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烧脑的剧情、黑白画风的年代感和略显恐怖的拍摄风格让本片一度被标上“悬疑、惊悚”的标签，但其实这是一部讲述精神分裂症患者的故事。前期的故事发展中，即使是现实的描述也总是带着一丝丝的不真实，充满悬念的剧情让观众分不清是主角的想象还是现实，直至最后的反转才令人恍然大悟。本以为尘埃落定，却紧接着又一个反转让人唏嘘不止。本片涉及大量专业性较强的医学和心理学知识背景，电影设定自始至终都被精神分析理论创始人弗洛伊德的精神病理论所引导和左右，被誉为是弗洛伊德名著《精神分析引论》的电影版。
《禁闭岛》将时代背景设定在1954年的“冷战”初期。影片伊始，自述是联邦执法官的泰迪和搭档查克乘船来到与世隔绝的禁闭岛，一所关押精神病罪犯的监狱，来调查一桩离奇的失踪案。杀害亲生骨肉的女犯蕾切尔从戒备森严的牢房里神秘逃脱，并藏匿于孤岛的深处。调查中，泰迪发现岛上的人似乎都对自己十分戒备和有意隐瞒，特别是主治医生约翰·考利，似乎有什么不可告人的秘密。泰迪向查克透露了自己上岛的真实目的—寻找纵火烧死自己妻子的罪犯，同时揭露美国政府利用精神病犯人进行人体科学实验的罪行。但随着调查的逐渐深入，真相却变得越来越扑朔迷离……
泰迪深爱的妻子多洛蕾丝在一次大火中丧生，纵火犯叫做安德鲁·莱蒂斯。他一直在调查莱蒂斯的下落，后来才得知他被关押在一座叫禁闭岛的神秘小岛上。偶然的一次机会，泰迪遇到一个曾被关在禁闭岛的病人乔治·诺伊斯，后者告诉他岛上正对精神病人进行着非人道的大脑试验。紧接着又出现一位参议员交待泰迪去禁闭岛暗中调查真相。泰迪与助手借口调查女失踪犯上了岛并展开调查。
岛上稀奇古怪的病人、暗中透漏危险的老妇、不情愿配合的护士和怀有深深敌意的院长都让他感到处于巨大的阴谋中。他四处走访，终于在悬崖的山洞里见到了失踪的女犯人蕾切尔。蕾切尔验证了他的猜测，岛上的确在利用精神病犯人做试验，而自己也早已被岛上的权威关注。被引到这个岛上的目的，就是为了把自己这个企图调查，揭露禁闭岛真相的人彻底囚禁在这里，甚至中途消失不见的搭档查克也可能是派到他身边的奸细。泰迪决定想办法逃离小岛，向外界揭露禁闭岛的阴谋，但是暴风雨来临，打乱了他的计划。
泰迪在岛上的监狱中又见到了曾给他传递消息的病人乔治·诺伊斯，后者被暴揍的面目全非，告诉他所有的秘密都在悬崖顶上的C病区中。泰迪终于来到了悬崖岗哨上的房间里，没想到考利医生在静静的等着他，而所谓的终极阴谋就是：他就是莱蒂斯，那个想象中杀害自己妻子的纵火犯。泰迪崩溃了，不敢置信这个结果。考利医生讲述了所有事情的真相。
原来安德鲁·莱蒂斯是一位参加过二战的美军士兵，曾亲眼目睹纳粹集中营中惨无人道屠杀后留下的大量尸体，并因此患上了严重的创伤后应激综合征（PTSD）。战争结束后，莱蒂斯回到美国并担任执法官，战争中的深深创伤让他痛苦、逃避、成日酗酒，对妻子和孩子疏于照顾。患有重度抑郁症的妻子多洛蕾丝·恰娜尔为引起他的注意，放火烧了城中的公寓，一家人因此搬到湖边小屋。妻子的病情逐渐加剧，终于在他外出的某一天，将自己的三个孩子溺死在湖水中。莱蒂斯伤心欲绝，失去理智，在妻子让他帮自己解脱的请求下，开枪打中妻子的腹部致使妻子死亡。莱蒂斯放火烧掉自己的房子，被送进禁闭岛上的阿舍克里夫精神病院。
梦境中的相逢（电影《禁闭岛》截图）
但是患有高度妄想症和精神分裂障碍的莱蒂斯在想象中将自己化身成了另一个人物—爱德华·丹尼尔斯，昵称是泰迪。在他高度幻想的完整故事中，泰迪终于逃出了禁闭岛，向外界揭露了政府的阴谋。莱蒂斯在暴风雨来临时一遍遍地向周围的人讲述着泰迪的故事，而且他十分暴力，身手了得，经常和周围的病人和守卫发生冲突。院长和其他医生建议对他实行“脑白质切除术”，一种当时十分流行的治疗精神病人的外科手术方法。但是崇尚精神分析模式治疗的考利医生和肖恩医生反对这个建议，并为莱蒂斯精心设计了一个“角色扮演”的疗法。
在两位医生的计划中，或许让莱蒂斯成为想象中的泰迪，从上岛调查开始直至发现岛上的阴谋，让他完整地经历一遍幻想中的故事，然后在适当的时机挑明真相，用强烈的事实效果来刺激他，或许会让他不再逃避，接受泰迪的故事是虚构的，他就是莱蒂斯的现实。所以全岛的人都在配合他，按他想象中的故事情节往下演，包括肖恩医生扮演他的助手查克，一名女护士扮演逃走的犯人蕾切尔……
这个精彩的反转让观众恍然大悟，电影前部分中那些岛上病人和守卫的表现都找到了原因。不是不配合是护士觉得好笑，不是病人故弄玄虚是为了完成他的计划，守卫万分戒备也是为了防止他攻击。巨大的冲击的确振醒了莱蒂斯，正当观众以为一切真相大白，归于平静时，结尾又来了个反转。莱蒂斯又变成了泰迪，他对肖恩医生说我们要离开，要去调查真相了。观众们的心中唏嘘不已，一切好像又回到了起点。而精彩的是，泰迪说：“你觉得哪种情况更糟？像怪兽一样活着，还是像好人一样死去？”随后坦然地走向了手术室。观众和肖恩医生一样后知后觉地发现，清醒后的莱蒂斯仍旧是莱蒂斯，只是不愿再这样逃避而痛苦地活下去，选择让自己变成一具行尸走肉。