第四章
致癌物质

是什么导致了癌症？这是一个价值百万美元（也许我应该说亿万美元？）的问题。大多数人，包括许多医学专家们，都会回应说癌症是由基因突变引起的。梅奥诊所在其网站上直言不讳地指出：“癌症是由细胞内DNA的变化（突变）引起的。” ^[1] 严格来说，并非如此。除极少数情况外，基因突变是疾病的机制，而不是原因。细胞产生一些基因突变就成了癌症，这说的只是癌症如何形成。但为什么会出现这些突变呢？这才是致癌的根本问题。例如，是什么导致了肺癌？你若回答吸烟导致肺癌，这比说X、Y和Z细胞的基因突变导致癌症要更为准确和易懂。

导致癌症形成的因素被称为致癌物，我们对它们的了解已有几个世纪了。1761年，伦敦的约翰·希尔（John Hill）博士，一位医生、植物学家和医学作家，描述了第一种外部致癌物：一种无烟烟草 ^[2] 。烟草首先被美洲原住民使用。欧洲探险家把天花带到了新大陆，把烟草带回了旧大陆。我不确定随着时间的推移，这两者中到底哪个杀死的人更多。到1614年，烟草在欧洲广泛销售，仅在伦敦就有大约7000家烟草商店。燃吸烟草在当时被认为是既不雅观又不卫生的行为，故而在上流社会中以嗅闻鼻烟取而代之：通常是把一小撮磨碎的烟草放在手背上的大拇指和食指之间，然后吸入鼻孔（正因如此，在医学上，这个区域有时被称为“鼻烟窝”）。希尔博士描述了两个鼻息肉的病例，他认为这是癌症。

这是已知的对致癌物的首次描述，一种导致癌症的化学物质。如今，很少有人再使用鼻烟，这种做法就像单片眼镜一样大为过时，因此其临床意义不大。

鼻烟和癌症之间的联系还只是暗示性的，更确切的致癌化学物质的证据是由波希瓦·波特（Percivall Pott）爵士提供的。波特被认为是他那个时代最伟大的外科医生之一，他出生于伦敦，在圣巴多罗买医院当学徒，并获得由理发师和外科医生公司（the Company of Barbers and Surgeons）的审核法庭授予的高级文凭 ^[3] 。1756年，他的脚踝发生了复合性骨折，在被迫疗养期间，他在多种医学课题上开创了突破性的视角。他是一位敏锐的疾病观察者，他因脚踝的“波特骨折”、肺结核引起的“波特病”以及发现阴囊癌的病因，而被人们纪念。

1775年，波特描述了阴囊癌迅速流行的情况，它的祸根来源于伦敦的烟囱清扫。1666年的伦敦大火迫使新的消防法规出台，要求烟囱更窄小、更曲折。这降低了再次发生大火灾的可能性，但也使得用以前长而直的刷子清洁这些新烟囱变得更加困难。此外，这种曲折的烟道设计积累了更多的烟灰和杂酚油，需要更频繁地清理。这样一来，烟囱更小、更脏、更难清理了。那如何解决呢？答案是派小孩子去打扫！

清扫烟囱的学徒最小为3岁半，但大多数都超过6岁，主要因为6岁以下的孩子身体太弱，无法长时间工作，太容易死亡。学徒协议规定每周洗一次澡，但大多数人遵循伦敦清扫烟囱的传统，每年只洗3次澡。毕竟，如果你明天又要爬进一个尘土飞扬、肮脏、危险的烟囱里，为什么今天要麻烦地洗澡呢？

与此同时，在1773年，一位有影响力的英国人乔纳斯·汉威（Jonas Hanway）得知，只有7%的孤儿在1年后能存活下来，他为此感到不安。孩子们经常被送到条件恶劣的济贫院。汉威说服立法者限制使用童工，这迫使数千名饥饿的儿童没有了工作，无家可归。对许多孩子来说，除了饿死，他们唯一的选择就是冒着生命危险爬上一个冒着热气的烟囱去扫烟灰。扫烟囱的师傅通常会雇用几十个儿童学徒，只要师傅负担得起这些孩子的饭费。

伦敦的儿童烟囱清洁工有无数可怕、痛苦的死亡方式：被卡在烟囱里，从高处摔下来，在烟灰中窒息，或者被烧死。如果他们能活到青春期，通常还有最后一个恐惧在等待着他们：癌症。一些年仅8岁的儿童就被诊断为阴囊癌。一开始，会出现所谓的烟尘疣。如果发现得早，烟尘疣可以用剃须刀割下来，但如果没有及时割掉，癌细胞就会侵入皮肤，进入阴囊和睾丸，然后进入腹部。到了这一步，患儿会痛苦不堪，损伤严重，通常以殒命告终。

这显然是一种职业危害，因为阴囊癌在其他任何情况下都极为罕见。在英格兰以外的地方也很少见，因为其他地方有更好的防护服。波特意识到，烟灰通过沉积在阴囊皮肤的皱褶处并引起慢性刺激而导致阴囊癌。当人们了解到烟囱清洁工的遭遇时，便通过了保护儿童的法律，这一疾病才逐渐减少、消失。

烟灰的主要化学成分煤焦油中的苯并芘可能是主要的致癌物。在化学致癌物的研究中，烟灰是研究得最好的案例之一，也是众多案例中的第一个。

石棉

在某种意义上来说，石棉是工业时代的完美材料。它是一种丰富的天然矿物，石棉纤维可以织成轻质编织物。它既防火，又是很好的绝缘体。随着世界从马车时代跳跃到蒸汽机、汽车和大型机器的时代，人们对防火、绝缘材料的需求呈指数级增长。不幸的是，它也会导致癌症。

石棉是一种用于制作防护服、绝缘材料和其他家用产品的理想化合物。石棉纤维柔韧绵软，易于制成衣服或墙壁和管道的保温材料。第二次世界大战对防火材料提出了巨大需求，特别是在海军舰艇上。在北美，石棉经常被掺入混凝土和其他建筑材料中，以提高防火安全性。它最终进入了北美的民居建筑，用于保温隔热、供暖和冷气系统，这使数以百万计的人暴露在石棉环境中。

石棉从古埃及时代就开始使用了。正如古希腊历史学家希罗多德的书面记录所述，石棉裹尸布保护着法老们经防腐处理的尸体。古罗马人用石棉织成桌布和餐巾布，使用后直接扔进火里就可以清理干净。这真是筹办聚会的妙招。

即便如此，人们还是意识到了石棉的毒性。希腊地理学家斯特拉博（Strabo）写道，来自石棉矿场的奴隶矿工们经常患“肺部疾病” ^[4] 。在罗马，石棉工人曾尝试用山羊膀胱的薄膜遮盖鼻子和嘴来保护自己。

石棉的用途广泛，价格昂贵，而人类的生命却卑微廉价。因此，每当需要阻燃材料时，石棉都是首选，例如，防火货币。从19世纪起，意大利政府就在银行票据中加入石棉。再如防火服装，巴黎消防队在19世纪50年代穿着石棉制服。

20世纪初，工业革命的来临使石棉成为一项世界性的产业。在过去的100年里，世界范围内开采了超过3000万吨的石棉。也是在这段时间里，它成了最普遍的环境危害物之一。

石棉的流行呈抛物线上升，而肺部疾病紧随其后。1906年记载了石棉致死的第一个病例。验尸时，在这名33岁的石棉纺织工人的肺部发现了大量的石棉纤维，实际上体内积累的石棉纤维使他窒息而死。美国的石棉消耗量直到1973年才达到顶峰，而此前几十年，人们已经知道石棉有害健康。石棉纤维看不见、尝不到、闻不着，由于并不直接引发急性健康问题，导致很多人在几十年里持续暴露于石棉环境中。人体不能降解或排出石棉，一旦吸入，它会稳定地积聚在肺部，造成渐进性疤痕。

会导致癌症？不错，正是这个问题。到1938年，有报告显示，石棉导致了一种罕见的肺癌——胸膜间皮瘤 ^[5] 。认识到石棉是一种致癌物质与承认这一事实，是两个完全不同的问题。石棉公司顽强地驳斥有关石棉致癌的确凿事实，因为石棉产品给他们带来了丰厚的利润。

在20世纪40年代，研究员勒罗伊·加德纳（Leroy Gardner）博士证明了石棉的致癌可能，他发现吸入石棉的实验鼠中有82%患上了癌症。这事非同小可。加德纳博士忧心忡忡，急于公布他的科研新发现，但他的赞助商杰斯曼公司（Johns-Manville Corporation）提醒他有保持沉默的义务。根据他们的研究协议，公司有审查权。这项研究的初衷是为了证明石棉的安全性，但获得的结果却恰恰相反。在之后的40多年中，这些本来可以拯救生命的科学成果却被封锁，不见天日 ^[6] 。

对这些重要信息的掩盖使石棉公司继续获利丰厚。又一次，就像古罗马时期一样，石棉被视如珍宝，而人的生命却被弃之不顾。到1973年，第一次针对石棉制造商的诉讼获胜，才为其他诉讼打开了闸门，并很快迫使所有的石棉生产商破产。针对石棉生产商的索赔仍在继续，这构成了美国历史上规模最大的民事侵权诉讼案之一。直到20世纪80年代，在一场激烈的诉讼案中，才最终公开了加德纳博士和他的赞助公司之间令人痛心的信件。

到20世纪50年代，在广泛采用石棉作为家庭建筑材料之前，间皮瘤的基准发病率大约为100万人中有1至2例 ^[7] 。到1976年，发病率已跃升到100万人中有1.5万人患此病，这万倍以上的增长令人震惊 ^[8] 。据预测，出生于20世纪40年代的男性，其一生中患间皮瘤的风险为1%。这种病是致命的。从一种极为罕见、几乎闻所未闻的疾病，发展到一种影响很大一部分人口的癌症，间皮瘤的流行只能归因于一种外界环境原因：石棉。直到1986年，世界卫生组织（WHO）才第一次发布有关石棉的警告，这已经是在石棉的危害被证明多年之后 ^[9] 。亡羊补牢，未免晚矣。

石棉和烟草是最先被发现的化学致癌物，但它们不会是最后的。世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC）制定了一份已知和可疑的人类致癌物清单，分为以下几类：

· 第1类：对人体有明确致癌性；

· 第2A类：对人体致癌的可能性较高；

· 第2B类：对人体致癌的可能性较低；

· 第3类：对人体致癌性尚未归类；

· 第4类：对人类可能没有致癌性。

第1类致癌物包括各种人造化学物质，从乙醛、砷，到氯乙烯。许多天然物质也出现在名单上，比如黄曲霉毒素（存在于发霉的蘑菇中）和木屑。某些药物也是致癌物，如化疗药物环磷酰胺。可笑的是，一种用来治疗癌症的药物同时也能引发癌症。还有放射线，虽然有时用来治疗癌症，但它本身也是致癌物。这真是很具讽刺性。

截至2018年，共有120种物质被列入第1类致癌物 ^[10] 。相比之下，只有一种物质单独列在第4类中（己内酰胺，用于制造尼龙、纤维和塑料）。这很奇怪，有那么多东西肯定会导致癌症，而只有一种大概不会。

放射线

玛丽·居里（Marie Curie）是X射线和放射领域中最伟大的科学家之一，也是最早为此献出生命的科学家之一。她出生于波兰，是家里5个孩子中最小的一个，是个神童。1891年，玛丽来到巴黎，遇到了她未来的丈夫皮埃尔·居里（Pierre Curie），从此他们一起工作、学习，成为非凡的合作伙伴，直到死亡的突然降临。

1898年2月，居里夫妇在研究含铀的沥青矿物时，发现沥青铀矿物发出的辐射远远超过他们的预期。居里夫妇推断这是一种当时未知的放射性物质，他们把这一新的元素命名为钋（polonium），以纪念玛丽的祖国波兰（Poland）。钋的放射性比铀高330倍。

即使提取出钋之后，剩余的沥青铀矿物仍然具有放射性。因此，居里夫妇对剩余的材料进行处理，提取出了微量的另一种新元素。1898年，在发现钋仅几个月之后，居里夫妇分离出纯镭。皮埃尔·居里在笔记本上潦草地写了一个单词radium（镭），这个单词是由拉丁语中的ray（射线）创造出来的，他的这个笔记本至今仍然具有很高的放射性。镭是迄今为止人类发现的最具放射性的物质。

玛丽·居里因在放射性研究上取得的辉煌成就荣获1903年诺贝尔物理学奖。1906年，她的丈夫皮埃尔在巴黎的一次街头事故中突然去世，但这并没有阻碍居里夫人继续取得巨大的科学成就。1911年，她被授予诺贝尔化学奖，成为历史上唯一一位同时获得诺贝尔物理学奖和化学奖的科学家。

新发现的元素镭能在黑暗中发光，这很快引起了大众的兴趣。不久，添加镭元素的消费品，如夜光手表开始投入生产。成千上万的年轻女工吃力地用手给几百万块手表的表盘涂抹含镭材料。为了达到精细的效果，这些“镭女郎”会用嘴润湿毛笔的笔尖，以求理顺它，从而无意间摄入了含镭的油漆。

到1922年，“镭女郎”们的身体开始出现实际意义上的“解体”。一部分人的牙齿毫无理由地掉落了。一位牙医指出，当他轻轻触动一位“镭女郎”的下颌时，其中一整块颌骨都断了。到1923年，这种严重的颌骨损伤已经众所周知，被称为“镭颌”。摄入的镭已经沉积在颌骨中，并不断发出辐射，进而基本上烧掉了骨头和周围组织。一名“镭女郎”死于喉咙组织损伤，她的颈静脉大出血。另一名“镭女郎”在漆黑的家里走着，发现自己的骨头在镜子里发光。由于吸收了太多镭，她的整个身体都在发光，活像个“女鬼”。那些身体没有碎裂成尘的人，常常会长出巨大而吓人的软组织恶性肿瘤——肉瘤。到20世纪30年代，暴露于慢性辐射环境中会致癌，已经成为一个公认的事实。

如今，凡和放射打交道的工作人员通常要穿铅防护服，当年玛丽·居里和她的同事们置身于一个散发超强辐射的环境中，日复一日地工作着，却完全没有任何防护措施。他们也没能躲过恐怖的放射线疾病，一个接一个地神秘死去。几十年的辐射暴露使玛丽·居里长期患病，镭破坏了她的骨髓，使她患上了再生障碍性贫血。1995年，居里夫妇的遗体被移入巴黎的先贤祠（Panthéon），作为法国最重要的历史人物来接受人们的瞻仰和祭奠。他们的棺材里安装了铅内衬来保护参观者不受遗骸放射性的伤害。遗骸还将在这个保护箱里停留至少1500年。玛丽·居里公开展出的私人笔记和文物，也具有高度的放射性。

居里夫妇的女儿伊雷娜·约里奥-居里（Irène Joliot Curie）和女婿让·弗雷德里克·约里奥-居里（Jean Frédéric Joliot-Curie）从父母手中接棒，继续开展这个家族在放射领域的开拓性工作。两人共同发现了人工放射性物质，并因此于1935年获得诺贝尔化学奖。不幸的是，伊雷娜也没能逃脱辐射病的诅咒。她在巴黎居里学院医院死于白血病，终年57岁。

癌症的患病风险随着辐射剂量的增加而线性增加。辐射分为电离辐射和非电离辐射。电离辐射携带足够的能量破坏分子键，使它们分裂成离子，破坏细胞的DNA。存活的细胞留下不稳定的染色体，当细胞复制时更容易发生突变 ^[11] 。几十年来，辐射被列为第1类致癌物。非电离辐射强度较小，通常可以消散，因而不会造成持久的组织损伤。

慢性辐射会致癌，然而急性辐射可能不像最初担心的那样致癌。第二次世界大战末期，美国“埃诺拉·盖伊号”（Enola Gay）轰炸机于1945年8月6日在日本广岛投下第一颗原子弹。据估计，这个“炽烈之吻”造成了8万人瞬间死亡，后来更多人因暴露于辐射中而烧伤并死亡 ^[12] 。但对幸存者们来说，压在他们心头最大的担忧是这种大规模的辐射引起的癌症风险。1950年，原子弹伤亡委员会（ABCC）和寿命研究所（LSS）对原子弹爆炸幸存者及其子女开始了为期65年的追踪监测。虽然幸存者及其子女患癌的数量确实很多，但其严重程度并没有人们担心的那么可怕。下图中（见图4.1），条形阴影区域显示了癌症的基线风险，条形图中的空白显示了可归于原子弹爆炸的癌症超出基线的部分 ^[13] 。

人们普遍认为原子弹爆炸幸存者均受到了癌症的严重威胁，有着可怕的畸形孩子，庆幸的是，现实情况并非如此。癌症的发病率确实增加了，但幅度很小（通常不到5%），预期寿命缩短了几个月。风险真实存在，但其严重程度只是出于恐惧和想象。

地球上所有的生命都持续地暴露在来自外太空的自然电离辐射中。细胞通过增强抗氧化防御和辐射诱导细胞凋亡来保护自己 ^[14] 。当细胞受到不可逆的辐射损伤时，它们会自我牺牲，并从身体中被移除。那么，让我们回到最初的问题：是什么导致了癌症？

我们知道了某些化学物质会致癌。我们也知道了有的物理因素诸如辐射会致癌（见图4.2）。但是很快，出现了一个奇怪的理论：如果癌症是由病毒引起的呢？

[1] “Cancer,”Mayo Clinic, December 12, 2018, https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cancer/symptoms-causes/syc-20370588.

[2] D. E. Redmond,“Tobacco and Cancer: The First Clinical Report, 1761,” New England Journal of Medicine 282, no. 1 (January 1, 1970): 18–23.

[3] J. R. Brown and J. L. Thornton,“Percivall Pott (1714–1788) and Chimney Sweepers’Cancer of the Scrotum,” British Journal of Industrial Medicine 14, no. 1 (January 1957):68–70.

[4] Daniel King,“History of Asbestos,”Asbestos.com and the Mesothelioma Center, https://www.asbestos.com/asbestos/history/.

[5] K. M. Lynch and W. A. Smith,“Pulmonary Asbestosis III: Carcinoma of the Lung in Asbesto-silicosis,” American Journal of Cancer 24 (1935): 56–64.

[6] B. I. Casteman,“Asbestos and Cancer: History and Public Policy,” British Journal of Industrial Medicine 48 (1991): 427–32.

[7] J. C. McDonald and A. D. McDonald,“Epidemiology of Mesothelioma, ”in D. Liddell and K.Miller, eds., Mineral Fibers and Health (Boca Raton, FL: CRC Press, 1991).

[8] M. Albin et al.,“Asbestos and Cancer: An Overview of Current Trends in Europe,” Environmental Health Perspectives 107, Suppl. 2 (1999): 289–98, https://ehp.niehs.nih.gov/doi/10.1289/ehp.99107s2289.

[9] J. LaDou,“The Asbestos Cancer Epidemic,” Journal of Environmental Health Perspectives 112, no. 3 (2004): 285–90.

[10] “Agents Classified by the IARC Monographs, Volumes 1–127,”International Agency for Research on Cancer, June 26, 2020, https://monographs.iarc.fr/agents-classified-by-the iarc/.

[11] D. J. Shah et al.,“Radiation-induced Cancer: A Modern View,” British Journal of Radiology 85, no. 1020 (2012): e1166–73.

[12] K. Ozasa et al.,“Studies of the Mortality of Atomic Bomb Survivors: Report 14, 1950–2003: An Overview of Cancer and Noncancer Diseases,” Radiation Research 177 (2012):229–43.

[13] B. R. Jordan,“The Hiroshima/Nagasaki Survivor Studies: Discrepancies between Results and General Perception,” Genetics 203, no. 4 (2016): 1505–12.

[14] J. F. Kerr et al.,“Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon with Wide-Ranging Implications in Tissue Kinetics,” British Journal of Cancer 26(1972): 239–57. 8sxYk1+/OTeHglsbckLlGGlS3sCg6PdlmCYaqIgK9dNjzHaymdSNkNgmDPYb2dY/