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癌症是一种史前疾病，自古埃及时代以来，人们对它就有所认识。《埃德温·史密斯莎草纸文献》（ The Edwin Smith Papyrus ）在1930年被翻译出来，其中记载了大约生活在公元前2625年的古埃及医生伊姆霍特普（Imhotep）的医术。文献中描述了一个病例：“乳房上有个肿块，摸上去又凉又硬。”
感染和脓肿通常会发炎，触摸时患者会感到温热和疼痛。与此相反，如果前述肿块触摸起来又硬又凉，患者并不感到疼痛——这种情况要糟得多。病例中，没有记录任何治疗建议。古希腊历史学家希罗多德（Herodotus）于公元前440年左右撰文，描述了波斯女王阿托萨（Atossa）可能患有炎性乳腺癌。在秘鲁一个有着千年历史的墓地里，一具在干燥的沙漠气候中形成木乃伊状的尸骨残骸上，显示出骨骼肿瘤。由考古学家路易斯·利基（Louis Leakey）挖掘出土的200万年前的人类颌骨显示出淋巴瘤的证据，而淋巴瘤是一种罕见的血液癌症 [1] 。可见，癌症至少可以追溯到人类发展的早期阶段。
癌症作为我们的宿敌，在地球上存在的时间至少和人类一样长。它的长生不死使它在各种疾病中独树一帜。很多疾病是来而复去，譬如天花和黑死病曾经摧残了整个世界，但到现代，它们在很大程度上已经从威胁我们健康的名单中销声匿迹了。但是癌症呢？却是初始即有，中间不断，至今犹存，而且比以往更糟。
尽管医学在几千年间不断进步，癌症却仍在危害着我们。癌症在古代可能很少见，因为它是一种老年病，而人类那时的寿命普遍很短。如果人们年轻时就死于饥荒、瘟疫和战争，那么癌症就不足为虑了。
希腊医生希波克拉底（Hippocrates），经常被称为“医学之父”。他恰当地将我们古代的敌人命名为karkinos，意为“螃蟹”。这是对癌症的一个惊人而准确的描述。在显微镜下观察，癌细胞从主体伸出多个针状突起物（一个尖刺状的卷须），以顽强地抓住邻近组织。癌症与其他致命疾病的区别在于，它能够在人体内从一个部位很快转移到另一个部位，就像缩微版的螃蟹一样。你大腿上的伤口不会转移到头上去，但是你的肺癌很容易转变成肝癌。
公元2世纪，希腊医生盖伦（Galen）用oncos这个词来形容癌症，词的原意是“肿块”，因为它经常被发现是一个硬结节。从这个词根开始，oncology是“肿瘤学”，即癌症的科学；oncologist是“肿瘤学家”，即癌症专家；oncologic是“有关肿瘤学的”，即与癌症相关的，都一一派生出来。盖伦还用后缀oma来表示癌症。例如，hepatoma是肝癌，肝脏中的癌症；sarcoma是肉瘤，软组织的癌症；melanoma是黑色素瘤，一种含有黑色素的皮肤细胞癌。塞尔苏斯（Celsus），罗马百科全书的编撰者，撰写了《论医学》（ De Medicina ），把希腊术语karkinos翻译成了英语单词cancer（癌症）。Tumor（肿瘤）这个词用来描述任何局部的异常细胞生长，可以是良性的，也可以是恶性的。
癌症最初被理解为一种旺盛的、无规则的、不受控制的组织生长。正常组织有明确的生长模式。例如，一个正常的肾脏从出生长到成年，然后就不再生长。除非其他疾病介入，否则它只是维持正常大小。正常的肾脏在整个生命周期中不会持续生长，大到占据整个腹部空间为止。然而，癌细胞却会持续生长，直到它们本身死亡或者它们的宿主死亡。
肿瘤通常分为良性和恶性两种。良性肿瘤会生长，但不会转移。例如，脂肪瘤和皮肤基底细胞癌，这些肿瘤可能会变得巨大，但我们不必过分担心它们，因为它们很少会致命。大多数癌症患者的死亡是恶性肿瘤移动、扩散或转移所致。
恶性肿瘤就是我们通常所说的癌症，在这本书中，我们只讨论恶性肿瘤。许多类型的癌症（乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌、骨髓瘤等）通常是以其起源细胞命名的。癌症的种类可能和体内细胞的种类一样多。这些癌细胞都可以无限制地持续生长，并且可以离开起源部位，在远处重建它们的基地。
所有的癌症都起源于人体正常细胞。乳腺癌起源于正常乳腺细胞，前列腺癌起源于正常前列腺细胞，皮肤癌起源于正常皮肤细胞。这是癌症特别令人恼火和反常的地方——它最初来自我们自身。癌症不是外敌入侵，而是一场内部叛乱。抗癌战争实为一场与我们自己的战争。
所有类型的癌症各不相同，本书试图从整体上讨论癌症的起源，着眼于癌症之间的相似性而不是差异性。本书要回答的基本问题是：是什么使正常细胞转化为癌细胞？为什么细胞的癌变会在某些人身上发生？是什么情况诱发了这种转化？换句话说，到底是什么导致了癌症？
古希腊人相信体液学说，认为所有疾病都是由血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁这四种体液失衡引起的。炎症是由血液过多引起的；脓疱是由太多的黏液引起的；黄疸是由于胆汁过多引起的；癌症被认为是体内黑胆汁过剩引起的。局部黑胆汁堆积，表现为肿瘤，诊断时可触摸到结节，这种疾病累及整个身体系统。
因此，古希腊人治疗癌症的宗旨是去除这些多余的黑色胆汁，具体的疗法包括那些古老而被认为有益的方式：放血、清洗和通便。肿瘤的局部切除是不可行的，因为当时癌症被认为是一种全身的系统性疾病。古代医生这一令人惊讶的精明观察，使许多癌症患者免于手术，而手术在古代是一件相当恐怖的事情。在缺乏消毒剂、麻醉剂和止痛药的条件下进行手术，患者因手术而死的可能性要远大于癌症。
癌症的体液学说持续了几个世纪，但它本身存在着的一个大问题一直没有答案。四种体液中有三种得到了验证，即血液、淋巴液和黄色胆汁，但黑胆汁在哪里？医生们找来找去，找不到黑色的胆汁。肿瘤被认为是黑色胆汁的局部聚集，经检查，却没有发现任何黑胆汁。如果说黑胆汁导致癌症，那么它究竟在哪儿？
到了18世纪初，淋巴理论已经取代了体液学说。癌症被认为是由没有正常循环而滞留的淋巴液发酵变质引起的。尽管这个理论仍然不正确，却包含了一些对癌症本质的惊人的敏锐观察。首先，它认识到癌细胞来源于人体自身的正常细胞，而这些细胞由于某种原因发生了变异。其次，它认识到癌症的自然趋向，是沿着淋巴分布途径和淋巴结而扩散的。
显微镜的发明和用于组织样品染色的可靠染料的问世，使科学又有了一次重大飞跃。到1838年，根据胚基理论（blastema），癌症研究的焦点已经从体液转移到了细胞上。德国病理学家约翰内斯·穆勒（Johannes Müller）指出，癌症不是由淋巴引起的，而是由细胞引起的。他认为，癌症源于这些细胞间的萌芽元素，或称“芽干细胞”。在同一年，病理学家罗伯特·卡斯韦尔（Robert Carswell）研究了几种普遍存在的癌症，最早提出了癌细胞可能是通过血流扩散的观点。
癌症是由细胞组成的，这种细胞奇形怪状，生长不受控制。癌症是一种过度生长的疾病。对癌症的这一认识，形成了第一个伟大的现代癌症范式。我将其称为“癌症范式1.0”。如果癌症的问题是过度生长，那么直截了当的解决办法就是扼制生长。这种认识和逻辑为我们带来了外科手术、放射线疗法和化学疗法，这些至今仍是许多癌症治疗方案的基础。
癌症的外科手术治疗可以追溯到公元2世纪，当时亚历山大的莱昂尼德斯（Leonidas of Alexandria）描述了一种合理的、分步的乳腺癌手术，切除所有癌变组织和周边少量的健康组织。即使用烧灼止住了预期的出血，手术还是充满了危险，因为手术器械未经消毒。如果术后感染，也没有抗生素。对于我们大多数现代人来说，连剪头发也不会让这些古代外科医生动手，更不用说用刀来切割我们的身体部位了。1653年有一项特别恐怖的发明——乳房“断头台”，它是用于切除患者的乳房的。
现代麻醉剂和消毒剂的问世，使外科手术从野蛮的祭祀方式转变为相当合理的医疗程序。古希腊人将癌症视为一种全身性疾病，但是19世纪的医生越来越多地将癌症视为一种局部疾病，可以采用手术治疗。显而易见的解决办法就是把肿瘤全部切除，他们也正是这样做的。随着外科技术和知识的增长，局部肿瘤切除几乎成为所有病案的首选。至于这种程序是否真正恰当有效，那完全是另外一回事。
癌症不可避免地会复发，通常复发在手术切口处。同样，癌症就像一只螃蟹，把看不见的细微钳爪插入邻近的组织。这些细微的残留不可避免地会导致癌症复发。因此，医生们开始认同一种新的理论：如果小范围的手术有效，那么大范围的手术效果可能会更好。
20世纪初，威廉·哈尔斯特德（William Halsted）博士倡导更具根治性的手术，以清除乳腺癌的“根和茎”。radical（根治性）这个词——如“根治性乳房切除术”或“根治性前列腺切除术”——来源于拉丁语，意思是“根”。除了患病的乳房外，哈尔斯特德还要切除大量的正常组织，包括几乎整个胸壁、胸肌，以及可能含有癌症种子的相关淋巴结。手术可能引起可怕的并发症，但被认为是值得的。根治性乳房切除术很可能毁坏身材，并使患者痛苦不堪，但是一旦癌症复发，其结果就只有死路一条，两害相权取其轻。哈尔斯特德认为，侵入性较小的手术是一种误导性的仁慈。在接下来的50年中，这种根治性乳房切除术成为乳腺癌的标准手术治疗方案。相比之下，乳房“断头台”看起来似乎更人性化了。
哈尔斯特德的手术结果是好、坏兼而有之，局部性癌症患者的情况非常好，而转移性癌症患者的情况非常糟。癌症转移后，手术范围的大小基本上无关紧要，因为这是一种对全身性疾病的局部治疗。1948年，研究人员证明，侵入性较小的手术可以取得与哈尔斯特德方法相似的局部控制疾病的效果，并且手术并发症的比例要小得多。
到20世纪70年代，术前X光和CT扫描有助于医生检验癌症是否已经转移，从而避免不必要的手术。此外，在医生动刀之前，肿瘤的位置可以确定，手术切除的范围也可以精准地确定下来。今天我们知道，如果癌症被早期发现，那么这种针对性的手术是有可能治愈它的。现代科学技术的进步使手术并发症不断减少，手术死亡人数自20世纪70年代以来下降了90%以上 [2] 。外科手术依然是抵抗癌症的重要武器，但只有在适当的时机和适当的情况下才能达到理想的结果。
1895年，德国物理学家威廉·伦琴（Wilhelm Röntgen）发现了X射线，这是一种电磁辐射的高能形式，他因此获得了1901年的诺贝尔物理学奖。这些看不见的X射线会损伤和杀死活组织。仅仅1年之后，美国医学院的学生埃米尔·格鲁布（Emil Grubbe）通过对一位晚期乳腺癌患者进行放射治疗，开创了放射肿瘤学专业 [3] 。格鲁布也是一个真空管制造商，他曾将自己的手暴露在这种新的X光下，引发了炎性皮疹。他让一位资深医生诊视他的皮疹，这位医生注意到了皮肤组织的损伤，建议使用这种新奇的X光做其他的治疗用途，比如狼疮或癌症的备选疗法。巧合的是，格鲁布当时正在照料一个同时患有狼疮和乳腺癌的患者。1896年1月29日，他把患者的乳腺癌组织暴露在X射线下1小时。1小时之久！现代的X光治疗仅需要几秒钟时间。格鲁布记得自己的手所受的伤害，所以找来一个中国茶箱里的铅片衬里，精心地保护乳腺癌周围的区域。不敢想象，如果他不是一个饮茶爱好者，那后果将会如何！
同年在法国，物理学家亨利·贝克勒尔（Henri Becquerel）与传奇科学家玛丽和皮埃尔·居里夫妇一起发现了放射性物质的自发辐射。三人因为此项工作而分享1903年的诺贝尔物理学奖。1901年，贝克勒尔有一次在背心口袋里放了一管纯镭，他发现管子下面的皮肤严重烧伤。巴黎圣路易斯医院的研究人员利用他的镭，研发了更强大、更精确的X光治疗方法。到1903年，研究人员声称已经通过镭疗法治愈了一例宫颈癌 [4] 。在1913年，“热阴极管”被用来控制放射的强度和数量，这是人类首次控制X光照射剂量，代替了对可疑病灶随意的照射。
从1900年到1920年，早期的放射肿瘤学是由高效的德国人引领的，他们倾向于用大剂量、严苛的放射方法进行治疗。这种治疗方法的副作用和缓解效果同样显著，而且缺乏持久的疗效。烧伤和对身体的其他损伤是无法避免的。到1927年，法国科学家意识到，一次性大剂量的照射伤害了表面的皮肤，但对其下面的癌症病灶却没有多大影响。相反，在数天内进行较小剂量的放射治疗（即分割放射疗法），却可以击中被覆盖的目标，而且不会造成太大的表层组织的附带损害。这是因为癌细胞受X射线损伤比周围正常细胞更为敏感。
分割放射疗法正是利用了这种敏感性的差异，优先杀死癌细胞。正常细胞虽有损伤，但受损细胞可以逐渐恢复正常。这仍然是当今放射治疗的首选方法。20世纪70年代，尼克松总统的抗癌战争为这项高科技疗法的发展提供了急需的资金。
手术和放疗最大的问题是它们本质上都是局部治疗。如果癌症仍旧局限于局部，那么这些治疗是有效的，但是如果癌症已经转移，这些局部治疗几乎不会为患者带来康复的希望。幸运的是，一种使用化学药物的全身系统性治疗方法也在同时发展。
对于已经扩散了的癌症，合理的解决方案是进行“化学疗法”。这种疗法使用特殊的化学药物来摧毁癌细胞，而对正常细胞相对无损。它作用于全身，可以杀死藏匿在身体不同部位的癌细胞。1935年，美国癌症调查办公室（后来并入美国国家癌症研究所）建立了一个系统的癌症化疗药物筛选计划，涉及3000多种化合物。只有两种进入临床试验，这两种最终也都因毒性过大而被放弃。找到一种具有特异性的药用毒素并非易事。
最终，突破来自一个不太可能的物质：第一次世界大战中使用的致命毒气。氮芥子气因其淡淡的芥末气味而得名，1917年在德国首次被使用。这种致命气体是由1918年诺贝尔化学奖获得者、杰出的化学家弗里茨·哈伯（Fritz Haber）研发的。该气体通过皮肤吸收，使肺部灼烧起泡。受害者死得很慢，可能要经过长达6个星期才会走完这趟死亡之旅。
有趣的是，芥子气有一种奇特的偏好，它只破坏某些部分的骨髓和白细胞 [5] 。换句话说，它是一种特异性毒素。1929年，以色列研究员伊萨克·贝伦布鲁姆（Isaac Berenblum）在研究焦油的致癌作用时，试图通过使用芥子气增加刺激效应来诱发癌症，结果适得其反，癌症消退了 [6] 。
耶鲁大学的两名医生设想，这种特异性毒素也许可以用于治疗被称为非霍奇金淋巴瘤的肿瘤，杀死癌症中的异常白细胞。在动物实验成功之后，他们在一名人类志愿者身上继续测试了他们的设想，我们现在只知道志愿者的名字缩写是J.D.。这位48岁的男性志愿者，患有抗放疗的晚期淋巴瘤，长在下巴和胸部的肿瘤巨大，以至于他无法吞咽，也不能交叉双臂。他没有其他的选择，便同意了秘密进行实验治疗。
1942年8月，J.D.接受了第一剂芥子气，当时只被称为“物质X” [7] 。到第4天，他开始出现好转的迹象。到了第10天，癌症几乎完全消失了 [8] 。这次康复仿佛是个奇迹。但1个月后，淋巴瘤复发了，在J.D.1942年12月1日的病历中只有一条记录：死亡。尽管如此，这是一个良好的开端，证明了这个概念行之有效。这种被称为化学疗法的治疗就这样诞生了，尽管由于战争的限制，研究结果直到1946年才公布于世，但芥子气的衍生物，如苯丁酸氮芥和环磷酰胺，至今仍被用作化疗药物。
另一种化疗方法利用了叶酸代谢。叶酸是一种人体必需的维生素B，是新细胞产生所必不可少的。当人体缺乏这种物质时，就不能产生新的细胞，这会影响像癌症这样快速生长的细胞。1948年，哈佛医学院的病理学家西德尼·法伯（Sidney Farber）率先使用叶酸阻断药物治疗某些类型的儿童白血病 [9] 。效果非常明显，癌症逐渐消退。可惜，白血病总会回来。
化学疗法的发展继续向前推进，在20世纪50年代，针对一些罕见的癌症，化疗取得了显著成功。美国国家癌症研究所研究员李敏求（Min Chiu Li）博士在1958年的报告中说，一种化疗方案治愈了数例绒毛膜癌和一例胎盘肿瘤 [10] 。几乎没有科学家相信他。当他坚持使用这种“疯狂的”新奇疗法时，他被要求离开研究所的职位。他回到纽约的斯隆-凯特琳纪念医院，后来在那里，他对化疗的见解在绒毛膜癌和转移性睾丸癌的治疗中得到了证实。
多种化疗药物的研发提供了更多的化疗选择。如果一种毒素效果不尽如人意，为什么不把多种毒素混合成化学鸡尾酒，使癌细胞无法抵御呢？20世纪60年代中期，埃米尔·弗赖里希（Emil Freirich）博士和埃米尔·弗赖伊（Emil Frei）博士将四种药物混合在一起，应用于白血病患儿的治疗，最终将缓解率提高到了前所未有的60% [11] 。晚期霍奇金病的缓解率从近乎为零提高到接近80% [12] 。到1970年，霍奇金淋巴瘤基本被认为是一种可以治愈的疾病。形势开始好转。化疗的进展将过去人们观念中的“毒药”转变为“治疗药物”。
大多数化疗药物是特异性毒素，可以优先杀死快速生长的细胞。因为癌细胞生长很快，它们对化疗特别敏感。如果幸运的话，化疗可以在杀死患者之前杀死癌细胞。在化疗中，快速生长的正常细胞，如毛囊和肠胃内壁，也会持续受到附带的损害，导致脱发、恶心和呕吐等众所周知的化疗副作用。由于传统药物带来的负面影响，对一些较新的药物，如许多靶向抗体，人们不太愿意称其为化学疗法。
第一个伟大的癌症范式——我称之为“癌症范式1.0”——认为癌症是一种不受控制的细胞生长。既然癌症的问题是生长过度，那么解决办法就是大开杀戒。为了杀死癌细胞，需要大规模杀伤性武器对它们进行切除（手术）、烧灼（放疗）和毒杀（化疗）。对于局部癌症，可以使用局部破坏性的方法（手术或放疗）。对于转移性癌症，需要全身性毒杀（化疗）。
癌症范式1.0是一个了不起的医学进步，但它没有回答最根本的问题：是什么导致了这种失控的细胞生长？癌症的根本原因是什么？为了解答这一问题，我们首先需要弄清楚：什么是癌症？
[1] Siddhartha Mukherjee, The Emperor of All Maladies (New York: Simon & Schuster, 2010), 6.
[2] “Anesthesia Death Rates Improve over 50 Years,”CBC, September 21, 2012, https://www.cbc.ca/news/health/anesthesia-death-rates-improve-over-50-years-1.1200837.
[3] E. H. Grubbe,“Priority in the Therapeutic Use of X-rays,” Radiology 21 (1933): 156–62.
[4] M. A. Cleaves,“Radium: With a Preliminary Note on Radium Rays in the Treatment of Cancer,” Medical Record 64 (1903): 601–6.
[5] E. B. Krumbhaar,“Role of the Blood and the Bone Marrow in Certain Forms of Gas Poisoning: I. Peripheral Blood Changes and Their Significance,” JAMA , 72 (1919): 39–41.
[6] I. Berenblum et al.,“The Modifying Influence of Dichloroethyl Sulphide on the Induction of Tumours in Mice by Tar,” Journal of Pathology and Bacteriology 32 (1929): 424–34.
[7] Sarah Hazell,“Mustard Gas — from the Great War to Frontline Chemotherapy,”Cancer Research UK, August 27, 2014, https://scienceblog .cancerresearchuk.org/2014/08/27/mustard-gas-from-the-great-war-to-frontline-chemotherapy/.
[8] R. J. Papac,“Origins of Cancer Therapy,” Yale Journal of Biology and Medicine 74 (2001):391–98.
[9] S. Farber et al.,“Temporary Remissions in Acute Leukemia in Children Produced by Folic Acid Antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic Acid (Aminopterin),” New England Journal of Medicine 238 (1948): 787–93.
[10] M. C. Li, R. Hertz, and D. M. Bergenstal,“Therapy of Choriocarcinoma and Related Trophoblastic Tumors with Folic Acid and Purine Antagonists,” New England Journal of Medicine 259 (1958): 66–74.
[11] E. J. Freireich, M. Karon, and E. Frei III,“Quadruple Combination Therapy (VAMP) for Acute Lymphocytic Leukemia of Childhood,” Proceedings of the American Association for Cancer Research 5 (1964): 20.
[12] V. T. DeVita, A. A. Serpick, and P. P. Carbone,“Combination Chemotherapy in the Treatment of Advanced Hodgkin’s Disease,” Annals of Internal Medicine 73 (1970): 881–95.