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元朝至元二十三年（1286）设“四川行中书省”，简称“四川行省”，是为四川建省之始，明清皆沿此制。元代对四川州县大加减并，云南独立成立行省，汉中划出归陕西管辖，自此经济文化落入低谷。元末红巾军起义后，1361年，明玉珍及其子明昇在四川建立“大夏”政权，建都重庆，1372年为明朝所灭。明代，四川是全国13行省之一，辖区除今四川、重庆外，还包括今遵义和滇北等地。明末，张献忠入川屠蜀，进而在四川建立“大西”政权（1644—1646）。清初，初有康熙平定吴三桂叛乱，接着又有乾隆平定大小金川之战，川、滇、黔西南一带长期战乱，社会骚动，时有“天下未乱蜀先乱，天下已治蜀后治” [65] 之说。此期间，蜀乱未已，生灵涂炭，巴蜀成了中央政权和各路势力既要争取，又要打压和严控的区域，必然严重影响学术文化的正常发展。
元明清初，巴蜀学术文化虽有所回落，但特色不甚明显，在全国的地位有所下降。南宋末年，宋蒙（元）长期战争，川陕一带由于处在战争最前线，战事长达45年之久，故所遭破坏最为惨烈，人口剧减，城邑被毁，由汉至宋延续了1300余年 [66] 的文翁石室也毁于战火。时人吴嗣昌描述当时的战争惨况说：“臣窃惟蜀寇深矣，蜀祸惨矣！以艺祖荡平之境土，而今被天下莫强之寇；以髙宗涵育之人民，而今遭振古所无之祸。……屠成都，焚眉州，蹂践邛、蜀、彭、汉、简、池、永康，而西州之人十丧七八矣！……昔之通都大邑，今为瓦砾之场；昔之沃壤奥区，今为膏血之野。青烟弥路，白骨成丘。哀恫贯心，疮痏满目。” [67] 元既得四川，对曾经殊死抵抗的地区（包括四川、江南等地）实行民族歧视政策，进行野蛮的高压统治，使蜀学不振，文化凋零。当时虞集就说：“吾蜀文学之盛，自先汉至于唐宋，备载简册，家传人诵，不可泯灭。宋南渡以来，蜀在斗绝一隅之地，然而文武忠孝之君子，冠盖相望；礼乐文物之懿、德行学问之成，立功立言，卓荦亨畅；下至才艺器物之类，其见诸文辞者，亦沛然非它州之所能及矣。丧乱以还，废轶殆尽！（虞）集虽尝从父师闻一二于千百，盖亦以微矣！” [68] 吴天墀揭示说：“由于蒙古贵族势力兴起，灭金侵宋，在战祸深重的40多年的日子里，四川人口锐减，城邑村镇化为丘墟，随南宋政权的山脉崩溃，一度繁荣的经济和文化，濒于萎谢，四川的面影就显得暗淡起来了。” [69]
世称“冠绝天下”的石室学宫，直到元朝后期才得以恢复。至正五年（1345），太原人王守诚为四川廉访使，“儒学提举谢晋贤请复文翁石室为书院”，守诚乃“采以上闻，成之，风采耸动天下，论功居诸道最”。 [70] 史称守诚“气宇和粹，性好学，从邓文原、虞集游，文辞日进” [71] ，他之所以重视文翁石室的恢复，也许还与邓、虞两位乡贤的影响有关，不过其时上距大元立国已75年，而下距其灭亡亦仅20余年矣。在这样长的时间里，号称天下第一学府的文翁石室一直处于废弃状态，岂不可叹！
故此，元代人才既少，文献亦寡，留下的巴蜀文献也就十分有限。至如赵采（潼川人，撰《周易程朱传义折衷》33卷）、任士林（居绵竹，著《松乡文集》10卷）、王申子（邛州人，撰《大易缉说》10卷）诸人，虽颇有著述，但仍未进入元文化之主流（如“元曲”“理学”）。不过，祖籍巴蜀、迁居外地的人士，仍有不少人在传承蜀学，蔚为文化奇观。如元代教育家、易学家黄泽（字楚望），祖籍资州（今资中），迁于江州路（今江西九江），史称“近代覃思之学，推泽为第一。吴澄尝观其书，以为‘平生所见明经士，未有能及之者’”
[72]
；祖籍蜀中导江（今都江堰），“侨寓江左金华”的张
，精于朱子之学，与郝经、吴澄同称“三贤”，“其在维扬，来学者尤众，远近翕然，尊为硕师”
[73]
；祖籍仁寿，移居临川崇仁（今属江西）的虞集（虞允文五世孙），长于诗文，与姚枢、吴澄相往还，居“元诗四大家”
[74]
之首；祖籍绵州（今绵阳），避兵入杭的邓文原（字善之），擅长书法、诗文；苏轼九世孙，久居金华的苏伯衡（字平仲），博洽群籍，为古文有声；原籍嘉州（今乐山），生于吴中的杨基（字孟载，号眉庵），擅长诗文，与高启、张羽、徐贲同列“吴中四杰”；其先蜀人，徙居常州，再徙平江（今苏州人）的徐贲（字幼文，号北郭生），善画能诗，为“明初十才子”之一；祖籍四川，自号“青城杨朝英”，外居外地，编选元曲总集《阳春白雪》《太平乐府》（人称“杨二选”）。同时，受雕版印刷术普及之赐，元代巴蜀著作仍有80余种见称于各类文献。
及乎明世，专制更甚，对思想文化领域的钳制亦复如此。明代从初年开始，即以程朱理学束缚人心，以八股制艺扼杀才情，巴蜀士人，亦受害殊深。在明代前期，巴蜀学人除苏伯衡、杨基、徐贲及周洪谟等稍有事迹可陈外，在明代具有代表性的文学流派、学术团体中，蜀人皆身影寥寥。正德、嘉靖之时，杨慎尚云：“吾蜀科第，莫盛于宋……经元兵之惨，民靡孑遗，积以百八十年，犹未能复如宋世之半也。” [75] 直到杨廷和为内阁首辅、杨慎高中状元后，这一学术不振的状况才稍有转机。是时，熊过、任瀚名列“嘉靖八才子”，杨慎、赵贞吉、熊过、任瀚同称“西蜀四大家”，一时声望炽甚。可是旋因“大礼议”忤旨，杨廷和遭罢相家居，杨慎遭廷杖远徙，蜀学又受到重创。后有陈以勤、陈于陛父子相继担任内阁大学士，蜀学稍见曙光，又因不屑于朋党之争，而罢相家居。
在儒学领域，无论是明代前期传衍的程朱理学流派，还是后期盛行的阳明心学学案，川人都是隐迹遁名、乏善可陈，网罗有明一代儒学人物而成的《明儒学案》，除邓豁渠、赵贞吉、来知德载于附传（或诸儒传）外，竟无一个学案以蜀儒为案主。明代四川学术之衰，亦已极矣！幸有杨慎撰书400余种（今存140余种），反理学而倡博洽，斥心学而尚考据，著述之富，明代第一；又撰《丹铅录》系列，提倡考据，开清代实学先声。易学家来知德隐德潜修，撰《周易集注》，发明“错综”“反复”之义，尤有心得。思想家唐甄，撰《潜书》以斥专制君主，章太炎称其具有“上继孟荀、下启戴震”之功。蜀学得此3人，稍有振兴气象。据初步考查，明代有巴蜀文献800余种，数量也还不少，但较之汉、唐、宋时蜀学领军主流学术的盛况，已风光不再。元明时期的巴蜀学术，经不及汉，诗不及唐，文不逮宋，违背了汉唐两宋的“巴风蜀韵”。
明末清初，四川连年战乱，“争地以战杀人盈野，争城以战杀人盈城”的惨况，重现于巴蜀大地，其中又以省城所在地成都受害最深，不仅学校成为樵牧之地，连城市也是虎兕之场，四川学术再次陷入低谷。前有张献忠之乱，再有吴三桂之叛，明末清初的战乱，正是四川学术不振的重要原因。这一状况持续了60余年，至康熙四十三年（1704），锦江书院才在文翁石室的废墟上得以重建，石室教泽才有望得到延续和传承。可是，紧接着又有清廷对西南少数民族的用兵，以及道咸年间的社会动荡，“乾嘉以降，士气非不振兴，而又以金川、西藏日搆兵戎，教匪盐枭相继稔乱”，致使教育不兴，学术颓败，文献和学术当然就更不会被重视。于是“尘编蠧简，几解收藏，郡县志乘，率多简略”，以至于“纵揭德振华之士挺起一时，未几而风微顿歇，姓字模糊”，甚至于“在子孙且有不知其祖父之为何如人者！” [76]
这样一种文化氛围，哪里还谈得上复兴蜀学呢？有清260余年，号称“文教昌明，超越古初”，清儒在辞章、义理、考据三大学术领域，皆有超越前代的作为，唯四川“曾无一人达于国史，以列诸《儒林》《文苑》者！” [77] 不仅国史无载，而且江藩《汉学师承记》《宋学渊源记》的主传也没有四川籍学人。学人因而感慨：“岂其江汉炳灵，顾至今寂寂也欤？良以蜀当献贼（张献忠）之乱，孑遗无几，文献已荡如矣。嗣复吴藩（吴三桂）煽逆，科举较迟。” [78] 相对于全国而言，清初直至道咸，四川学术几于不振。
唯因清代距今为近，学术文献尚易保存，故书籍著录为多，学人也略有事迹可述。论其著者，则有“丹棱彭氏”（端淑、端洪、肇洙、遵泗）、“遂宁张氏”（鹏翮、问陶、问安、问彤）、“新繁费氏”（经虞、密、锡璜、锡琮）、“罗江李氏”（化楠、调元、鼎元、骥元）、“蜀中三李”（剑州李榕、忠州李士棻、中江李鸿裔），以及“双流刘氏”（沅、梖文、咸荥等）。彭端淑自八股而文学，功名、辞章俱优为之，主锦江书院讲席多年，造就人才甚众；张问陶以“诗书画三绝”鸣于乾嘉之际，与吴梅村诸人相颉颃；费氏父子祖孙，三世传经，教泽施于蜀中，锦江书院之作育人材而有得，端赖于此；“罗江李氏”崇尚博学，文献故家，诗词盟主，调元尤拔乎其萃；“蜀中三李”擅长诗文，精于书法，李鸿裔尤为曾国藩所赏识；刘沅贯通三教、融会汉宋，遍注群经，于道儒两界卓然立一大宗派。