下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
1866年，格雷戈尔·孟德尔（Gregor Mendel）发表了他的植物杂交论文，其中论述了关于皱粒豌豆与圆粒豌豆的研究，从而开创了遗传学，流传后世。“遗传学”（genetics）一词由生物学家威廉·贝特森（William Bateson）于1906年创造出来，用以表示新兴的“遗传与变异科学” [1] 。诸如眼睛和头发颜色等代代相传的特征，这些遗传信息的编码储存在被称为基因的脱氧核糖核酸（DNA）片段中，基因则包含在染色体中。
德国生物学家西奥多·博韦里（Theodor Boveri）在1902年指出，一些染色体数目异常的海胆卵生长相当旺盛，很像癌细胞。他猜测染色体中的某些基因会刺激生长，而这些基因的突变会导致过度生长 [2] 。博韦里还假设有其他负责停止生长的基因存在。如果你割破了自己的皮肤，你的身体必须激活基因，发出信号使细胞增殖并愈合伤口。一旦伤口愈合，其他基因必须告诉细胞停止生长。博韦里在1914年出版的《恶性肿瘤的起源》一书中阐述了他的这些基本假设 [3] 。
后来，这些基因的发现证明了博韦里的基本假设是正确的，这些基因现在被称为癌基因（促进细胞生长的基因）和肿瘤抑制基因（抑制细胞生长的基因）。第一个人类癌基因是在20世纪70年代发现的，当时人们发现劳斯肉瘤病毒的某些毒株引发鸡患上了癌症，但其他菌株却没有。通过比较两种病毒的基因组，研究人员分离出了导致癌症转化的肉瘤基因（sarcoma gene），这是世界上第一个癌基因。1976年，诺贝尔生理学或医学奖获得者哈罗德·瓦尔姆斯（Harold Varmus）和迈克·毕肖普（Mike Bishop）发现了人类等效肉瘤基因，这改变了癌症遗传学，使肉瘤基因从本来在鸡身上的一种病毒怪胎，立即转变为大多数人类和动物癌症遗传学中的关键角色。
在大多数癌症中，都能发现癌基因和肿瘤抑制基因的一些变化。肉瘤基因通常会加快细胞生长，就像汽车的加速器能加快速度一样。劳斯肉瘤病毒导致肉瘤基因突变，不适当地激活肉瘤基因，会导致细胞不受控制地生长。到20世纪70年代末，研究人员发现了另外两种传播率较高的人类癌基因——myc基因和egfr基因 [4] 。
肿瘤抑制基因通常会阻止细胞生长，就像刹车能减慢、停止汽车的运行一样。使这些基因失活的突变将促进细胞生长，就像松开刹车可以使汽车增速一样。1979年发现的p53肿瘤抑制基因，是人类癌症中突变频率最高的一个基因 [5] 。
这些新发现似乎完美解释了细胞失控生长的原因。无论是癌基因的激活突变还是抑癌基因的失活突变，都加速了细胞的异常生长，导致癌症的形成。这就是被普遍接受的体细胞突变理论的核心，该理论认为癌症主要是由累积的基因突变引起的疾病。体细胞是指除生殖细胞外的人体细胞。生殖细胞是负责人类繁衍的细胞，例如精子和卵子。这些体细胞（如乳腺、肺或前列腺）的突变累积，以及突变的随机聚集足以导致癌症。这种关于癌症的认识，我称之为“癌症范式2.0”（见图6.1）。它主导了20世纪70年代的癌症研究，至今仍受到美国癌症协会的支持。该协会明确指出，癌症是由“细胞的遗传设计图”DNA的改变引起的 [6] 。
图6.1
从这一观点出发，研究人员假设特定的遗传基因突变导致癌症的发生，并不需要外部的诱因。而事实上，家族性或遗传性癌症相对来说并不常见，仅占癌症总数的5%，绝大多数（95%）的癌症是偶发突变。不管怎么说，体细胞突变理论认为癌症可能就是基因突变疾病。
例如，视网膜母细胞瘤抑癌基因中的单个遗传基因突变，导致儿童患有罕见的眼癌。冯·希佩尔-林道病（von Hippel Lindau）肿瘤抑制基因的遗传基因突变，导致患肾癌的风险增加。在乳腺癌中，乳腺癌1号基因（BRCA1）和乳腺癌2号基因（BRCA2）是最著名的易感基因，具有较高的导致患乳腺癌的风险。但据估计，这两种基因只造成了5%的乳腺癌病例。总体而言，遗传性基因缺陷对癌症的作用很小，但这些罕见的病例证实了致癌的潜在统一机制。
遗传性的基因突变会导致癌症。化学物质、辐射和病毒也可能导致基因突变，或引起遗传密码的其他改变，从而导致细胞生长失调，形成癌症。看起来，答案找到了！拼图的各个碎片完美地拼合在了一起。
单一突变的力量极少能把正常细胞变成癌细胞。一个正常的细胞包含多种修复受损DNA的机制，如果损伤很小，通常可以自行修复。但是如果DNA修复速度跟不上所遭受的损伤速度，那么突变就会累积。当几个关键的突变聚合在一起时，结果就是癌症。大多数常见的癌症需要多重突变才能形成。
但是突变是如何累积的呢？石棉、吸烟或辐射能引发基因改变，但这些都不针对任何特定的基因或染色体。体细胞突变理论的隐含答案是，这些突变不是计划好的，而是或多或少随机产生，并累积起来的。当所有的关键突变一起发生时，那只是运气不佳所致。
20世纪70年代研发的新基因工具证明，癌细胞确实充满了基因突变。到80年代，动物模型证实了化学物质、辐射和病毒这些已知的致癌物可以使癌基因和抑癌基因发生突变，从而导致癌症。当老鼠接触化学致癌物时，它们会患上皮肤癌，而这些癌症的癌基因均发生了突变 [7] 。
尽管化学物质、辐射、病毒和遗传性基因缺陷有着截然不同的生理效应，但都会导致癌症。它们的共同之处是都造成了DNA损伤和基因突变。致癌物之所以致癌，是因为它诱发基因发生突变，也就是说，它增加了基因突变率。鉴于突变累积的随机性，更多的突变会增加患癌症的风险，就像买更多的彩票会增加中奖的概率一样。
体细胞突变理论提出了以下事件链，如图6.2所示：
1.正常体细胞（如肺、乳腺或前列腺）DNA持续受到损伤。
2.如果DNA损伤率超过修复率，那么基因就会随机发生突变。
3.控制生长的基因（癌基因或肿瘤抑制基因）的偶然突变会导致细胞持续地旺盛生长。这是迈向癌变重要的第一步，但不是唯一的一步，因为生长只是癌细胞的众多特征之一。
4.其他基因突变随着时间的推移随机地积累。当某些关键特征结合在一起时，细胞就会完全转化成癌细胞。
图6.2
大多数常见的癌症需要多重突变。这就像棒球比赛，一个像本垒打那样的猛击，可以一举得分。一个可怕的单一突变，如视网膜母细胞瘤，也可能导致癌症。但在棒球比赛中，你也可以通过多次击球得分。也就是说，多个基因突变可以合力转换为癌细胞。增加突变率，如长期吸烟，会增加突变的风险。如果基因突变积累到一定的数量，细胞最终会偶发性地产生癌变，就像无数的猴子随机敲击打字机的键盘一样，最终竟写就了小说《战争与和平》。
这些随机突变赋予了癌细胞疯狂生长所需的所有“超能力”：不断增生、长生不老、四处移动和使用瓦氏效应的能力，这一切都远远超出了正常细胞的能力范围。在积累了所有这些癌细胞才会拥有的行为特征之后，这些细胞开始复制增殖。由此产生的大量癌细胞，即肿瘤，是这种原始癌细胞的基因克隆。
体细胞突变理论的基本假设包括：
1.癌症是由多个DNA突变引起的；
2.这些突变随机累积；
3.肿瘤中的细胞全部来自一个原始细胞的克隆。
大多数基因突变是致命的，但有一小部分是无害甚至是有益的。随机获得所有必要的突变，再将正常细胞转化为癌细胞的概率很小，但是如果突变率足够高，那么癌变将会发生。基因突变成功导致癌症的概率极小，这解释了为什么癌症通常需要几十年的演变过程，为什么45岁以上的人患癌症的风险会急剧上升 [8] （见图6.3）。
图6.3
体细胞突变理论对癌变过程的诠释，将所有截然不同的已知致癌因素，拼合成一个连贯、统一的体系。这种范式将研究重点从外在因素（化学物质、辐射和病毒）转向内在缺陷（基因突变）。所有这些致癌物的侵袭，通过引起基因突变而产生了癌症的“种子”。虽然“种子”和“土壤”对生长都不可或缺，但根据体细胞突变理论，“种子”似乎是最关键的部分。癌细胞与正常细胞相似，因为它们源自正常细胞。癌细胞不是外来入侵者，而是我们自身细胞的变异形态。我们已经看到了敌人，那就是我们自身。
体细胞突变理论是一项突破，有望为癌症研究和找到新疗法提供新的方向。癌症现在已被视为以细胞为中心的基因突变问题。如果我们能及早发现并治疗这些突变，那么自然，我们就能治愈癌症。体细胞突变理论带来了一些惊人的预测和一些显著的成绩。与其简单地使用传统的癌症医学工具来切割、烧灼或毒化，不如使用精确得难以置信的分子工具来研发治疗癌症的全新药物。到20世纪80年代，体细胞突变理论兑现了这一承诺，提供了迄今为止在抗癌战争中最强大的武器之一。
1960年，费城的宾夕法尼亚大学研究人员彼得·诺威尔（Peter Nowell）和大卫·亨格福德（David Hungerford）在研究白血病中的人类染色体时发现，两个患有慢性粒细胞白血病（CML）——一种罕见的血癌——的患者，遇到了相同的染色体异常情况。怪异的是，其中一条染色体总是比正常染色体小得多 [9] 。这条染色体以它的发现之地而被命名为“费城染色体”。当健康细胞正常分裂时，它们为每个新的子细胞提供完全相同的染色体。而在费城染色体上，9号染色体的一部分最终出现在12号染色体上，12号染色体的一部分出现在9号染色体上。这种异常几乎发生在所有的慢性粒细胞白血病患者中，并且仅限于慢性粒细胞白血病，其他类型的癌症都没有表现出这种特征。
正常的酪氨酸激酶应该根据情况准确地掌控“开关”，启动或停止细胞的生长。而费城染色体产生了一种被称为bcr/abl激酶的异常蛋白质，它只“启动”细胞生长而不再停止。这种不受抑制的生长最终导致癌症。研究人员试图寻找一种抑制这种激酶的药物。1993年，汽巴精化（Ciba Geigy）制药公司（现为瑞士诺华公司）选择了最有希望的候选药物伊马替尼（Imatinib）进行人体试验。
药物人体临床试验通常包括三个阶段。第一阶段的研究仅用于评估药物的毒性。研究人员在这一阶段能够确定一个安全的剂量范围，下一步就是确定药物的有效性。在这些早期试验中，54名慢性粒细胞白血病患者每天服用超过300毫克的伊马替尼，出乎意料的是，其中53名患者的病情有所改善。这真是个奇迹。往往在这一阶段没有人死亡，研究人员就很满意了，而他们居然在这一阶段就找到了一种有效的治疗方法。更好的是，在这个剂量下没有显示出明显的药物毒性。
规模更大的Ⅱ期临床试验是测试疗效，大约三分之二的研究药物就到此为止了。如果药物能杀死一些癌细胞，而没有杀死任何患者，药物研究者通常会很高兴。伊马替尼像奥运跨栏运动员一样轻松地通过了Ⅱ期临床试验。接受用药的95%的早期慢性粒细胞白血病患者完全清除了白血病细胞，这真是前所未有的成功。更令人震惊的是，在60%接受治疗的患者身上，费城染色体已经无法被检测到。这种药物不仅杀死了慢性粒细胞白血病的癌细胞，而且基本上治愈了癌症。
这是一种神奇的药物，但更令人兴奋不已的是，它证明了癌症的新范式理论是正确的。在即将到来的对癌症发动猛攻的新靶向药物中，伊马替尼将成为急先锋，这些药物比化疗等标准疗法具有更高的疗效和更低的毒性。正如我们已经讨论过的，化疗药物是特异性毒药，它杀死癌细胞的速度只是比杀死正常细胞稍快而已。如果把化疗比作一种地毯式轰炸，那么这种新一代药物将成为癌症武器库中的“智能炸弹”，瞄准特定目标，摧毁癌细胞，而不会造成太多的附带损害。
伊马替尼在美国被叫作格列卫（Gleevec），是以遗传为中心的癌症治疗方法中无可置疑的超级明星。在伊马替尼问世之前，慢性粒细胞白血病每年导致大约2300名美国人死亡；2009年，伊马替尼被投入使用后，这一数字减少到每年470人。这种几乎没有什么副作用的口服药物非常成功，预示着一个全新的精准靶向化疗时代的到来。
随着伊马替尼的引入，在科学上标志着癌症基因“治愈”新时代的到来。《时代》杂志在2001年5月28日一期的封面上宣称：“抗癌战争有了新的弹药，这些就是子弹。”——旁边是伊马替尼的照片。这是一种全新而且效果更佳的治疗癌症的方法，此时恰逢新世纪的开端。
这种癌症的基因范式已经表现出了它在这场严酷战斗中的能力：从开始寻找确切的基因异常，到识别异常蛋白质，再到研发一种中和这种蛋白质的药物，最终达到治愈这种特定癌症的目标。是的，慢性粒细胞白血病是一种相对罕见的癌症，但这仅仅是开始。很快，随着药物曲妥珠单抗（Trastuzumab）的研发，对抗乳腺癌的另一个重大胜利即将到来。与慢性粒细胞白血病不同，乳腺癌是一种主要的癌症，它引起的女性死亡数仅次于肺癌。
1979年，致力于癌基因研究的麻省理工学院研究员罗伯特·温伯格，从老鼠的神经系统肿瘤中发现了致癌的DNA片段，并将其命名为neu。1987年，研究人员发现了人类表皮生长因子受体2（HER2），由于它是在人体上相当于neu的基因，因此被称为HER2/neu。它是一种强大的癌基因，在所有乳腺癌病例中，有多达30%的人HER2/neu基因过度表达，其表达量是正常人的100倍。与其他类型的乳腺癌相比，这些过度表达的癌症更具侵袭性，而且往往更致命。
当时新成立，后来成为制药巨头的基因泰克（Genentech），使用DNA探针定位了HER2/neu基因，继而面对的问题是如何阻断它。标准药物是可以在化工厂合成的小分子药物，但这些药物都不能像伊马替尼成功阻断bcr/abl激酶那样阻断HER2蛋白。到20世纪80年代，基因革命的技术取得了重大进步，基因泰克开创了一种全新的治疗方法，为癌症治疗带来又一次重大飞跃。
健康的免疫系统通常会产生被称为抗体的蛋白来协助抵御外来入侵。抗体的靶标非常具体明确。例如，感染麻疹病毒会刺激人体产生识别麻疹的抗体。当你成功地抵抗感染后，身体会保留这些抗体。如果再次接触到麻疹病毒，你原有的抗体会立即识别出病毒并激活免疫系统来消灭它。这就是人的一生中很少会再次感染麻疹的原因。抗体通过识别特定的DNA序列发挥作用，基因泰克公司颇有远见地认识到：HER2/neu也是一个DNA序列。
基因泰克的科学家们创造了一种能够结合并阻断HER2/neu蛋白的小鼠抗体，这是基因工程的一项非凡成就。这种小鼠抗体注射到人体后，立即被识别为外来物，并被人体免疫系统摧毁。基因泰克解决方案的巧妙之处在于，他们创造了一种鼠-人杂交抗体，以高特异性阻断HER2/neu基因。这种药物被称为曲妥珠单抗，商品名称是赫赛汀（Herceptin）。
还有另外一个问题亟待解决。大约只有30%的乳腺癌患者携带异常的HER2/neu基因，因此给每个乳腺癌患者都服用这种非常昂贵的药物是极大的浪费。于是在另一个创新性飞跃中，科学家们研发了一种简单的基因测试方法。现在可以只对那些HER2/neu过度表达的癌症患者进行曲妥珠单抗治疗了。
这一激动人心的进展，开创了癌症治疗的新时代。药品不仅是精确制导武器，而且还可以个性化使用。一种药物并不需要对每一个患有同种疾病的人具有同样的效果，只要它对其中一部分患者有效即可。我们要做的是识别和治疗那些可能受益的人。这种方法既节省费用，又使患者免于承受不必要的副作用。这简直堪称神奇，医学终于找到了基因治疗的妙方。如果我们能为每位患者识别出导致癌症的那几个突变，我们就可以选择合适的药物或抗体来对症施治。通过基因检测，治疗方法可以因人而异，从而可以逆转并有可能治愈疾病。
在美国食品药品监督管理局批准之前，乳腺癌患者就以人道同情的理由恳求基因泰克公司允许使用这种药物。当时还没有人知道它是否真正有效，但是对转移性乳腺癌患者来说，她们没有其他选择，曲妥珠单抗是一座闪烁着希望之光的灯塔。1995年，基因泰克制订了第一个美国食品药品监督管理局批准的抗癌药物扩大获取计划。基因泰克对曲妥珠单抗的预感是正确的。1998年，曲妥珠单抗被美国食品药品监督管理局批准用于治疗HER2阳性乳腺癌，从此进入了它的辉煌时期。2005年的临床调查表明，曲妥珠单抗将乳腺癌死亡风险降低了约三分之一 [10] 。一个精准的、个性化的癌症药物治疗的基因时代，已经在充满胜利和希望的号角声中开始了。从此，就应是一片光明，对吧？
到21世纪初，基因革命已经把我们带到了一个重要的阶段。我们抗癌战争的武器库中，包括了对付癌症的各种兵器：切割（手术）、灼烧（放疗）和毒杀（化疗）。与使用高特异性的基因靶向抗体来传递致命的毒剂相比，将肿瘤炸得面目全非似乎太过原始粗暴了。杀死“敌人”，避免传统疗法常见的附带损害，是我们的新战略战术。胜利看来是毫无疑问的，因为我们对癌症进行了一次又一次的猛烈打击。我们有了可以穿透癌症坚硬外壳的新武器，我们也对癌症的致命魔爪有了新的防御措施。下一步就是为每种癌症找出那一到两个基因突变，就如同我们对慢性粒细胞白血病和乳腺癌HER2/neu阳性亚群所做的那样。
伊马替尼证明了这个设想在血液的“液体”肿瘤中起作用，如慢性粒细胞白血病；曲妥珠单抗证明了这个设想对实体肿瘤也有效。我们需要做的只是找到各种癌症中的基因突变，然后设计对症的药物来将它们各个击破。
基因组革命势不可当，丝毫没有放缓的迹象。同时，技术发展和医学认识提高的步伐正在加快。这些新药虽然研发不易，但定价可观，前几种药物获得的利润非常丰厚。无数的初创企业、大型制药公司和大学研究机构都加入了这股新的淘金热潮。有了人类基因组图谱，找到那些阻碍研究人员治愈癌症的突变，就如同瓮中捉鳖一样容易。
我们对癌症的了解已经有了长足的进步，从“过度生长的疾病”到“导致过度生长的基因突变疾病”（见图6.4）。我们揭开了癌症起源的一层真相：致癌物通过引起基因突变而导致癌症。既然我们已经找到了引起癌症的根本原因，那下一步应该就可以研发治病救命的药物了。
跨进21世纪之时，在许多人看来，我们已经站在将要攻克癌症的高地上，前途光明美好。伊马替尼和曲妥珠单抗的巨大成功属于一击命中，就像许多一举奏效的其他奇迹一样，第一击终归是最好的一击。
图6.4
$2[1] J. Gayon,“From Mendel to Epigenetics: History of Genetics,” Comptes Rendus Biologies 339 (2016): 225–30.
[2] T. Boveri,“Über mehrpolige Mitosen als Mittel zur Analyse des Zellkerns,” Verh. D. Phys. Med. Ges. Würzberg N. F. 35 (1902): 67–90.
[3] A. Balmain,“Cancer Genetics: From Boveri and Mendel to Microarrays,” Nature Reviews 1 (2001): 77–82.
[4] K. Bister,“Discovery of Oncogenes: The Advent of Molecular Cancer Research,” PNAS 112, no. 50 (2015): 15259–60.
[5] L. Chin et al.,“P53 Deficiency Rescues the Adverse Effects of Telomere Loss and Cooperates with Telomere Dysfunction to Accelerate Carcinogenesis,” Cell 97 (1999):527–38.
[6] “Known and Probable Human Carcinogens,”American Cancer Society, last updated August 14, 2019, https://www.cancer.org/cancer /cancer-causes/general-info/known-and-probable human-carcinogens.html.
[7] A. Balmain and I. B. Pragnell,“Mouse Skin Carcinomas Induced in vivo by Chemical Carcinogens Have a Transforming Harvey-ras Oncogene,” Nature 303 (1983): 72–74.
[8] “Age and Cancer Risk,”NIH National Cancer Institute, April 29, 2015, https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/age.
[9] P. Nowell and D. Hungerford,“A Minute Chromosome in Human Chronic Granulocytic Leukemia,”abstract, Science 132 (1960): 1497.
[10] E. H. Romond et al.,“Trastuzumab Plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2 Positive Breast Cancer,” New England Journal of Medicine 353 (2005): 1673–84.