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正如前文，明末沙定洲之乱由滇东南土司引发，虽波及云南全省，但滇东南是较严重的动乱区。清初对沙定洲之乱的治乱并非以清朝为主，而是在清军入关后，节节败退于云南的农民起义军大西军铲除了沙定洲势力，最后由大西军平定的。
顺治元年（1644年），清军入关之际，张献忠率领农民军攻克成都，建立大西国政权，年号“大顺”。顺治三年（1646年），大西军兵败西充，张献忠牺牲，其义子孙可望继续领导军队，将阵地转移至云贵地区扩充实力。三月，占领平彝，进入云南境内，又陷交水，继而攻打滇东重镇曲靖。此时，沙定洲正围攻楚雄，闻讯急调兵增援，一面从蒙自抽调军队北上增援，一面“遣大兵头数十，领兵数万往援曲靖” [1] ，但战败，被擒数百人，余众皆散去。
沙定洲兵败后，退据阿迷州，屯兵佴革竜，与万氏营狡兔之窟。其下汤嘉宾、陈长寿等各据一山立营，为掎角之势，私通交趾，借其援兵。随后大西军先后平定云南境内效忠于南明王朝的各处缙绅起义，招抚驻守楚雄洱海道的杨畏知、永昌的沐天波，利用沐天波的名义先后招抚了滇南宁州、嶍峨、新兴、石屏等地土司，继而剿灭了滇西和滇东北的土司势力后，云南全境基本底定，只剩下滇东南阿迷州和蒙自地区仍在沙定洲势力之下。顺治五年（1648年）八月，孙可望遣李定国等攻打阿迷州、蒙自，“围以木城，困守三月，绝其水源，诸蛮惧，出降者相续，遂械定洲、万氏等数百人回城” [2] 。十月，刘文秀进讨佴革竜，斩定洲， [3] 其万氏、汤嘉宾等在昆明处死，标志着祸乱数年的沙定洲之乱被平息，暂时结束了云南混乱的局面。
沙定洲之乱的平定并未结束清初动乱局势，清朝势力没有深入云南，南明永历政权接踵而至。永历帝自顺治三年（1646年）监国于广东肇庆，自继皇帝位后，一直处于迁播不定状态，在两广、湖南之间辗转奔逃。顺治八年（1651年）十二月，清军攻打南宁，永历帝面临覆灭危险，逃窜至滇东南地区，受孙可望下属高文贵部护卫幸免逃脱。随后便倚仗着大西军余部李定国、孙可望势力在西南地区负隅顽抗，抵抗清廷。
然而，此时孙可望与李定国之间在如何扶持南明政权的问题上出现分歧，永历帝则试图联合李定国来对抗孙可望，但最后都归于失败。随后李定国宣称“臣兄事可望有年，宁负友，必不负君” [4] ，公然与孙可望决裂。事实上，李定国也想奉南明为正朔，以此对抗清廷。因此，顺治十三年（1656年）二月，李定国迎永历帝入滇，将云南作为反抗清廷的政治中心。此时清军已大军集结蓄势待发，李定国与孙可望的决裂，不仅客观上为清军入滇提供了“便利”，也加速了南明政权的灭亡。
顺治十五年（1658年），清军分三路入滇，“安远靖寇大将军信郡王铎尼由贵州，征南将军固山赵布泰由广西，平西王吴三桂、定西侯莫勒根、下都统李国翰由四川” [5] ，会师曲靖。顺治十六年（1659年），三路大军会师后，兵不血刃，迤东遂平。次年占领昆明，清廷命铎尼等班师回京，“命吴三桂为总督，移镇云南” [6] ，自此，吴三桂成为事实上的云南王。
吴三桂总管云南后，先后平定多起云贵地区土司叛乱。康熙三年（1664年），贵州毕节水西土司安坤、安如鼎聚众十余万，举行大规模反清暴动，吴三桂亲自领兵征讨水西，驻师乌蒙。云南各土酋趁吴三桂出师空隙，纷纷发动叛乱，以滇东南为多。康熙四年（1665年）三月，迤东诸酋相率叛，宁州禄昌贤，新兴王耀祖，嶍峨禄益、王扬祖，王弄山王朔，蒙自李日森、李世藩、李世屏，八寨李成林，纠集纳楼普率，教化张长寿，枯木龙元庆，倘甸叶向阳、叶正昌，石屏龙韬、龙飞扬，元江那烈，路南秦祖根，陆凉资洪，弥勒昂复祖，维摩沈应麟、沈兆麟及王承祖、王义、王先任、王先伦等乘机谋叛，“欲由澂江、广西诸路合犯省城，先分掠各府、州、县，禄昌贤陷宁州执知州曹诚，遣贼攻昆阳、晋宁、三泊，王朔、李世屏率李成林、张长寿攻临安，秦祖根拥伪开国公赵应选攻弥勒，龙韬、龙飞扬攻石屏，李世藩陷蒙自执知县潘驯，禄益、王扬祖陷嶍峨，与举人董
馨、杨缃暗通执知县孙衍庆，禄昌贤复遣贼攻河西”
[7]
，其余各部攻打广西、维摩等处。此次叛乱，一则牵涉头人较多，几乎滇南各寨均有参与；二则影响范围广，滇东、滇中、滇南无不受波及。此外，将个别知府、知县劫为人质。一时间处处烽火，远近震动。
对此，吴三桂檄调总督卞三元、巡抚袁懋功及提督张国柱发兵进讨，又遣王辅臣援弥勒，阎镇援临安，赵得胜援石屏，生擒伪开国公赵应选。赵得胜将石屏解围，龙韬、龙飞扬败走，阎镇部打败王朔、李世藩，临安城解围。先是，王耀祖陷易门，吴三桂讨宁州之际，将王耀祖生擒。后其弟王扬祖自嶍峨至铁炉关，据守省城要路，三桂以副将都统石国柱剿杀于九龙池，阵斩马麟甲、李明阳，遂困其城。四月十七日，擒齐正、王义，斩伪军师孟传信及徐元勋、杨佩远等数十人，易门遂平。
易门收复后，仍有诸多头目据守各寨：李世藩、李日森与禄昌贤、禄益仍据守在蒙自县；沈应麟据维摩；龙韬入乐育，与那烈、龙飞扬合兵；王朔据老寨；李成林据八寨；龙元庆据枯木；叶向阳、叶正昌据倘甸。各自聚兵二万欲将合攻省城。吴三桂乃留左都统吴应期，随同巡抚袁懋功守护省城，遣副都统高得捷、高拱辰、王屏藩，总兵王辅臣、阎镇等一同围剿蒙自。总兵沈应时、马惟兴、马宁等先剿沈应麟，次进老寨，堵御各头目奔窜的后路，遣总兵赵得胜由元江、落恐讨那烈、龙飞扬，而吴三桂亲统精兵与总督卞三元、提督张国柱从临安、阿迷前进。七月十七日，高得捷等至蒙自，李世藩、叶正昌败走，遂复县城，知县潘驯得以获救，又败李日森与发果山。
八月五日，吴三桂遣左纛章京胡国柱等收复老寨，大败王朔、禄昌贤部。昌贤走八寨，王朔走雾露结。二十八日，吴三桂由王弄山抵教化。九月十二日，又由枯木进攻牛羊寨，龙元庆逃遁，投奔土酋侬得功。吴三桂遣兵追之，龙元庆又逃入交趾，高拱辰等追剿蒙自诸土司，李世藩、叶向阳、叶正昌逃往大江沼，李日森逃往打巫白箐，诸将齐力追逐，将李日森斩杀。吴国贵由大江沼追至勒古簿，生擒李世藩，阵斩叶正昌。时沈应麟在法古陇城中，而沈应时率兵至维摩，被困其城，后均被生擒。
十月，赵得胜兵至落恐，斩杀龙韬于那更，又擒得那烈、龙飞扬。马宁兵至八寨，禄昌贤据龙阴山，守备党法夺路土山，斩杀禄昌贤，吴国贵斩杀王朔于雾露结，马惟兴斩杀张长寿于丘北。李成林势穷奔走交趾，后被交人杀之。
从康熙四年三月滇东南各土酋叛乱起，经吴三桂平叛，至十月斩杀王耀祖、禄昌贤、李世藩、李日森、沈应麟、龙元庆、侬得功、王朔、张长寿等土司，余党李世屏、普率、沈兆麟等目睹大势已去，皆来归降投诚，滇东南教化三部、王弄山、安南长官司所属枯木、八寨、维摩、牛羊、新现等势力被消灭。
随着清朝对全国统治力度的增强，统一中央集权与地方割据势力之间的矛盾日益激化。康熙帝继位后，有志于全国统一大业，对地处南方的三藩势力耿耿于怀，采取削藩策略。康熙二年（1663年）清廷收缴吴三桂“大将军印”，六年（1667年）又免去吴三桂“总管”一职。十二年（1673年），清廷下达撤藩政令，彻底激怒了吴三桂，于是他便联合耿精忠、尚之信起兵反清，矛头直指朝廷。三藩以吴三桂势力最大，不仅经济上是中央政府沉重的负担，甚至威胁到清政府的统治。吴三桂军由云南、贵州起兵开进湖南，几乎占据湖南全省，随后进攻四川，当地官员迫于压力纷纷投降。此外，福建、广东、广西、陕西、湖北、河南和台湾的明郑等地汉官、汉兵和少数民族上层人士，及农民、奴仆都响应吴三桂号召，造成“三藩之乱”。
面对吴三桂叛乱，清廷迅速采取措施。首先下诏政治讨伐。康熙十二年（1673年）十二月，颁布诏书削吴三桂官爵，并宣谕云贵文武官员及军民：
逆贼吴三桂，穷蹙来归。我世祖章皇帝念其输款投诚，授之军旅，锡封王爵，盟勒山河。其所属将弁，崇阶世职，恩赉有加，开阃滇南，倾心倚任。迨及朕躬，特隆异数，晋爵亲王，重寄干城，实托心膂，殊恩优礼，振古所无。讵意吴三桂性类穷奇，中怀狙诈，宠极生骄，阴图不轨。于本年七月内，自请搬移。朕以吴三桂出于诚心，且念其年龄衰迈，师徒远戍已久，遂允奏请，令其休息。仍敕所司安插周至，务使得所，又特遣大臣前往宣谕朕怀。朕之待吴三桂可谓礼隆情至，蔑以加矣。
近览川湖总督蔡毓荣等疏称，吴三桂径行反叛，背累朝豢养之恩，逞一旦鸱张之势，横行凶逆，涂炭生灵，理法难容，神人共愤！今削其爵，特遣宁南靖寇大将军统领禁旅，前往扑灭。兵威所至，刻期荡平。但念地方官民人等身在贼境，或心存忠义不能自拔，或被贼驱迫怀疑畏罪，大兵一到，玉石莫分，朕心甚为不忍，爰颁敕旨，通行晓谕，尔等各宜安分自保，无听诱胁，即或误从贼党，但能悔罪归诚，悉赦已往，不复究治。至尔等父兄子弟亲族人等，见在直隶各省出仕居住者，已有谕旨，俱令各安职业，并不株连，尔等毋怀疑虑。其有能擒斩吴三桂头献军前者，即以其爵爵之，有能诛缚其下渠魁，及以兵马城池归命自效者，论功从优叙录，朕不食言。尔等皆朕之赤子，忠孝天性，人孰无之？从逆从顺，吉凶判然，各宜审度，勿贻后悔。地方官即广为宣布遵行。 [8]
诏书中，康熙帝罗列吴三桂数条罪状，削其官爵，向云贵当地官员及军民动员，意在以政治方式分化瓦解吴三桂属下官兵。此时吴三桂长子吴应熊正在京城，康熙帝将其囚禁，避免向其父通风报信，又暂停裁撤闽、粤二藩，以彻底孤立吴三桂势力。但吴三桂继续据守云贵两省，充分调动当地土司土兵为其效力，向北、东推进，短短数月间，云南、贵州、四川、湖南、广西、福建六省落入其手，湖北、江西部分地区也遭沦陷，中原震动，形势危急。
面对吴三桂的步步紧逼，康熙帝转变策略，以军事打击与政治瓦解相结合，逐步扭转战局。首先，命大学士图海率军西征，以甘肃提督张勇及总兵王进宝、孙思克、陈福、赵良栋等增援陕西，大败王辅臣部，收复了陕西与甘肃失地；其次，又命张勇、王进宝等部进攻四川，又调兵攻打福建、广东、广西的耿精忠、尚之信势力，后耿、尚二人倒戈投降，福建、广东、广西全省及江西、浙江部分地区告捷；最后，集中剩余兵力攻打湖南吴三桂主力部队。
随着清军在各省的节节胜利，至康熙十六年（1677年），吴三桂接连失去陕西、福建、广东、广西地区，江西、浙江、甘肃大部分地区也被清军收复。除云贵、四川、湖南外，其势力被大大削弱了。而吴三桂自发动叛乱以来，军费开支巨大，所收赋税已不足以供给军需，虽然其曾在衡州（今衡阳）称帝，但年老体衰，已无力与清廷争天下，战争进入了相持阶段。
吴三桂方面，迅速召回马宝、胡国柱、王绪，以精锐部队攻打衡州门户永兴，双方僵持，久攻不下。至康熙十七年（1678年）八月，吴三桂突然病死，其部遂停止所有攻击，拔营而去。这成为清军扭转战局的关键。随后战局形势陡变，叛军群龙无首，众心瓦解，其孙吴世璠被迫继承帝位，清军趁机大举进攻，从此叛军一蹶不振，湖南、广西、贵州、四川等地逐步被清军收复。而马宝、胡国柱等叛军仍作困兽犹斗，节节顽抗，清军各将帅仍多迁延，以致时逾两年。直到康熙二十年（1681年）底，清军围攻省城昆明，吴世璠势穷自杀，余众出降，三藩之乱终告平定。
清廷在平定“三藩之乱”中耗费了巨大的人力、物力和财力。据学者估算，三藩部属兵额总数为15万—16万人，加上响应者的兵力，其总数已大大超过清廷用于平叛的兵力。 [9] 这场战争波及陕西、甘肃、四川、云南、贵州、湖南、广西、广东、福建和浙江，其范围之广与规模之大是清初以来所未曾有过的。康熙帝不惜一切代价将其平定，目的就是要消灭地方割据势力，维护国家统一，有利于边疆和内地经济、文化的交流。至此，清初在西南边疆军事上的治乱大体上完成。