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爱尔兰外科医生丹尼斯·帕森斯·伯基特（Denis Parsons Burkitt）年仅11岁就因一只眼睛受伤而视力受损。他全身心投入学习，完成外科训练后加入了爱尔兰陆军医疗队，并驻扎在非洲，在那里他完成了一生中最重要的发现。他以超强的洞察力弥补了视力上的不足，成为那个时代最具影响力的医生之一。
1957年，伯基特治疗了一个患有多发性颌骨肿瘤的5岁男孩。他感到震惊，多年的医学生涯中从未见过这样的病例，而这只是许多这种奇怪肿瘤患者中的第一例。不久之后，他又见到了第二个孩子，患者的下巴有4个肿瘤，腹部有多个。活组织检查显示是“小而圆的细胞肉瘤”，是癌症。
短期内出现两个对他而言患有极不寻常癌症的孩子，激起了伯基特的好奇心。在查阅当地一家医院的癌症记录时，他惊奇地发现，还有另外29名儿童患有类似癌症。这种癌症显然在非洲很常见，而伯基特之前对此一无所知，医学文献中也没有提及。1958年，他在《英国外科杂志》上发表了自己的这一发现 [1] 。
并非所有非洲国家都受到这种疾病的折磨。在他的论文发表后不久，当地的癌症专家告诉伯基特，这种在非洲某些地区很常见的癌症，在南非根本看不到。出于好奇，伯基特开始追踪非洲的“淋巴瘤带”，它贯穿非洲大陆中部 [2] （见图5.1）。果然，这种癌症有明确的地理分布。在研究了疾病的地区分布和分布区的地理特征后，他明确指出海拔高度和离赤道的距离是影响癌症发病率的主要因素。这说明温度是决定人群对该病易感性的关键因素。在非洲，疾病的区域性分布并不罕见。例如，由蚊子传播的传染病遵循相同的分布模式。但这是癌症，不是传染病啊。
图5.1
难道存在一种致癌病毒？这个想法初看起来很荒诞，但实际上并非如此。1910年，洛克菲勒研究所（Rockefeller Institute）的一位家禽病毒学家佩顿·劳斯（peyton Rous）将一种肉瘤从一只鸡身上传播到另一只鸡身上。这种致癌物质被命名为劳斯肉瘤病毒（RSV），劳斯因此获得了1966年诺贝尔生理学或医学奖。1935年，一种乳头瘤病毒被发现可以在兔子身上引发肿瘤。20世纪40年代，在老鼠和猫身上分离出来能引起白血病的病毒。病毒会导致人类患上癌症吗？在一些前沿的医学实验室里，病毒性癌症对一些鸡来说可能是真实的，但这在临床医学中几乎闻所未闻。然而数据是客观存在的，它不在乎你怎么想。
发生在非洲儿童中的癌症在气温不低于华氏60度（摄氏15.5度）、年降雨量至少20英寸（508毫米）的地区很普遍，而这些恰恰是蚊子滋生所需的条件。非洲的淋巴瘤带与疟疾、黄热病、锥虫病（嗜睡病）的流行区域基本重合，这些疾病都是由蚊子传播的。伯基特怀疑这种癌症（现在已改名为伯基特淋巴瘤）与传染病有关。1961年，伯基特把一些肿瘤样本送到伦敦，病理学家迈克尔·安东尼·爱泼斯坦（Michael Anthony Epstein）使用现代电子显微镜进行了检查。
爱泼斯坦把伯基特送来的淋巴瘤样本精心地进行体外组织培养，鉴别出一种疱疹样病毒颗粒 [3] 。这种前所未知的病毒是被发现的第一种人类致癌病毒，现在被称为爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）。它是世界上最常见的病毒之一，据估计，90%的成人都接触过这种病毒 [4] 。在发达国家，最初的EBV感染通常发生在青春期，有时伴有传染性单核细胞增多症（mono）的症状。由于EBV经由唾液传染，有时被称为“接吻病”。然而在非洲，最初的感染通常发生在出生时。例如，在乌干达，估计80%的1岁以下儿童接触过EBV，而在美国这一比例不到50%。既然几乎全世界都感染了EBV，为什么只有一些儿童罹患癌症呢？为什么淋巴瘤的分布局限于“淋巴瘤带”？这些都是很好的问题，目前还没有确切的答案。
伯基特淋巴瘤可能是EBV与疟疾共同感染所致 [5] 。20世纪60年代，非洲桑给巴尔岛和彭巴岛喷洒有毒杀虫剂滴滴涕（DDT）来消灭蚊子。此后，疟疾发病率从70%下降到5%，淋巴瘤发病率也随之急剧下降。然而，当含有剧毒的滴滴涕被禁止使用后，疟疾的发病率逐渐回升，患有淋巴瘤的人数亦随之增长，它们的关系就像盐与海水一样密不可分。
在坦桑尼亚，曾经用氯喹预防疟疾，这使伯基特淋巴瘤发病率减少了82%。当不断增强的耐药性迫使这一计划停止后，疟疾发病率又大幅回升，淋巴瘤发病率上升了273% [6] 。发病的确切机制仍不确定，有可能疟疾刺激了B淋巴细胞（淋巴瘤中的恶性细胞）的过度产生。然后这些细胞被EBV感染，在某种触发条件下，它们转化为癌细胞。
在世界其他地方，EBV引起了一种完全不同的癌症——鼻咽癌。它在世界众多地区都是较为罕见的癌症，但在中国香港、中国台湾，以及阿拉斯加和格陵兰岛的因纽特人中却很常见。2012年，它只占全世界癌症的0.71%，其中71%的病例发生在东南亚 [7] 。尽管几乎是同样的EBV接触，但为什么会在不同人群中引起不同的疾病，这一点尚不得而知。在中国南方，它是第三常见的癌症 [8] ，比欧洲和美国常见10倍以上。
与伯基特淋巴瘤一样，鼻咽癌与儿童早期EBV感染有关。在中国香港，将近100%的10岁儿童曾接触过EBV。而移居到其他国家的亚洲移民患鼻咽癌的数量要少得多，这一事实与纯粹的遗传倾向背道而驰。在美国的中国移民中，患鼻咽癌的风险降低了大约50% [9] 。有人猜测，曾经在中国流行的一种主要食品——腌鱼，可能是当中缺失的一个环节。在中国，腌制过程效率低下，导致了严重的腐烂和化学物质N-亚硝胺的产生，而N-亚硝胺是一种已知的致癌物质。
癌症可能由感染引起，这一发现令人兴奋不已。虽然它揭示了癌症可能具有可怕的传染性，但同时，就像藏在潘多拉魔盒中的希望一样，它也提供了癌症可以被治愈的可能性。众所周知，细菌可以用抗生素杀死。虽然抗病毒药物还没有研发出来，但是疫苗已经存在多年。这些疫苗一旦被广泛应用，就会在根除病毒和防止病毒传播方面极为有效。像麻疹、流行性腮腺炎、小儿麻痹症和水痘这样的病毒感染，它们曾经是儿童成长过程中必定要闯过的关卡，现在已经基本销声匿迹了。
美国国家癌症研究所对这些令人兴奋的新可能性加大步伐开展研究。1964年，他们启动了特殊病毒癌症计划（SVCP），其目的是查明更多的致癌性病毒。在接下来的10年里，特殊病毒癌症计划获得了癌症研究经费10%以上的专项拨款——将近5亿美元。相比之下，专门研究饮食在癌症中扮演的角色的经费，不到这一数额的二十分之一。
SVCP是一个雄心勃勃的项目，它是尼克松总统抗癌战争的核心部署。数百只猴子被接种了人类的肿瘤组织，以观察这些肿瘤是否可以传染。最终，该项目几乎没有产生什么有用的数据。SVCP项目本身在科学圈里的评价就很差，被视为是为政治目的而非真正科学目标来推进的 [10] 。科学家们怀疑其真正的目的是想制造出癌症研究已取得进展的表面现象，而不是真正获得实质性的成果。一位著名的研究人员指出：“一直没有成效，甚至可能产生了负面影响。”其他研究人员则冷嘲热讽地说，SVCP不成文的座右铭应该是“愚不可测”。
由于缺乏监督管理，承包商将数百万美元的订单给了自己，《纽约时报》报道说，SVCP的管理者“往往也是他们分配的大笔资金的接受者”。1974年，美国国家癌症咨询委员会对SVCP涉及的利益冲突给予了尖锐批评，SVCP因此进行了重组 [11] 。当我们现在回顾这个项目时，能想到的词就是“费时，烧钱，无果”。
这项计划于1980年正式终止，惨败的结局让当时科学界的大多数人深信，感染和病毒与癌症之间，几乎没有或根本没有任何关系。然而，仅仅几年之后，新的证据浮出水面，再次表明感染是某些癌症的主要原因。
几千年来，医学文献中多次出现对病毒性肝炎的描述和记载。最明显的症状是黄疸，眼睛和皮肤明显发黄。第一种被发现的病毒是甲型肝炎，通常在拥挤的城市和军营中出现，并通过粪便污染传播。甲肝是一种急性病，而不是慢性病。其他的慢性肝炎是通过体液污染传播的，如血液和性接触。
在20世纪早期，注射器的普遍使用无意中增加了病毒性肝炎的传播。注射器和针头当时价格不菲，所以经常被重复使用，而且没有经过充分的消毒。1885年，德国不来梅造船厂工人在大规模接种疫苗之后，黄疸在接种者中暴发。同样的情况也发生在德国梅尔齐希的精神病院，那里25%的疫苗接种者患上了黄疸。在第二次世界大战期间，迅速激增的输血也是病毒性肝炎传播的一个危险途径。到1947年，“乙型肝炎”被认为是另一种肝炎，但其病毒本身没有被确认。接着，巴里·布隆伯格（Barry Blumberg）博士出现了，他最终因传染病起源及传播的研究成果，获得了1976年诺贝尔生理学或医学奖。
布隆伯格是美国的一位内科医生和遗传学家，他的主要研究兴趣是人群的多样性，而不是肝炎或病毒。在研究人类血液中的各种蛋白质时，他突然想到输血可能会导致新的蛋白质形成。1961年，他发现了一种新的蛋白质，他称之为澳大利亚抗原，因为它是在一个澳大利亚原住民的血清中被发现的 [12] 。随着对澳大利亚抗原的追踪，布隆伯格最终取得了重大发现，即乙型肝炎病毒——折磨人类的最小的DNA病毒之一。乙型肝炎病毒在亚洲广泛流行，常常经母婴途径传播，导致许多儿童感染无症状慢性肝病，这大大增加了他们之后患肝癌的风险。
1981年，研究发现，感染慢性乙型肝炎会使患肝癌的风险激增200倍 [13] 。在2008年，肝癌是全世界男性第五大常见癌症，在女性癌症患者中排名第七。中国的肝癌患者约占这些病例和死亡人数的50% [14] 。
到了20世纪80年代初，乙型肝炎疫苗开始普及，亚洲的全国性疫苗接种计划基本上根除了儿童中的肝癌发病。目前，全球至少有177个国家已将乙型肝炎疫苗接种纳入国家婴儿免疫计划。慢性感染和肝病已经大大减少，这对控制肝癌的前景有很大的正面影响。
20世纪60年代发现乙肝病毒后，因输血感染的肝炎有所减少，但并没有完全消失，这意味着可能有另一种通过血液传播的病毒可以引起慢性肝病 [15] 。这种疾病被称为“非甲非乙型肝炎”，因为它既不是甲型肝炎也不是乙型肝炎。（科学家们有时很有趣。我不清楚为什么没有人马上说：“这既不是甲肝，也不是乙肝。那么，我们何不称它为丙肝呢？”）
丙型肝炎病毒的鉴定一直持续到1989年才完成，因为其血液中的病毒含量比乙型肝炎低几千倍。乙型和丙型肝炎病毒都会导致慢性肝病。在最高峰时期，全球约有1.6亿人感染丙型肝炎，其中很多人最终患上肝癌。它的主要传染途径是污染的注射针头。在第二次世界大战及战后时期，重复使用针头接种疫苗，特别是在意大利，导致了早期丙型肝炎的暴发。此后，主要被感染的是共用针头的非法吸毒者。今天，前沿的抗病毒药物可以治愈90%的病毒感染者，为未来提供了巨大的希望。
肝癌是经过几十年的慢性感染和炎症才发展起来的。大约80%的肝癌与乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒有关。据估计，50%至55%的肝癌由乙肝病毒引起，25%至30%由丙肝病毒引起。
20世纪70年代，德国海德堡癌症研究中心的哈拉尔德·楚尔·豪森 [16] 博士注意到了大量关于女性生殖器疣“转化”为癌症的科学报告。人类乳头瘤病毒（HPV）有数百种不同的亚型，已被证明能引起生殖器疣。基于这一观察结果，他合理地提出HPV会导致生殖器疣和宫颈癌。癌症研究人员对不久前特殊病毒癌症项目的惨败还心有余悸，并不太愿意接受他的理论。后来，在接受诺贝尔奖委员会的采访时，楚尔·豪森回忆说：“我的提议当时不受欢迎。” [17]
楚尔·豪森为自己的观察兴奋不已，他把研究重点放在HPV上。1979年，他首次从生殖器疣中分离出HPV-6亚型，但这种亚型与宫颈癌没有任何联系。接下来，他顽强地分离出HPV-11亚型，但这也与宫颈癌基本无关。1983年，他分离出HPV-16亚型。这次成功了！在约半数宫颈癌患者身上找到了HPV-16亚型病毒的DNA。楚尔·豪森发现了无可争议的证据，表明HPV-16亚型感染在宫颈癌中起主要作用。仅1年之后，他克隆出了HPV-16亚型和HPV-18亚型，目前我们已经知道，这两种类型的人类乳头瘤病毒导致了大多数宫颈癌。
到1999年，研究人员在99.7%的浸润性宫颈癌中发现了HPV [18] 。HPV有100多种类型，其中13种是致癌的。HPV-16亚型和HPV-18亚型在北美最常见，70%至80%的宫颈癌都是由它们造成的。楚尔·豪森花了10多年的时间积累了大量科学证据，这为他赢得了2008年诺贝尔医学奖。
从识别和分离病毒，到癌细胞内的检测，再到研发有高达95%保护作用的对抗人类乳头瘤病毒的疫苗，这一革命性的循环已经走过了一个完整的周期。即使在今天，宫颈癌仍然是一个重大的世界性医疗负担。2012年，全世界估计有50万个新病例和26.6万例死亡 [19] ，但是从2007年开始，针对HPV-16亚型和HPV-18亚型的疫苗接种计划，已经将感染和患恶性疣的风险降低了50%以上 [20] 。癌症疫苗接种的长期梦想正在迅速实现。
在与癌症的战争中，最令人困惑的成功是全球范围内对胃癌研究的惊人进展。令人费解的是，几十年来，研究人员完全不知道胃癌为什么会退缩。这就像是不会打网球而赢得温布尔登网球锦标赛。由于缺乏早期预警症状，胃癌尤其致命。等到确诊的时候，往往为时已晚。
这可不是一个微不足道的成功。在20世纪30年代，胃癌是美国和欧洲最常见的癌症死亡原因 [21] 。然而到了2019年，在美国，胃癌仅排在与癌症相关的死亡因素第七位。世界上最致命的癌症之一正在逐渐失势，但我们几乎不明白胜利因何而至。
胃癌的发病率在世界各地差别很大。日本人患胃癌的概率是美国人的10倍，但当他们移居美国后，他们患胃癌的风险大大降低，这一事实表明日本的胃癌高发率是一个环境问题，而不是遗传问题。在日本的日本人患胃癌的风险比在美国的日本人高得多。怎样解释胃癌的巨大地区差异，以及其发病率持续下降的原因呢？答案来自一个看起来不太可能的地方：正在研究胃溃疡的两位名不见经传的澳大利亚内科医生。
1981年，巴里·马歇尔（Barry Marshall）和罗宾·沃伦（Robin Warren）医生从患者胃部提取的病理切片上观察到了一些形状奇怪的细菌。这种细菌在过去一个多世纪以来一直被观察到，只是被不经意地当作切片处理过程中产生的随机污染物而忽略掉了。当时，大家都认为胃是完全无菌的环境。人们认为胃酸会产生一种恶劣、敌对、高酸性的环境，任何细菌都不可能在这样的环境中存活。在20世纪80年代，除了马歇尔和沃伦，任何科学家都认为细菌在胃里能存活是违背常理的笑话。当时的情况就是这样。而马歇尔确信细菌是存在的，于是想方设法将其从活检标本中培养出来。最初的33次尝试都失败了，到了第34和第35位患者身上时，实验室技术人员犯了一个偶然却极为幸运的错误。
通常按规定，细菌培养物在2天之后应被丢弃，这么做是基于当时的共识：细菌在2天之后不可能成活。而因为大意，第34和第35位患者的细菌培养物被留在培养箱中时间过长，结果转为阳性。细菌培养出来了，但比平常需要的时间长得多。马歇尔认为，生长缓慢的幽门螺杆菌（H.pylori）是消化性溃疡病的致病细菌。
值得注意的是，幽门螺杆菌可以在胃里持续生存数十年。并且，它利用蛋白质尿素酶中和高酸性环境，奇迹般地生长。遗传学研究表明，幽门螺杆菌已经在人类胃中定居了58000年以上 [22] ，却一直隐藏在人们的视线之外，不为人所知。
马歇尔当时面临着一个严峻的局面：没有人相信他。在绝望中，他培养了一个胃炎患者的细菌，他“把这些微生物搅在浑浊的肉汤里，然后把它喝了” [23] 。这令人作呕，却非常奏效。5天后，马歇尔患上了胃部感染，这证明幽门螺杆菌引发了炎症，炎症又导致溃疡。
这是一个了不起的惊人发现。20世纪80年代以前，世界上几乎所有的医生和研究人员都认为，胃溃疡是由过度的精神压力引起的。对胃溃疡的治疗，主要是放松精神、减轻压力。可以预见，长时间的林中漫步和静坐冥想对身体保健不无好处，但对这种胃部感染并不具有特别的疗效。
一旦认识到大多数胃溃疡是由细菌引起的，就意味着抗生素可以用来治愈此病。现在标准的胃溃疡治疗方案就是服用1到2周的三种药物的混合剂，其中包括两种不同的抗生素。这一药方可以治愈大约80%的幽门螺杆菌感染病例 [24] 。基于马歇尔和沃伦发现了幽门螺杆菌，以及这种细菌在胃炎和胃溃疡等疾病中的作用，他们获得了2005年的诺贝尔医学奖。
世界上大约有一半的人都感染了幽门螺杆菌，然而绝大多数带菌者并没有任何症状。在亚洲许多地区，城市过度拥挤和卫生条件低劣，为感染幽门螺杆菌提供了基础。20世纪90年代中期，研究发现，在世界范围内，幽门螺杆菌感染率与胃癌发病率的地区分布惊人地重合。以韩国为例，20岁以上的成年人90%感染了幽门螺杆菌，韩国是世界上胃癌发病率最高的国家之一 [25] 。很快就真相大白了，幽门螺杆菌不仅可以引起慢性感染和溃疡，而且还会导致胃癌。
幽门螺杆菌感染可使胃癌的患病风险增加高达16倍 [26] 。幽门螺杆菌感染始于慢性胃炎，然后演化为萎缩、化生、生长异常，最后发展为癌症。1994年，国际癌症研究机构将幽门螺杆菌列为人类的第1类致癌物。据估计，光是幽门螺杆菌就会导致全球5.5%的癌症病例 [27] 。
近几十年来，由于环境卫生和住房条件的改善，幽门螺杆菌的感染率已经逐步降低，胃癌发病率也随之减少了。这可能是我们在减少胃癌发病率方面取得惊人成就的关键。我们取得了这场战役的胜利，当时却不清楚是如何战胜对手的。用抗生素根除幽门螺杆菌，减少了导致癌前病变的慢性炎症 [28] 。在感染幽门螺杆菌的患者中，还有可能发生另外一种更为罕见的胃癌，即黏膜相关淋巴样组织（MALT淋巴瘤）。若发现较早，这种淋巴瘤可以通过根除幽门螺杆菌而完全治愈 [29] 。在幽门螺杆菌感染者中，只有10%的人会患上消化性溃疡病，1%到3%的人会患上胃癌，不到1%的人会患上MALT淋巴瘤 [30] 。虽然看起来占比不大，但如果将其乘以世界人口的一半，数量就变得非常可观了。
让我们回到最初的问题：是什么导致了癌症？化学因素如石棉、烟草和烟灰会致癌。物理因素如辐射等会致癌。感染，无论是病毒感染，还是细菌感染，也会致癌，而且并不罕见，估计有18%的癌症是由传染病引起的 [31] 。传染的主要病原体是幽门螺杆菌、人类乳头瘤病毒、乙型和丙型肝炎病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、艾滋病毒，以及其他少部分病原体。
到20世纪60年代，所有的拼图碎片似乎都已复位，我们知道了很多致癌的潜在因素。但是把癌症作为一个整体来考虑，这些不同的因素有什么共同特点呢？其统一机制是什么呢？对于这个重要的问题，癌症范式1.0没有做出解答（见图5.2）。到20世纪70年代，一种新的理解范式建构起来了。
图5.2
$2[1] D. A. Burkitt,“Sarcoma Involving the Jaws in African Children,” British Journal of Surgery 46 (1958): 218–23, doi: 10.1002/bjs.18004619704.
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[3] M. A. Epstein, B. G. Achong, and Y. M. Barr,“Virus Particles in Cultured Lymphoblasts from Burkitt’s Lymphoma,” Lancet 1 (1964): 702–3, doi: 10.1016/S0140-6736(64)91524-7.
[4] J. S. Pagano et al.,“Infectious Agents and Cancer: Criteria for a Causal Relation,” Seminars in Cancer Biology 14 (2004): 453–71.
[5] D. P. Burkitt,“Etiology of Burkitt’s Lymphoma: An Alternative Hypothesis to a Vectored Virus,” Journal of the National Cancer Institute 42 (1969): 19–28.
[6] Magrath,“Dennis Burkitt and the African Lymphoma.”
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[11] Harold M. Schmeck Jr.,“National Cancer Institute Reorganizing 10-Year-Old Viral Research Program,” New York Times , June 19, 1974, https://www.nytimes.com/1974/06/19/archives/national-cancer-institute-reorganizing-10yearold-viral-research.html.
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[15] H. J. Alter et al.,“Posttransfusion Hepatitis After Exclusion of Commercial and Hepatitis-B Antigen-Positive Donors,” Annals of Internal Medicine 77, no. 5 (1972): 691–99.
[16] 哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen，1936—），德国著名科学家、医学家，现任职于德国癌症研究中心。因发现了导致宫颈癌的病毒，于2008年获得诺贝尔生理学或医学奖。——如无特殊说明，本书脚注均为译者注
[17] Zosia Chustecka,“Nobel-Winning Discovery of HPV–Cervical Cancer Link Already Having an Impact on Medicine,”Medscape Medical News, October 16, 2008, http://www.vch.ca/Documents/public-health-nobel-winning-hpv.pdf.
[18] J. M. Walboomers et al.,“Human Papillomavirus Is a Necessary Cause of Invasive Cervical Cancer Worldwide,” Journal of Pathology 189, no. 1(September 1999): 12–19.
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[20] M. Arbyn et al.,“Prophylactic Vaccination Against Human Papillomaviruses to Prevent Cervical Cancer and Its Precursors,”Cochrane Database of Systematic Reviews 5, Article No. CD009069, 2018, doi: 10.1002/14651858.CD009069.pub3.
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[22] B. Linz et al.,“An African Origin for the Intimate Association between Humans and Helicobacter pylori,”Nature 445 (2007): 915–18.
[23] Pamela Weintraub,“The Doctor Who Drank Infectious Broth, Gave Himself an Ulcer, and Solved a Medical Mystery,” Discover , April 8, 2010, http://discovermagazine.com/2010/mar/07-dr-drank-broth-gave-ulcer-solved-medical-mystery.
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