第三章
肾素-血管紧张素系统的早期发育

系统性RAS对体液及心血管平衡具有重要的调节作用。肾素是由肾球旁细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶，经肾静脉进入血循环。血浆中的肾素底物，即由肝脏合成和释放的血管紧张素原，在肾素的作用下水解，产生一个十肽，为AngⅠ。在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面，存在有ACE，在后者的作用下，AngⅠ水解，产生一个八肽，为AngⅡ。AngⅡ在血浆和组织中的氨基肽酶A的作用下，再失去一个氨基酸，成为七肽AngⅢ。RAS的生理功能主要是对体液平衡、摄盐和血压的调节，特别是在体内细胞外液量减少和血压降低的情况下通过调节血流阻力和肾脏排钠量，使器官组织仍能得到一定的血液灌注。

近年的研究证实，除了上述全身性的RAS外，在脑和其他一些器官中，如肾脏、肾上腺、心脏、血管壁等，也存在RAS的各个组成成分，总称为肾外RAS。脑内RAS的功能主要也是参与对水、盐平衡和血压的调节，并引起渴觉、饮水和钠需求。研究表明，脑RAS不依赖于全身性的RAS，而是独立存在的。对体内多数组织、细胞来说，AngⅡ是血管紧张素中最重要的活性物质。血管平滑肌、肾上腺皮质球状带细胞以及脑、心脏和肾脏等器官的细胞上存在血管紧张素受体。AngⅡ与血管紧张素Ⅱ受体（angiotensin Ⅱ receptor，ATR）结合，引起相应的生理效应。依据ATR对洛沙坦（losartan，AT ₁ R特异性拮抗剂）和PD123177（AT ₂ R特异性拮抗剂）结合特性的不同，将ATR主要分为两型：AT ₁ R和AT ₂ R。在成年动物，AngⅡ通过AT ₁ R介导血管和心脏的收缩、促进醛固酮、AVP、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）等激素的合成和释放；通过AT ₂ R介导抑制细胞生长，促进细胞凋亡、细胞分化、血管舒张等。

近年来，研究还发现了RAS的许多新组分，如肾素原受体，血管紧张素1-7[Ang（1-7）]，血管紧张素转化酶2（ACE2）及G蛋白耦联受体Mas等，这使得RAS远比人们先前了解的复杂得多。其中ACE2是2000年发现的一种ACE的同源体。与ACE的全身广泛分布不同，ACE2 主要分布于心脏、肾脏和睾丸，即主要位于心脏和肾脏血管的内皮细胞，在远端肾小管的上皮细胞和冠状血管、肾内血管的平滑肌细胞也有少量分布。后来还在胃肠道、脑、肺里发现有少量ACE2。ACE2与ACE既有相同的底物（其中最重要的是AngⅠ），也有不同的底物。ACE2为单羧肽酶，仅有一个酶活性位点，作用于底物的脯氨酸和疏水氨基酸之间，它仅能水解AngⅠ的羧基端亮氨酸残基，生成九肽的血管紧张素1-9[Ang（1-9）]；而ACE是一种二肽酶，它每次可以从底物的羧基端裂解掉一个二肽。Ang（1-9）也是ACE的底物，能竞争性抑制ACE其他底物，在ACE的作用下能转化成有活性的七肽Ang（1-7），如图3-1。另外，ACE2还能水解AngⅡ，脱去它的一个羧基端残基，生成Ang（1-7）。体外实验表明，ACE2水解AngⅡ的活性是AngⅠ的400多倍。Ang（1-7）可结合于Mas受体，使血管扩张，对心血管系统有着良好的调节作用。ACE2-Ang（1-7）-Mas构成一个功能轴，它的作用与以往研究较多的ACE-AngⅡ-AT ₁ R功能轴相反。许多研究发现，ACE2-Ang（1-7）-Mas对心血管疾病有预防和治疗作用。