第三章
什么是癌症

传奇生物学家查尔斯·罗伯特·达尔文（Charles Robert Darwin）被认为是第一个讨论所谓“统合派与分割派”的科学家 ^[1] 。在19世纪早期，分类是自然科学研究的一个基础部分。生物学家环游地球寻找新的动植物标本，经过仔细观察，这些标本被分为不同科学类别，如物种、科、门和界。

在分门别类时，统合论者和分割论者是对立的两个派别。某些动物应该被归为同一类别，还是应该分成不同的呢？例如，人类、熊和鲸鱼可以被统归为哺乳动物，但也可以根据是生活在陆地上还是水中而分成不同类别。统合减少了类别的数量，而分割则增加了类别的数量。两者都提供了不同但重要的信息。分割凸显个体差异，统合则突出相似性。

“癌症”一词不是指单一疾病，而是指某些性质相似的许多不同疾病的共同体。根据所用的定义，我们可以识别至少100种不同类型的癌症。传统上，癌症生物学家一直是分割派，把每一种癌症视为一种基于其起源细胞的独立疾病。癌细胞来源于正常的人类细胞，因此保留了原始细胞的许多特征。例如，乳腺癌细胞可能有激素受体，如雌激素和孕酮，就像健康的乳腺细胞一样。前列腺癌细胞产生前列腺特异性抗原（PSA），就像健康的前列腺细胞一样，可以在血液中检测到。

人体内几乎每种类型的细胞都有潜在癌变的可能。有实体器官和组织的癌症中，肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和皮肤癌是最常见的。血液也有癌症，有时被称为“液体”癌，因为它们不表现为单个大肿瘤（大量的癌细胞聚集）。这类疾病包括白血病、骨髓瘤和淋巴瘤。每种类型的细胞都会导致不同类型的癌症，并具有各自的自然病史和预后。乳腺癌的表现和治疗方法与急性白血病完全不同。因此，将癌症分为不同的疾病在治疗上是有用的，但这样做会突出它们的差异性，而不是它们的相似性。当我们专注于不同类型癌症各自的独特特征时，就无法更深入地揭开作为整体疾病的癌症之谜。

著名癌症研究人员道格拉斯·哈纳汉（Douglas Hanahan）和罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）认识到，癌症是由某些性质结合起来的不同疾病的集合。但这些性质是什么呢？在关于癌症的大量文献中，还没有人能用简单几条分类原则来解释癌症的相似性。2000年，他们决定编纂恶性肿瘤转化的原理，在《细胞》杂志上发表了一篇题为《癌症的特征》 ^[2] 的开创性论文。作者对此并没有很高的期待，以为这篇论文很快就会湮没无闻。

然而该论文有引人注目的地方，所以它很快成为癌症研究史上最具影响力的论文。它奠定了将癌症理解为单一一种疾病，而不是许多特定疾病的基础。在一片分割派的海洋中，哈纳汉和温伯格成为两个统合论者。他们问了一个至关重要的问题：是什么使癌症成为癌症？

癌症的特征

哈纳汉和温伯格在2000年的最初论证中，列出了大多数癌症共有的六个特征。2011年，又发现并增加了两个 ^[3] 。尽管有数百种不同类型的癌症，但所有癌症都具有这八个共同点中的大部分，这些共同点都是癌细胞生存的关键。如果不具备这八个特征中的大部分，则不能称其为癌症。

癌症的八个特征：

1. 维持增殖信号；

2. 逃避生长抑制因子；

3. 抵抗细胞死亡；

4. 实现复制永生；

5. 诱导血管生成；

6. 激活肿瘤的侵袭性和转移性；

7. 解除对细胞能量的管控；

8. 避免免疫摧毁。

特征1：维持增殖信号

第一个特征，可以说是最基本的，就是癌细胞会持续复制和生长，而正常细胞则不会。人体含有数十万亿个细胞，因此其生长必须受到严格的控制和协调。在儿童和青少年时期，新细胞的出生速度超过了老细胞的死亡速度，所以孩子会长大。成年后，新细胞的生成数与老细胞的死亡数趋于相等，因此整体生长停止。

这种微妙的平衡在不断发展的癌症中失去了，导致被称为肿瘤的癌细胞异常聚集。正常的细胞生长受到激素信号通路的严格调控，而激素信号通路是由基因控制的。有促进生长的基因，即原癌基因，也有抑制生长的基因，即肿瘤抑制基因。这两种基因的作用就像汽车的油门和刹车。原癌基因加速生长，肿瘤抑制基因减缓生长。在正常情况下，这些基因相互平衡运作。

如果原癌基因被过度激活（就如踩下油门）或者肿瘤抑制基因被抑制（就如同把脚从刹车踏板上松开），就可能出现异常生长。在某些正常情况下，如伤口愈合，生长通路会被激活一段短暂的时间。一旦伤口愈合，生长应再次放缓，恢复常态。但是癌细胞保持着这种增殖信号，在对身体不再有益的情况下继续生长。当基因突变导致原癌基因过度激活时，它们就被称为癌基因。第一个被证实的癌基因被称为“src”——因为它导致了一种叫作肉瘤的软组织癌——于20世纪70年代被发现。

癌症不仅仅是一大团不断生长的细胞在吸收所到之处的所有东西，一如经典科幻电影《变形怪体》中的角色那样。癌细胞在成长为大肿瘤的过程中面临着许多挑战，当它们转移时，甚至要面临更多挑战。在癌症发展的不同时期，癌细胞必须增殖，长出新的血管，从原位分离并转移。而单独的基因突变通常不能够完成所有这些事情，因此需要其他的特征。

特征2：逃避生长抑制因子

我们身体中的许多正常基因积极抑制细胞生长。第一个肿瘤抑制基因（Rb）是在视网膜母细胞瘤中发现的，视网膜母细胞瘤是一种罕见的儿童眼癌。一种使肿瘤抑制基因失活的基因突变松开了细胞生长的刹车，放纵了细胞的生长，从而导致癌症的发生。

癌症中最常见的一些受影响的基因是肿瘤抑制基因，包括p53。据估计，p53在多达50%的人类癌症中发生变异。肿瘤抑制基因中广为人知的基因是乳腺癌1号基因和乳腺癌2号基因，通常缩写为BRCA1和BRCA2，它们估计占乳腺癌总数的5%。

特征3：抵抗细胞死亡

全盘的组织生长仅仅是产生多少细胞和死亡多少细胞之间的差额。当正常细胞变老或受到无法修复的损伤时，它们会经历一个程式化的细胞死亡过程，即“凋亡”。这个正常的细胞存活期允许细胞的自然更替，来保持我们身体的平稳运转。例如，红细胞平均只存活3个月就会死去，然后被新的红细胞取代。皮肤细胞每隔几天更换一次，就像给汽车引擎换机油，在灌入新油之前，你必须先把旧油排出。在人体内，衰老的或受损的细胞必须被剔除，以便腾出空间给代替它们的新细胞。细胞凋亡是对细胞在超过其有效寿命后的有序处置。

细胞死亡要么通过坏死，要么通过凋亡而发生。坏死是一种无意的、不受控制的细胞死亡。如果你不小心用锤子砸到自己的手指，你的细胞就被偶然无序的方式杀死了。细胞内的物质会像鸡蛋撞到人行道上一样飞溅。这造成了特大混乱，导致严重的炎症，身体必须对其进行认真的清理。坏死是一种有害的过程，应当尽可能避免。

细胞凋亡是一个需要能量的活跃过程。这种受控制的细胞清除对生存至关重要，因此细胞凋亡在生物进化过程中得到保留，从果蝇到蠕虫，从老鼠到人类，在活的生物体内均会发生 ^[4] 。细胞凋亡和坏死的区别，相当于前者是举办一个精心策划的晚宴（凋亡），后者是你的伴侣未通知你就带20个吵闹的同事回家（坏死）。虽然都是大型晚餐，但一种是精心控制的、令人愉快的，而另一种是混乱的、吵闹的，最终的结果是可能有人睡在沙发上过夜。

细胞凋亡是一种控制细胞清除的机制，在所有多细胞生物中都很常见。允许老细胞（如皮肤细胞）死亡并用新细胞代替它们，尽管牺牲的是个体细胞，但换来的却是整个机体活力的恢复。为了避免过度生长，移除的老细胞数量必须与更新的替代细胞数量达到精准的平衡。可是癌细胞能抵抗凋亡，改变细胞分裂和细胞死亡的平衡，允许过度生长 ^[5] 。如果濒临死亡的细胞较少，则整个组织可能会生长，这就有利于癌症的形成发展。

特征4：实现复制永生

人类细胞可以在科学实验室里永生，因为它们可以无限地自我复制，这是1958年科学界所接受的一个观念。毕竟，真菌或细菌在营养液中可以自我复制无数次。但是，宾夕法尼亚大学维斯塔研究所的科学家列奥纳多·海佛烈克（Leonard Hayflick）无论怎么做，都无法诱导人类细胞活过一定的生命期限。起初他担心自己犯了某些低级错误，比如他没有提供正确的营养成分或者没有适当地清理废弃物，但他所做的一切都不能使细胞存活的期限延长。

经过3年令人精疲力竭的实验，他提出了一个激进的新观点，即细胞只能分裂有限的次数，然后就会停止分裂 ^[6] 。这一发现对于认识衰老和癌症都极其重要，却并未立即被科学界接受。根据海佛烈克的说法，该发现“花了10到15年的痛苦岁月”才被普遍接受。他遗憾地回忆说：“要推翻半个世纪之久的成见是多么不容易，即使在科学上也是如此。” ^[7] 我们现在知道人类细胞的寿命确实有限，并不能无限繁殖。细胞寿命的这个极限现在被称为海佛烈克极限。

细胞通常复制40到70次以后就会停止。海佛烈克正确地感觉到这是细胞老化的一种形式，这种老化发生在细胞核中，细胞核中包含染色体。2009年诺贝尔生理学或医学奖得主伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth Blackburn）和卡罗尔·格雷德（Carol Greider）后来证明，细胞在向海佛烈克极限方向进展时，用端粒，即染色体末端的帽，“计数”复制的次数。端粒帽在细胞分裂过程中保护DNA，细胞分裂一次，染色体的端粒就会变短一点。当端粒过短时，细胞就不再分裂，这时它会启动细胞凋亡，即程式化的细胞死亡。这一过程为防止癌症不受控制的扩散提供了自然保护。细胞年龄不以年计，而是以细胞复制的次数来计算。

正常细胞寿命有限，而癌细胞却长生不死；它们和细菌一样，不受海佛烈克极限的限制，可以无限地复制。癌细胞产生一种叫作端粒酶的酶，该酶可以增加染色体末端端粒的长度。因为端粒帽永不变短，癌细胞就可以肆意继续分裂。这阻断了细胞的自然年龄进程（衰老）和定期的细胞死亡（凋亡）。在细胞培养中，你可以永远保持癌细胞的生长。

我们对癌症的理解要归功于一个名叫海瑞塔·拉克斯（Henrietta Lacks）的女人，这个故事如今已经广为人知。1951年10月4日，拉克斯在约翰·霍普金斯医院因宫颈癌去世，终年31岁。在未经她同意的情况下，她的癌细胞从她体内被取出，由此掀起了医学界的一场革命。科学家首次在人体外无限地繁殖细胞系。这些以拉克斯命名的海拉细胞，已被用于疫苗、遗传基因、癌症的研究和药物研发上。已经有超过5000万吨的海拉细胞被培育出来，它们已经成为超过6万篇科学论文的主角 ^[8] 。

正常细胞在达到海佛烈克极限后不能进一步分裂，癌细胞却像数字文件一样可以无限复制。你能够以100%的保真度传送或复制它们。从一个有机体的角度来看，杀死有缺陷或老化的细胞系可以保持生命顺利运行。天长日久，当你的衣服出现破洞时，你需要扔掉它们买新的，这比继续穿你那件陈旧、褪色、破损的20世纪70年代的喇叭裤要好得多。当细胞寿命超过其有效期限时，它们就会被杀死并被替换。癌细胞却绕过这一凋亡过程，实现了复制永生。

特征5：诱导血管生成

血管的生成是建立新血管的过程，它带来新鲜的氧和营养，并带走废物。随着肿瘤的生长，新细胞离血管越来越远，就像郊区的新房子离主要道路更远一样。新房子需要修建新的道路，新的癌细胞需要建造新的血管。

血管生成需要多种不同类型细胞的生长信号的密切协调。例如，乳腺肿瘤不能简单地在远离现存血管的地方不断制造新的乳腺癌细胞。肿瘤必须用某种办法诱导现有的血管生长出分支，就像新房子必须把废水与现有的下水道系统连接起来一样。这包括生长新的平滑肌细胞、结缔组织和内皮细胞层。肿瘤要想生长，必须完成这些令人难以置信的复杂任务。

特征6：激活肿瘤的侵袭性和转移性

侵袭其他组织和拥有转移的能力是癌症致命的原因，这占癌症死亡数中的大约90%。一旦癌症转移，原发肿瘤的状况如何就无关紧要了。不能转移的肿瘤被称为良性肿瘤，因为它们很容易治疗，几乎不会致命。良性肿瘤也具有以上列出的五个特征。如果没有转移的特征，癌症与其说是严重的健康问题，不如说是一种讨人嫌的小麻烦。

转移可能是最难达到的特征，需要完成多个复杂的相关步骤。转移性癌细胞必须首先挣脱它周围的组织结构，在那里它通常被黏附分子紧紧地固定在一起。这就是为什么你通常不会发现乳腺细胞漂浮在血液中或肺部。挣脱出的癌细胞必须在血流中存活下来，然后定居在转移部位——一个完全不同于其家乡的外来环境。转移过程需要对现有的途径进行多种基因突变。在转移途径的每一步，癌细胞都会获得一套异常复杂的全新技能。这就好比人类不穿宇航服在火星表面行走，还期待成功一样。

传统上，我们认为转移发生在癌症自然发展过程的晚期，即在原发肿瘤长时间生长之后。长期以来，我们认为肿瘤一直保持相对的局部性和完整性，直到它开始脱落一些癌细胞到血液中。然而，新的证据表明，微转移可能从原发癌细胞早期脱落就开始了，但这些脱落的细胞通常无法存活。

特征7：解除对细胞能量的管控

细胞需要一个可靠的能源来完成每天数百项日常的家务工作。细胞能量储存在一种叫作三磷酸腺苷（ATP）的分子中。有两种方法将葡萄糖代谢为能量：有氧（有氧呼吸）和无氧（厌氧发酵）。一种被称为氧化磷酸化（OxPhos）的化学过程是最有效的能量提取方法。这一过程将葡萄糖和氧一起燃烧，生成36个三磷酸腺苷分子，以及呼出的废物二氧化碳。氧化磷酸化在被称作线粒体的细胞中进行，线粒体通常被喻为细胞的“发电厂”。

当没有氧时，细胞通过一种叫作糖酵解的化学过程燃烧葡萄糖，这个过程仅产生2个三磷酸腺苷分子，同时产生乳酸形式的废物。在适当情况下，这是一个合理的权衡办法，即产生三磷酸腺苷分子效率降低很多，但不需要氧。例如，像短跑这样的高强度运动需要大量的能量。血流不足以提供所需的氧时，肌肉改用无氧糖酵解。产生的乳酸是造成大量体力消耗时常见的肌肉灼热感的原因。这是在缺氧的情况下产生能量，但是每个葡萄糖分子只产生2个三磷酸腺苷分子，而不是36个。因此，你不能在肌肉疲劳时冲刺得很远，必须停下来休息。当血流量足够清除乳酸积聚时，你的体力便开始恢复。

对于每个葡萄糖分子，线粒体氧化磷酸化产生的能量是糖酵解的18倍。由于这种效率的提高，正常细胞在有足够氧的情况下几乎总是使用氧化磷酸化。但奇怪的是，癌细胞却并不如此。癌细胞即使在有足够氧的情况下，也使用效率较低的糖酵解途径 ^[9] 。这种情况极为普遍。这并不是一个新发现，1927年，历史上最伟大的生物化学家之一奥托·瓦尔堡（Otto Warburg）首次描述了这一发现。这种能量代谢异常发生在大约80%的癌症当中，被称为瓦氏效应。

由于瓦氏效应（有氧糖酵解）的能量效率较低，肿瘤需要不计其数的葡萄糖来维持它的新陈代谢。作为补偿，癌细胞在细胞表面出现同样不计其数的葡萄糖转运蛋白（GLUT1），这增加了癌细胞从血液中转移葡萄糖的速度。正电子发射断层显像（PET），正是利用了癌细胞对葡萄糖的亲和力来进行癌症的诊断。带放射性标记的葡萄糖被注入人体内，给细胞一定的时间吸收这些葡萄糖，然后进行扫描。扫描显示出那些吸收葡萄糖速度更快的区域。这些“热点”就是癌症活动的证据。

这是一个非常有趣的悖论。正在迅速增长的癌症应该需要更多的能量，那么它为什么会故意选择低效的能量生成途径呢？这是一个令人困惑的反常现象。

特征8：避免免疫摧毁

免疫系统主动寻找并摧毁癌细胞。例如，正常情况下，我们免疫系统中的自然杀手细胞不断地在血液中巡逻，警惕外来入侵物，如细菌、病毒和癌细胞。因此，免疫系统受损的患者，如HIV阳性或服用免疫抑制药物（如器官移植接受者）的患者更有可能患上癌症。

为了生存，癌细胞必须以某种方式逃避免疫系统的攻击，因为免疫系统的作用就是要杀死它们。当肿瘤在组织内部生长时，它可能屏蔽掉了必须穿透该组织的免疫细胞。然而，当癌细胞在血液中扩散时，它会直接暴露，并不断地被敌对的免疫细胞团团包围。

定义癌症

这八个特征代表了对癌症研究最佳的科学共识，列出了界定癌症所需的表现特征，划分出什么是癌症，什么不是。把不同的癌症归纳为一种单一的疾病，会忽略细节，但更容易统观全局。例如，这八个特征可以进一步简化为四个（见图3.1）。

当下列现象发生，可以被认为是癌症：

· 不断生长——维持增殖信号（特征1），逃避生长抑制因子（特征2），抵抗细胞死亡（特征3），诱导血管生成（特征5）；

· 长生不死——实现复制永生（特征4）；

· 四处移动——激活肿瘤的侵袭性和转移性（特征6）并避免免疫摧毁（特征8）；

· 使用瓦氏效应——解除对细胞能量的管控（特征7）。

在某些情况下，一个细胞需要几十个甚至几百个基因突变来形成这四个特征。识别这些特征是一个良好的开端，但仅仅描述癌症的主要特征，并不能告诉我们癌症是为何（病因）及如何（机理）发展的。

很多人认为我们还不知道是什么导致了癌症，但实际上，我们对此已经了解甚多。

[1] Letter from Charles Darwin to J. D. Hooker, August 1, 1857, DCP-LETT-2130, Darwin Correspondence Project, https://www.darwinproject.ac.uk/letter/?docId=letters/DCP LETT-2130.xml.

[2] D. Hanahan and R. A. Weinberg,“The Hallmarks of Cancer,” Cell 100, no. 1(January 2000):57–70.

[3] D. Hanahan and R. A. Weinberg,“Hallmarks of Cancer: The Next Generation,” Cell 144, no.5 (March 4, 2011): 646–74, doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

[4] A. G. Renehan et al.,“What Is Apoptosis, and Why Is It important?,” BMJ 322 (2001):1536–38.

[5] J. F. Kerr, A. H. Wyllie, and A. R. Currie,“Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon with Wide-Ranging Implications in Tissue Kinetics,” British Journal of Cancer 26, no. 4(August 1972): 239–57.

[6] J. W. Shay et al.,“Hayflick, His Limit, and Cellular Ageing,” Nature Reviews Molecular Cell Biology 1, no. 1 (October 2000): 72–76, doi: 10.1038/35036093.

[7] G. Watts,“Leonard Hayflick and the Limits of Ageing,” Lancet 377, no. 9783(June 18,2011): 2075, doi: 10.1016/S0140-6736(11)60908-2.

[8] Robin McKie,“Henrietta Lacks’s Cells Were Priceless, but Her Family Can’t Afford a Hospital,” Guardian , April 3, 2010, https://www.theguardian.com/world/2010/apr/04/henrietta-lacks-cancer-cells.

[9] O. Warburg, F. Wind, and E. J. Negelein,“The Metabolism of Tumors in the Body,” General Physiology 8, no. 6 (March 7, 1927): 519–30. HxVHHGzXR8Jag+rPSBuqjRMkUCWyWQGDgSCRkgReceFiQ8t3Wx6JZA67fpPmMBhg