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我曾经参加过一次医院的会议，在会上，一个新项目的主任介绍了过去一年所取得的成就。社区为这个新项目筹集了100多万美元，人们对此寄予厚望。会场上，有些人被这些自吹自擂的成果所打动，而我却保持着沉默——因为这事与我无关，也因为我记得妈妈的教导：如果你没有想好什么赞美之词，那么最好免开尊口。实际上，我始终认为，这个项目浪费了宝贵的时间和资源。
我周围的其他与会者大都表示了赞美和支持。祝贺！了不起的成果！干得好！尽管大家都心知肚明，过去一年的工作几乎没有什么值得炫耀的，实在是乏善可陈，但大多数医疗专业人员都随声附和：“一切都很好，就是好。”没有人，包括我自己，站起来大声喊出：“皇帝没穿衣服！”
这个现象并非我工作的医院所独有，而是普遍存在于整个公共卫生领域。这是官僚机构运作的方式之一。虽然避免发表批评意见在人际关系中通常行之有效，但这无益于科学的发展和进步。要想解决问题，首先要承认问题的存在，只有这样，我们才能认识到当前解决方案中的不足之处，并加以修正、改进。毕竟，医学关乎生命。在医学研究中，若与主流的观点和论述有不同的意见，一般并不受欢迎。这一问题遍及整个学科，例如对肥胖症、2型糖尿病的研究，当然，也包括对癌症的研究。
我们正在见证世界历史上最严重的肥胖症流行现象。看看全球有关肥胖症的统计数据，真令人沮丧。1985年，美国没有一个州的肥胖率超过10%。而2016年，根据美国疾病控制和预防中心（CDC）的报告，美国没有一个州的肥胖率低于20%，仅有三个州的肥胖率低于25% [1] [2] 。这变化太大了！我们无法简单地把这种情况归咎于不良的遗传，因为这些数据变化发生在过去的31年中——仅仅一代人而已。显然，我们需要采取一定的干预措施和可持续性的解决方案，以帮助人们减轻体重，并将健康的体重保持下去。
几十年来，我们自欺欺人地相信有治疗肥胖症的妙方：计算卡路里。美国疾病控制和预防中心建议：“要减肥，消耗的卡路里必须比摄入的更多。”由于1磅人体脂肪含有大约3500卡路里，因此你需要每天减少500 ～ 1000卡路里的热量摄入，每周才能减掉1 ～ 2磅的体重。这是相当标准的建议，你可以从世界上很多医生和营养师那里得到同样的建议。在杂志、教科书和报纸上看到的指南也如出一辙，我从医学院学到的饮食建议同样如此。任何说可以通过其他方法减肥的医生大多会被认为是江湖骗子。然而，医学界对卡路里的痴迷并没有转化为抗击肥胖症的硕果。如果不承认目前的减肥方案远未完善，我们就无力遏止日益上升的肥胖浪潮。
很少会有人认为“少吃多动”的建议行不通。可是，解决肥胖症流行的关键第一步是承认我们的不足之处。斤斤计较于卡路里，对于减肥收效甚微。相反，正如我所争辩的那样，我们必须承认肥胖是激素失衡的结果，而不是热量失衡所致。只有接受真相，跨步向前，才能制定出真正行之有效的干预措施。这样，我们才有可能扭转这一公共卫生危机的不良趋势。就像杰出的经济学家约翰·梅纳德·凯恩斯（John Maynard Keynes）所说的，“推出新观念倒不很难，难的是挣脱那些旧观念”。
2型糖尿病可怕的流行性与肥胖症的情况极为相似。根据美国疾病控制和预防中心的数据，约有十分之一的美国人患有2型糖尿病。更为糟糕的是，在过去的几十年中，这个数字一直在稳步上升，至今没有找到解决的办法（见图1.1）。
服用降低血糖的药物如胰岛素，是2型糖尿病的标准治疗方法。随着时间的推移，患者对这些药物剂量的需求通常会越来越高。如果使用了更多的胰岛素，那么显而易见，你的2型糖尿病已变得更为严重。然而，我们的医务人员却不以为然，他们认为2型糖尿病是一种慢性和渐进性疾病，其病情发展本应如此。
图1.1
事实上并非如此。当患者的体重减轻时，他们的2型糖尿病几乎总会得到缓解。我们要做的不是为糖尿病患者开更大剂量的药物，而是调整他们的饮食结构。但我们一直不愿面对现实，不愿承认所采用的治疗方法有严重的不足，因为那将意味着偏离业界广泛认同的说法，即研究人员和医生在应对这种可怕疾病上已取得了显著进展。承认有问题？没门儿。其结果就是2型糖尿病持续流行，有增无减。肥胖问题也是如此，如果不能承认现行的治疗方案还有很多不足之处，即远未达到可以接受的治疗效果，那么，我们仍将无力帮助那些正在遭受病痛折磨的患者。
终于，可以讲到癌症了。你会说我们肯定在抗击癌症方面取得了重大进展，对吧？几乎每天我们都会听到这样的报道：先驱科学家们在癌症的某些方面取得了突破，或创造了医学奇迹。不幸的是，如果对现有的可用数据做清醒的观察，就会发现：癌症研究的进展落后于医学界几乎所有其他领域。
在20世纪初期，癌症尚未引起太多关注。那时公众健康的最大威胁是传染性疾病，如肺炎、胃肠道感染和肺结核等。1928年，英国研究员亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）因发现青霉素而改变了世界。青霉素运用于医学后，公共卫生状况获得了很大改善。美国人的预期寿命也开始攀升，随之对健康造成威胁的重要原因转移到了心脏病和癌症等慢性病上。
20世纪40年代，美国癌症控制协会（ASCC，后来成为美国癌症协会）开始强调癌症早期发现和积极治疗的重要性。该协会提倡推广宫颈巴氏涂片检测，这是一种预防宫颈癌的妇科例行筛查。这一举措取得了惊人的成绩：随着对宫颈癌的较早发现，该病导致的死亡率急剧下降。这无疑是癌症诊疗上的一个良好开端，可惜其他类型癌症的死亡率仍在继续攀升。
到1971年，情况发展到了令人无法容忍的程度，时任美国总统的理查德·尼克松在年度国情咨文中向癌症正式宣战，提出“进行一场深入的抗癌运动，寻找治愈癌症的方法”。他签署了《美国国家癌症法案》，并为癌症研究注入了近16亿美元的资金。于是群情振奋，社会普遍乐观。当时美国凭借曼哈顿计划开启了原子时代，又刚刚通过阿波罗计划把人送上了月球。那么面对癌症，无疑也可以战而胜之。一些科学家热情地预言，在1976年庆祝美国建国200周年之前，一定可以找到治愈癌症的方法。
美国建国200周年大庆如期而至，又一晃而过，但治愈癌症这一目标却远远没有实现。1981年，也就是“抗癌战争”10周年之际，《纽约时报》对这场被大张旗鼓地宣传了10年之久的战争提出了质疑：“是为抗击这一可怕疾病带来了真正的进展呢，还是一场耗资75亿美元的奢侈的败局？” [3] 癌症死亡率继续无情地攀升，过去10年的努力甚至未能减缓其上升的速度。到目前为止，抗癌战争已经彻底溃败。
对业内知情人士来说，这算不上什么新闻。比如像约翰·拜拉尔三世（John Bailar Ⅲ）博士，他在美国国家癌症研究所（NCI）工作，同时也是《新英格兰医学杂志》的顾问和哈佛公共卫生学院的讲师。1986年，在《新英格兰医学杂志》的一篇文章中，拜拉尔博士对整个癌症研究项目的有效性提出了质疑 [4] 。他指出，从1962年到1982年，美国死于癌症的人数增加了56%（见图1.2）。根据人口增长情况进行调整后，癌症死亡率仍然上升了25%，而同期其他疾病的死亡率几乎都在迅速下降；癌症以外的其他原因造成的粗死亡率下降了24%。拜拉尔博士表示：“35年来，为改善癌症治疗而进行的持续不懈的努力，对癌症死亡率——临床使用的最基本的衡量数据，并未产生很大的整体影响。事实上，就抗癌整体而言，我们已经慢慢丧失了阵地。”他大声问道，“哪怕去除年龄因素，癌症仍是导致持续上升的死亡率的主要病因，这是为什么？”
作为一名在世界最著名的医学杂志上发表文章的高级研究人员，作为了解抗癌战争内情的人士，拜拉尔博士大声疾呼：“皇帝没穿衣服！”他认识到，只有激发新的思维，才能走出阻碍发展的泥沼，而一味重复已被证明失败的治疗模式，只会使癌症研究进一步僵化，停滞不前。既然认识到抗癌战役的失败，拜拉尔博士就重整旗鼓，勇敢地对癌症发起了新的冲锋。
图1.2
不幸的是，癌症研究机构的其他成员并不打算承认问题的存在。拜拉尔博士的文章受到了严厉批评，轻者称之为“错误”，重者称他“应该受到谴责”。在一般习惯于彬彬有礼的学术界，这种评价被视为最严重的亵渎 [5] 。在他曾经领导过的医学领域里，拜拉尔博士受到普遍的斥责，甚至连他的动机和智商也经常遭到质疑。
当时担任美国国家癌症研究所主任的小文森特·德维塔（Vincent DeVita Jr.）指责拜拉尔博士的文章不负责任、误导大众，同时暗示博士本人“脱离了现实” [6] 。美国临床肿瘤学会主席称拜拉尔博士为“我们时代的大反对派”。对拜拉尔博士的人身攻击也源源不断。然而，统计数据是无法否认的。癌症越来越严重，但没人愿意承认这件事。研究机构的应对之法是把信使杀掉，然后说，一切都很好，哪怕癌症患者的尸体堆积如山。
11年之后，当拜拉尔博士发表了一篇题为《癌症不败》 [7] 的后续论文时，情况依然如故，几乎没有什么改变。从1982年到1994年，癌症死亡率又增加了2.7%。抗癌战争不仅仅是溃败，简直可以说无异于一场屠杀。然而，癌症研究机构仍然不能面对现实，不肯承认存在的问题。事实上，在癌症研究的某些方面，确实取得了一些显著的成绩。自20世纪70年代以来，儿童癌症死亡率下降了大约50%。但癌症是典型的老年疾病，儿童癌症死亡率的下降不过是一局小胜而已。在1993年因癌症死亡的529904人中，只有1699名儿童，仅占0.3%。癌症将惩罚性的一拳挥到了我们的脸上，而我们只是弄乱了它漂亮的发型。
从20世纪80年代到90年代，遗传学研究上不断的创新发现，使抗癌战争重新焕发了生机。我们认为癌症是一种遗传病。在抗癌战争中，我们开启了新的战线，把工作重点集中在寻找癌症的遗传弱点上。一项耗资数百万美元的大规模国际合作，促使人类基因组计划于2003年完成。这一计划绘制出了人类基因组图谱，并且辨识其载有的基因及其序列。研究界确信，这张完整的人类基因组图谱提供了一条战胜癌症的成功之路。但出乎意料的是，它并没有引导我们更加接近击败癌症这个目标。2005年，另一个更加雄心勃勃的项目被发起，即癌症基因组图谱（TCGA）。为了找出癌症的弱点，成百上千个人类基因组被绘图定位。这项大规模的研究工作，也是来而复去，可是癌症患者的人数却继续不受干扰地增长，波澜不惊。
我们发挥聪明才智，投入大量的研究预算，进行各种各样的筹款努力，以期创造出新的武器来穿透癌症那坚固的外壳。我们相信，抗击癌症应该是一场使用智能武器的高科技战争。然而相反，它更像是第一次世界大战中的阵地战。战线并未向前推移，战争没有明显进展地拉锯着，尸体却越堆越高。
抗癌战争的僵局与医学领域中其他令人眼花缭乱的进展形成了鲜明对比。从1969年到2014年，尽管人口不断增加，但美国死于心脏病的总人数下降了约17%。然而癌症呢？在同一时期，癌症死亡人数上升了84%，令人不寒而栗（见图1.3）。
图1.3
2009年，《纽约时报》刊登了一篇题为《治愈癌症的进展遥遥无期》 [8] 的文章，反映了这一现实。文章指出，从1950年到2005年，调整后的癌症死亡率仅下降了5%，而心脏病死亡率下降了64%，流感和肺炎死亡率下降了58%。又一位美国总统，这次是巴拉克·奥巴马（Barack Obama），再次做出承诺：“将做出新的努力，在我们这个时代，找出一种治愈癌症的方法，战胜这一触及包括我在内的几乎每个美国人生活的疾病。” [9] 诺贝尔生理学或医学奖获得者詹姆斯·沃森（James Watson），DNA双螺旋结构的共同发现者之一，2009年在《纽约时报》上发表的评论文章中遗憾地指出，2006年癌症夺去了56万美国人的生命，比“抗癌战争”开始的前一年（1970年）多了20万人 [10] 。
抗癌战争停滞不前，并不是由于资金缺乏。美国国家癌症研究所2019年的预算为57.4亿美元，全部来自纳税人 [11] 。非营利组织的各类癌症机构如雨后春笋般激增。一项统计显示，致力于癌症治疗的非营利组织，比心脏病、艾滋病、阿尔茨海默病和脑卒中的同类组织加起来的总和还要多。美国癌症协会每年得到的捐款超过8亿美元，用于资助“这一事业”。
说到这里，也许你会想，那我们在新闻中不时听到的癌症研究有所突破是怎么回事呢？所有那些花掉的资金肯定挽救了一些生命吧？的确，癌症治疗方面已经取得了一些进展，有些治疗方法确实卓有成效。然而，它们拯救的生命远不如你想象的那样多。
如果处于试验阶段的抗癌药物显示出一定的疗效，其副作用又在可接受的范围内，就会获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。但是，疗效可以用许多不同的方式来定义，并非所有这些定义都包括拯救生命。不幸的是，从1990年到2002年 [12] ，美国食品药品监督管理局批准的抗癌药物中，68%都不一定具有延长预期寿命的疗效。如果这些药物不能延长生存期，那它们有何作用呢？最常见的批准理由被称为“部分肿瘤反应率”，这意味着药物可将原发肿瘤体积缩小50%以上。这听起来相当不错，但如果考虑到这种测量几乎与生存期限完全无关，就另当别论了。
癌症之所以致命，是因为它具有扩散或转移的习性。癌症的扩散和转移夺去了无数人的生命，这和肿瘤的大小并没有直接关系。不转移的肿瘤被称为“良性”，因为它们很少引起重大疾病。而转移的肿瘤被称为“恶性”，因为它们的倾向是杀人夺命。
例如，脂肪瘤是一种很常见的良性脂肪细胞癌，在50多岁的人群中大约有2%的人患有此病，它可能会长到50磅重。尽管体积巨大，但是这种良性肿瘤不会危及生命。然而，恶性黑色素瘤（一种皮肤癌）哪怕只有0.1磅重，致死率却可能高于前者数千倍，就是由于它易扩散。许多癌症一旦失去控制，就会变得肆无忌惮。
由于这个原因，许多癌症一旦开始转移，局部治疗如手术或放射疗法的效果就很有限了。外科医生不遗余力地“搞掉一切”，不惜从癌症患者身上切除大量的正常组织，其目的就是消除癌细胞哪怕是丝毫扩散的可能性。手术的实施并不是由于癌组织太大，而是为了防止癌细胞转移。因此，癌症药物缩小肿瘤的功效对患者的总体生存状况并不那么紧要。一种能摧毁一半肿瘤的药物，并不比切除一半还留一半肿瘤的手术更好。换句话说，去除肿瘤的一半并没有比不去除好到哪儿去。
然而，大多数新的癌症药物仅仅是基于这种可疑的“疗效”而被批准的。从1990年到2002年，有71种癌症新药的申请获得了批准，其中45种是真正的新药。在这45种真正的癌症新药中，只有12种药物被证明能够挽救生命。而在这12种药物中，大多数药物只能延长几个星期或几个月的寿命。与此同时，“癌症研究突破”一词出现在691篇公开发表的文章中。这是一种奇怪的数学等式：691个突破=71项癌症药物批准=45种新药=12种可以勉强延长患者生命的药物。
在抗癌战争中，所有这些闪亮的“新式武器”，不过相当于一把镶有宝石的断剑手柄，华而不实。在21世纪第一个10年的中期，眼看着抗癌战争取胜的希望正在迅速消退，一件奇异的事情发生了，我们看到了转机和新的希望。
在厄运和阴郁中终于出现了希望的迹象。根据年龄和人口增长进行调整后的癌症死亡人数，在20世纪90年代初达到顶峰后，现在一直在稳步下降。是什么引起了这一变化呢？自20世纪60年代以来，公共卫生部门一直积极倡导戒烟，癌症死亡率的下降在一定程度上应归功于戒烟运动。另外，我们对癌症的认识模式也正在缓慢地经历着一场革命，这促进了新疗法的产生，新疗法推动了近期的研究进展并有望继续下去。
癌症研究中最紧迫也最难以捉摸的问题是：什么是癌症？在长达数十年的抗癌战争中，我们根本不了解我们的宿敌。曼哈顿计划有一个明确的目标：核裂变。第二次世界大战有一个公开的敌人：阿道夫·希特勒。阿波罗计划有一个具体的任务：送人登上月球，再把他活着带回来，当然这要靠点运气。但什么是癌症呢？它是一个模糊的对手，需要辨别数百种不同的变体。通常，概念模糊的战争，诸如对贫困、毒品和恐怖主义的战争，往往以挫败而告终。
如果你从错误的角度切入一个问题，那么你能解决它的机会就很渺茫。正如你没有朝着正确的方向奔跑的话，无论你跑得有多快，都永远不会到达目的地。这本书记述了人类探索癌症的历程和故事，而不是要提供治愈癌症的具体方法。到目前为止，治愈癌症在很大程度上仍然是不大可能的。癌症是人类疾病史上最大的奥秘，我的目标是记录下我们探索这一奥秘的充满惊奇的旅程：什么是癌症？它是如何发展而来的？
在过去的一百多年里，我们对癌症的认识经历了三个重大的范式转变。最初，我们认为癌症是一种过度生长的疾病。这当然是正确的，但这并不能解释为什么癌细胞会过度生长。接下来，我们认为癌症是一种累积的基因突变导致的过度生长的疾病。当然，这也是正确的，但这并不能解释为什么这些基因突变会不断积累。最近，人们对癌症有了全新的认识。
有些令人难以置信，癌症是一种不同于我们曾经面对过的其他任何病症的疾病。它不是感染，不是自身免疫性疾病，不是血管疾病，也不是中毒性疾病。癌症最初来源于我们自身的细胞，而后逐渐发展成为异体。基于这种理解模式，新的癌症治疗药物已经被研发出来，人类首次有可能将对抗癌症的战争结束于战壕之中。
[1] “Adult Obesity Prevalence Maps,”Centers for Disease Control and Prevention, updated October 29, 2019, https://www.cdc.gov/obesity/data/prevalence-maps.html.
[2] 全书英文引用详见最后的注释部分，之后不再说明。
[3] Max Frankel,“Protracted War on Cancer,” New York Times , June 12, 1981, https://www.nytimes.com/1981/06/12/opinion/protracted-war-on-cancer.html.
[4] J. C. Bailar III and E. M. Smith,“Progress Against Cancer?,” New England Journal of Medicine 314, no. 19 (May 8, 1986): 1226–32.
[5] Barron H. Lerner,“John Bailar’s Righteous Attack on the ‘War on Cancer,’ ”Slate, January 12, 2017, https://slate.com/technology/2017/01/john-bailar-reminded-us-of-the-value-of evidence.html.
[6] Clifton Leaf, The Truth in Small Doses (New York: Simon & Schuster,2013), 25.
[7] J. C. Bailar III and H. L. Gornik,“Cancer Undefeated,” New England Journal of Medicine 336, no. 22 (May 29, 1997): 1569–74.
[8] Gina Kolata,“Advances Elusive in the Drive to Cure Cancer,” New York Times , April 23, 2009, https://www.nytimes.com/2009/04/24/health/policy/24cancer.html.
[9] Alexander Nazaryan,“World War Cancer,” New Yorker , June 30, 2013,https://www.newyorker.com/tech/annals-of-technology/world-war-cancer.
[10] James D. Watson,“To Fight Cancer, Know the Enemy,” New York Times , August 5, 2009,https://www.nytimes.com/2009/08/06/opinion/06watson.html.
[11] David Chan,“Where Do the Millions of Cancer Research Dollars Go Every Year?,”Slate,February 7, 2013, https://slate.com/human-interest/2013/02/where-do-the-millions-of cancer-research-dollars-go-every-year.html.
[12] J. R. Johnson et al.,“End Points and United States Food and Drug Administration Approval of Oncology Drugs,” Journal of Clinical Oncology 21, no. 7 (April 1, 2003): 1404–11.