的74，076患者和对照组基因数据，除了那些已经知道的疾病相关基因外，研究人员发现了11个新基因，并发现潜在的其他13个基因，但需要进行进一步验证。这11个新确认的基因可能开辟新的途径来了解AD的发生原因。研究首先有力地表明免疫系统参与AD中。一些新的相关基因的发现证实了已知的参与AD的生物途径，包括淀粉样蛋白和tau蛋白通路。此外，研究发现免疫反应和炎症反应在疾病中的作用增强，两者对细胞迁移、脂质运输和内吞作用很重要。最后，这项工作表明，由于这种疾病的复杂性，只有全球性的合作研究工作才能很快找到解决方案，来解决这个重大的威胁。新研究增加了对疾病过程关联的每一个基因的新认识，有助理解疾病机制和开发新的治疗方法。

5．基因变异与载脂蛋白E基因协同

近日，华盛顿大学医学院研究人员已经发现，先前没有被视为阿尔茨海默氏症危险因子的一个基因变异，其实可以增加患阿尔茨海默氏症的概率。当该基因变异与促发疾病风险的其他已知基因变异共同存在时，患阿尔茨海默氏症的概率明显升高。研究者测序四组人的阿尔茨海默氏症主要致病基因，第一组人的脑脊髓液中tau蛋白非常高，第二组人脊髓液中β-淀粉样蛋白水平非常低。研究人员还研究tau蛋白非常低以及β-淀粉样蛋白水平非常高的人，使用tau蛋白以及β-淀粉样蛋白极端水平的个体来识别阿尔茨海默氏症有关的基因变异研究人员发现一种新的基因变异与疾病其他风险基因变异一同出现时，疾病风险增加。

6．痴呆易感基因的研究证据

（三）痴呆发生的有害环境因素研究证据

（四）痴呆发生的营养素缺乏证据

许多研究发现，一些营养素缺乏可能会引起老年痴呆的发生。

1．磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）又称丝氨酸磷脂，二酰甘油酰磷酸丝氨酸，简称PS，是一类普遍存在的磷脂，通常位于细胞膜的内层，磷脂化合物中的磷酸甘油酯类，是细胞膜组分之一，与一系列的膜功能有关。尤其在人体的神经系统，是大脑的细胞膜的重要组成成分之一，同时对大脑的各种功能（尤其是对大脑的记忆力和情绪的稳定）起到重要的调节作用，如它能影响着细胞膜的流动性、通透性，并且能激活多种酶类的代谢和合成。如人红细胞膜上就有磷脂酰胆碱（占19％）、鞘磷脂（占8％）、磷脂酰乙醇胺（占16％）和磷脂酰丝氨酸（占10％），并且只有后者在细胞膜上具有静负电荷，有助于膜的不对称性，还能活化已损伤表面凝血酶原，并与磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺在体内可互相转化。由于R1和R2的各不相同而使磷脂酰丝氨酸实际成了一类化合物的总称。

欧美涌现出大量对磷脂酰丝氨酸的荟萃分析（荟萃分析指对某个问题所做的多个独立研究结果进行系统的定量或定性的综合），其主要目的是将以往的研究结果更为客观地综合反映出来。有人分析了9个双盲、安慰剂对照、共1224例患者参与的临床试验，结果显示，补充磷脂酰丝氨酸后，关于认知和记忆的参数得到显著改善。毫无疑问，补充磷脂酰丝氨酸可以提高长期记忆、长期认知以及自由谈吐和逻辑性发言能力。

随着年龄的增长，磷脂酰丝氨酸和其他重要的脑内化学物质会逐渐减少，从而导致记忆力、认知力减弱。补充磷脂酰丝氨酸能增加脑突刺数目、脑细胞膜的流动性及促进脑细胞中葡萄糖代谢，从而使脑细胞更活跃，促进注意力集中，提高警觉性和记忆力。意大利、斯堪的纳维亚半岛和欧洲其他国家都广泛应用磷脂酰丝氨酸补充剂来治疗衰老引发的认知障碍症及老年记忆损失。

磷脂酰丝氨酸是脑部神经的主要成分之一，可营养和活化脑中各种酶的活性，能延缓神经递质的减少进程，有助于修复、更新大脑受损细胞和清除有害物质。它可以使老年人的记忆力恢复到14年前的水平，研究显示，食用磷脂酰丝氨酸12周后，66岁的人拥有了52岁人的记忆力。

2．胆碱

胆碱是一种强有机碱，是卵磷脂的组成成分，也存在于神经鞘磷脂之中，是机体可变甲基的一个来源而作用于合成甲基的产物，同时又是乙酰胆碱的前体。人体也能合成胆碱，所以不易造成缺乏病。胆碱耐热，在加工和烹调过程中的损失很少，干燥环境下，即使很长时间储存食物中胆碱含量也几乎没有变化。胆碱是卵磷脂的鞘磷脂的重要组成部分，卵磷脂即是磷脂酰胆碱，广泛存在于动植物中。

对卵磷脂介导信息传递的研究有很大进展。研究认为膜受体接受刺激可激活相应的磷脂酶而导致分解产物的形成。这些产物本身即是信号物分子，或者被特异酶作用而再转变成信号物分子。膜中的少量磷脂组成，包括磷脂酰基醇衍生物、卵磷脂，特别是磷脂酰胆碱和神经鞘磷脂，均为能够放大外部信号或通过产生抑制性第二信使而中止信号过程的生物活性分子。在这些信号传递过程中，膜受体激活导致受体结构的改变并进而激活三磷酸乌苷结合蛋白（GTP-binding protein，G-蛋白）。G-蛋白的激活进一步使膜内磷脂酶C的激活。磷脂酶C为系列磷酸二酯酶，该系列酶可水解磷脂的甘油磷酸键，生成1，2-5n二酯酰甘油和一个亲水的可溶性（极性）头（基团）。磷脂酶C的作用促发了信息传递过程的下步活动，使蛋白激活酶（PKC）激活。磷脂水解的产物包括二酯酰甘油，其本身即是一种信使分子，又是脂质代谢的中介物。正常情况下，蛋白激活酶处于折叠状态使得一个内源性的“假性底物”区域被结合在酶的催化部位，从而抑制了其活性。二酯酰甘油使蛋白激活酶构象发生改变，导致其从铰链区发生扭曲，释放“假性底物”，开放催化部位。二酯酰甘油在膜上存在的时间是极为短暂的，因此当受体接受刺激后，蛋白激活酶的激活时间也极短，而在此极短时间内完成了信息传递。

3．维生素B、叶酸以及其他营养素缺乏与认知功能减退

（五）其他疾病与认知功能减退