第二节
细胞的信号转导

细胞信号转导是指细胞外因子通过与受体（膜受体或核受体）结合，引发细胞内的一系列生物化学反应以及蛋白间相互作用，直至细胞生理反应所需基因开始表达、各种生物学效应形成的过程。现已知道，细胞内存在着多种信号转导方式和途径，各种方式和途径间又有多个层次的交叉调控，是一个十分复杂的网络系统。调节机体功能的细胞外信号物质包括激素、神经递质和细胞因子等，也称第一信使。概括它们的作用方式，大体可分为两类：一类是疏水性的类固醇激素、维生素D和甲状腺激素，它们可弥散透过细胞膜，与胞内受体结合而发挥作用；另一类是亲水性的信号物质，只能作用于细胞膜表面的受体或起受体样作用的蛋白质，再通过细胞内第二信使以及一系列以蛋白质构象和功能变化为基础的级联反应来产生生物学效应（图2-2-1）。

蛋白或肽类激素（第一信使）结合于膜受体，从而通过G蛋白刺激或抑制膜结合效应酶。后者催化第二信号分子生成，继而激活蛋白激酶引起细胞内生物学反应。AC，腺苷酸环化酶；GC，鸟苷酸环化酶；IP ₃ ，三磷酸肌醇；DG，二酰甘油；PIP ₂ ，二磷酸脂酰肌醇或磷脂酰肌醇4，5-二磷酸。

根据细胞膜上感受信号物质的蛋白质分子结构和功能的不同，跨膜信号转导的路径大致可分为G蛋白耦联受体介导的信号转导、离子通道受体介导的信号转导和酶耦联受体介导的信号转导三类。

一、G蛋白耦联受体介导的信号转导

G蛋白耦联受体（G protein- linked receptor）介导的信号转导是通过膜受体、G蛋白、G蛋白效应器和第二信使和蛋白激酶等一系列存在于细胞膜和胞质中的信号分子的活动实现的。

（一）主要的信号蛋白

1.G蛋白耦联受体

G蛋白耦联受体是最大的膜受体家族，有1000多个成员，其结构和功能相似。都由一条包含7次跨膜α螺旋的肽链构成，N端在胞外，C端在胞质侧。受体蛋白的胞外侧有配体结合的部位，胞质侧有G蛋白结合部位。与该受体结合的配体包括大部分激素（主要是含氮激素）、多种神经递质等。由于该受体与配体结合可引起细胞内物质代谢的改变，所以又被称为促代谢受体。

2.G蛋白

鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein）简称G蛋白（G protein），G蛋白的种类很多，依α亚单位的不同可将其分为4类，即G _s 、G _i 、G _q 和G ₁₂ ，每一类又分为若干亚型。G蛋白通常由α、β、γ三个亚单位组成。所有G蛋白的共同特征是具有结合GTP或GDP的能力和具有GTP酶活性。G蛋白的分子构象相互交替，起着分子开关的作用（图2-2-2）。经受体活化进入激活态的G蛋白可进一步激活下游的效应器（酶或离子通道），使信号通路瞬间导通，在回到失活态后，信号转导即终止。

3.G蛋白效应器

G蛋白效应器（G protein effector）主要指催化生成或分解第二信使的酶。G蛋白调控的效应器酶主要有腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）、磷脂酶C（phospholipase C，PLC）、磷脂酶A ₂ （phospholipase A ₂ ，PLA ₂ ）、鸟苷酸环化酶（guanylyl cyclase，GC）和cGMP磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。

4.第二信使

第二信使（second messenger）是指激素、递质和细胞因子等信号分子即第一信使作用于细胞膜后产生的细胞内信号分子，它们可把细胞外信号分子所携带的信息转入细胞内。重要的第二信使有环-磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）、三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP ₃ ）、二酰甘油（diacylglycerol，DG）、环-磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）和钙离子等。

（二）G蛋白耦联受体介导的信号转导的主要途径

1.受体-G蛋白-AC途径

这一途径参与调节AC活性的G蛋白有G _s 和G _i 。如果配体受体复合物与G _s 结合可激活AC，在Mg ^2＋ 存在的条件下，活化的AC使ATP水解产生第二信使cAMP。cAMP可激活蛋白激酶A（PKA），引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能。与此相反，如果配体受体复合物与G _i 结合可抑制AC的活性，从而降低细胞内的cAMP水平（图2-2-3）。

失活态G蛋白（A）的α亚单位是与GDP结合的，当细胞外信号分子与受体结合后，活化的受体便与G蛋白α亚单位结合并使之发生构象变化（B），α亚单位的构象改变导致其与GDP解离而与胞浆中的GTP结合（C），形成激活态G蛋白（D）。α亚单位与GTP结合后随即发生与β-γ亚单位和受体的解离，形成α -GTP和β-γ两部分（E），它们均可进一步激活下游的效应器（酶或离子通道），把信号转导至细胞内部。由于α亚单位的GTP酶活性，可将与它结合的GTP水解生成GDP（F），并与GDP和β-γ亚单位相继结合，回到失活态（A）。

G _s 和G _i 耦联激素结合于细胞膜受体，分别激活和抑制腺苷酸环化酶（AC）。在Mg ^2＋ 存在的条件下，活化的AC使ATP水解产生第二信使cAMP。cAMP主要通过激活蛋白激酶A（PKA）来实现其信号转导作用。PKA属于丝氨酸／苏氨酸蛋白磷激酶，可通过对底物蛋白的磷酸化而发挥其生物学效应。

2.受体-G蛋白-PLC途径

这一途径参与调节PLC活性的G蛋白是G _q 和G _i 。许多配体与受体结合后，可经G _q 和G _i 家族的某些亚型激活PLC，后者可将膜脂质中含量甚少的二磷酸脂酰肌醇（phosphatidylinositol bisphosphate，PIP ₂ ）迅速水解为两种第二信使IP ₃ 和DG。IP ₃ 促进肌浆网或内质网储存的Ca ^2＋ 释放，后者可作为第二信使启动多种细胞反应。Ca ^2＋ 与钙调蛋白结合，激活Ca ^2＋ ／钙调蛋白依赖性蛋白激酶或磷酸酯酶，产生多种生物学效应。DG与Ca ^2＋ 能协调活化蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）来始动细胞的功能（图2-2-4）。

磷脂酰肌醇（PI）的连续磷酸化导致生成磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP ₂ ）。许多配体与G蛋白耦联受体结合后，可以导致磷脂酶C（PLC）的激活。PLC催化PIP ₂ 水解为三磷酸肌醇（IP ₃ ）和二酰甘油（DG）。IP ₃ 促进内质网Ca ^2＋ 释放，后者可作为第二信使启动多种细胞反应。DG与Ca ^2＋ 能协调活化蛋白激酶C（PKC），通过对底物蛋白的磷酸化而发挥其生物学效应。

二、离子通道受体介导的信号转导

离子通道受体又称促离子型受体（ionotropic receptor），受体蛋白本身就是离子通道。与特异性配体结合后可使离子通道开放，离子跨膜流动导致膜电位发生变化。例如N ₂ 型乙酰胆碱（ACh）受体（图2-2-5）、A型γ -氨基丁酸受体和甘氨酸受体都是细胞膜上的化学门控通道。通道的开放（或关闭）不仅涉及离子本身的跨膜转运，而且可实现化学信号的跨膜转导，因而这一信号转导途径称为离子通道受体介导的信号转导。

在神经-骨骼肌接头的接头后膜上存在的化学门控阳离子通道就是一种典型的通道型受体，又称为N-型乙酰胆碱受体。这是一个由五个亚单位（2α、β、γ、δ）围成的跨膜通道。两个α亚单位上各有一个ACh的结合位点，当与两个ACh分子结合时，通道分子的构象改变而开放。

三、酶耦联受体介导的信号转导

酶耦联受体具有与G蛋白耦联受体完全不同的分子结构和特性，这一跨膜信号转导过程不需要G蛋白的参与，也没有第二信使的产生。酶耦联受体分子的胞质一侧自身具有酶的活性，或者可直接结合并激活胞质中的酶，并由此实现细胞外信号对细胞功能的调节。其中较重要的有以下两类受体。

（一）酪氨酸激酶受体

近年来发现，一些肽类激素如胰岛素以及在机体生长、发育过程中出现的统称为细胞因子的物质，包括神经生长因子、上皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子和血细胞分化过程中的集落刺激因子等，它们对相应靶细胞的作用，是通过细胞膜上的酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor）完成的。酪氨酸激酶受体具有受体和激酶的双重活性，结构比较简单。膜外的肽段为与信息分子结合的受体部分，膜内的结构域为酪氨酸激酶。当配体与受体结合时，受体本身发生自磷酸化，而激活自身的酪氨酸激酶活性。激酶再磷酸化靶蛋白的酪氨酸残基，再通过一系列磷酸化的级联反应，影响基因的表达（图2-2-6）。

酪氨酸激酶受体（TK）与其激动剂结合后形成二聚体，激活自身的酪氨酸激酶活性，使受体亚单位磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基直接与细胞内蛋白结合（如Grb2 和Sos，它们都有SH2 结构域）。无活性的Ras- GDP可转变为有活性的Ras- GTP，后者激活丝／苏氨酸激酶如Raf（相当于MAPKKK），然后磷酸化MAPKK（MEK），MAPKK激活MAPK，MAPK被激活后，转至细胞核内，直接激活转录因子，参与细胞增殖、分化。MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；ERK，胞外信号调节激酶，是MAPK家族的一员。

（二）鸟苷酸环化酶受体

鸟苷酸环化酶受体（guanylyl cyclase receptor）的分子只有一个跨膜α螺旋，分子的N端位于膜外侧，具有配体的结合位点，C端位于膜内侧，有鸟苷酸环化酶（GC）结构域。一旦配体与受体结合将激活GC。与AC激活不同的是此过程不需要G蛋白参与。GC使胞质内的GTP环化，生成cGMP，后者可结合并激活依赖cGMP的蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。PKG与PKA、PKC一样，也是丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，通过对底物蛋白的磷酸化实现信号转导。

一氧化氮（nitric oxide，NO）也可激活鸟苷酸环化酶，但这种鸟苷酸环化酶存在于胞质，称为可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylyl cyclase，sGC）。NO作用于sGC，使胞质内cGMP的浓度和PKG活性升高，从而引起血管平滑肌舒张等反应。 39tCmVoML00T3rQmjzV9tGe1zBGdR12/u49ZSTgBtl6fEEMH7JUFDLmuKQDffqwg