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胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是指机体对特定浓度胰岛素的生物学效应低于正常，也就是说一定量的胰岛素达不到预期生物学效应而导致一系列病理生理改变。在IR早期，β细胞代偿性分泌更多的胰岛素，形成高胰岛素血症以维持各时相的正常血糖水平，以后胰岛β细胞分泌功能因自然病程而渐失代偿，尽管有高胰岛素血症（hyperinsulinemic，HI），也开始出现高血糖症（先餐后，后空腹），如不及时严加控制，高血糖毒性和高血脂毒性可进一步导致或加重β细胞功能损害，甚而发生衰竭，则高胰岛素血症最终可转变为低胰岛素血症，而IR仍持续存在。从胰岛素的产生、循环、到与靶细胞作用，其中任何环节异常都可影响胰岛素的作用。
IR的发生机制主要与胰岛素受体前、受体和受体后异常有关。受体前异常主要是指肌肉、脂肪等处受体前的作用环节异常。有研究证实，I型肌纤维含量与胰岛素敏感性呈正相关，Ⅱ型肌纤维含量与胰岛素敏感性呈负相关，此外，胰岛素敏感性与肌肉毛细血管密度呈正相关。受体异常主要表现在受体结构异常、受体数目减少、抗胰岛素受体自身抗体等三个方面。受体后异常主要指胰岛素受体自身磷酸化缺陷。
胰岛素的作用方式主要是与靶细胞膜上胰岛素受体（InsR）结合，其敏感性与受体的变化密切相关，见图1-2。
图1-2 胰岛素作用示意图
当靶细胞受体数目和密度下调，或其结合率、亲和力降低时，靶细胞对胰岛素敏感性下降，从而产生IR和高胰岛素血症。因此，InsR改变是产生IR的主要原因之一，而激素水平又是影响InsR的重要因素。研究发现，胰岛素浓度增高可使靶细胞上InsR数目减少，这种自身反馈调节机制称为“下降调节作用”，而InsR数目减少可进一步加重IR和HI，从而形成恶性循环。
磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一种在细胞内行使能量代谢调节的蛋白激酶。AMPK是一个由α（63kD）、β（30kD）和γ（37～63kD）亚基形成的异源三聚体。α为催化亚基，β和γ为调节亚基。
图1-3 胰岛素受体与AMPK
AMPK系统是一种保守而敏感的能量感受器，在体内存在多种激活AMPK的途径 ［26］ ：（1）细胞内AMP/ATP比例升高时；（2）磷酸肌酸与肌酸比例下降时；（3）钙调蛋白激酶（CaMKK）也可以激活AMPK，这种调节是由细胞内钙离子浓度的升高触发的，而且在这个过程中并没有出现AMP/ATP比例的升高；（4）AMPK还可在多种代谢性应激状态下被激活，例如缺氧、缺血和细胞内高渗状态时。
现有研究表明，AMPK有改善胰岛素抵抗（IR）的潜力。在环境胁迫条件下，AMPK可调控葡萄糖转运子4（GLUT4）转运到细胞膜上，使更多细胞外的葡萄糖通过GLUT4进入细胞内，参与相应的葡萄糖代谢以维持能量平衡（图1-3）。此外，不少研究均发现，AMPK与胰岛素信号通路间存在通信联系，当胰岛素信号通路受阻时（如IR），AMPK信号通路可作为备用途径参与葡萄糖代谢，由此显示出AMPK作为糖尿病药物分子靶位的研发前景。
目前应用DNA限制性片段长度多态性（RFLP）和DNA重组技术，发现因胰岛素基因密码质点突变导致的异常胰岛素有两类：
第11对染色体短臂上胰岛素基因突变，β细胞合成变异胰岛素。变异胰岛素的免疫活性仍属正常，但生物活性很低。迄今已报告的异常结构胰岛素有B25苯丙氨酸被亮氨酸取代，B24苯丙氨酸被丝氨酸取代，A3缬氨酸被亮氨酸取代等三种变异胰岛素综合征，均表现为2型糖尿病。临床特点是高血糖，高胰岛素血症，对外源胰岛素反应正常，胰岛素受体正常，血清中不存在胰岛素抗体及胰岛素受体的抗体。
正常情况下，胰岛β细胞分泌的胰岛素中约含胰岛素原5%。据现有知识推测，以下诸环节均可导致高胰岛素原血症的发生：（1）胰岛素原转变酶即PC3和PC2基因突变，使其功能减弱或异常，大量的胰岛素原未能转变为胰岛素而进入血液循环；（2）葡萄糖刺激β细胞不同步、不协调，包括葡萄糖转运蛋白2（GLU2型）下调或信息传递机理不正常；（3）PC3或/及PC2在转录水平的障碍、不协调；（4）葡萄糖刺激后PC3在翻译水平有缺陷；（5）在2型糖尿病时，PC3和PC2的比例失调；（6）PC3及PC2的清除代谢不正常；（7）β细胞分泌颗粒的内环境不合适，如Ca2 ＋ 浓度和pH不正常；（8）胰岛素原转变酶不能正常进人分泌颗粒；（9）长期高血糖刺激超过了β细胞的应答能力，将不成熟的分泌颗粒释出细胞。
在胰腺提取液中，胰岛素原的免疫活性（proinsulin immunoreactivity）只占总胰岛素活性的3％～5%，但是在外周血浆（或血清）中占18％～20％，这是因为胰岛素原在肝脏清除甚微，代谢比胰岛素慢（半寿期18～20分钟，胰岛素为5分钟）所致。由于在放射免疫反应中胰岛素原与胰岛素有交叉反应，所以测定显示高胰岛素血症，临床表现为糖耐量低减或2型糖尿病。
胰岛β细胞遭到自身免疫反应或化学物质的破坏，细胞数量减少，合成胰岛素减少或缺乏，则出现胰岛素绝对缺乏的1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus，T1糖尿病）。另外β细胞膜上葡萄糖受体异常，对血糖浓度不敏感；或者合成胰岛素量减少，细胞内储存的胰岛素很少。在摄入葡萄糖以后，胰岛素分泌的高峰后移，不出现早期快速相，因而饭后血糖升高，常表现在2型糖尿病病人中。
包括非激素类和激素类：
1．非激素类 包括胰岛素抗体和胰岛素受体抗体，受体与其相应的抗体结合后，胰岛素不能与受体结合，胰岛素不能发挥生理作用。
2．激素类 包括胰高血糖素及相关肽、肾上腺皮质激素、肾上腺髓质激素、促生长素、胰岛淀粉样多肽及降钙素基因相关肽等激素，其中某种激素在血液中浓度异常升高，对抗胰岛素的作用，而使血糖升高。
从胰岛素与靶细胞表面受体结合到效应出现是经一系列信号传递过程完成的，其中任何一个环节发生障碍，均可影响胰岛素的生物效应而出现胰岛素抵抗。
葡萄糖受体是存在于胰岛细胞膜上接受血糖刺激的受体，是一种肾上腺素受体，当流经胰岛血流中的葡萄糖浓度变化，刺激葡萄糖受体通过cAMP并在Ca2 + 作用下引起胰岛素的释放，2型糖尿病病人存在对血糖反应异常，胰岛素分泌减低。这种胰岛素分泌改变不是由于β细胞破坏和胰岛素合成障碍，而是由于葡萄糖受体功能异常所致。
胰岛素在细胞水平发挥生理作用，必须与靶细胞（如肝细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、血细胞、肺脏和肾脏细胞等）表面的胰岛素受体结合。在与受体结合后胰岛素才能影响细胞内物质的合成与代谢。靶细胞膜上的胰岛素受体是一种糖蛋白。每个受体由α、β各两个亚单位组成，亚单位之间有二硫键相连。α亚单位穿透细胞膜，部分暴露在细胞膜表面，具有胰岛素结合位点。β亚单位由细胞膜向胞浆内延伸，是胰岛素引发细胞膜及细胞内效应的功能单位。细胞膜上的受体数量处于一个合成与降解的动态平衡中。受体结合胰岛素具有高度特异性及高度的亲和力。2型糖尿病病人及肥胖者，细胞膜上胰岛素受体数量减少，亲和力降低，使胰岛素不能发挥正常的生理作用。受体数量与血浆胰岛素水平相关，当血浆胰岛素水平过高时，受体数量就减少，这种自身调节现象称为降调节。
胰岛素受体变异。胰岛素受体的控制基因在第19对染色体上，若该基因发生突变，则出现变异胰岛素受体，胰岛素不能与变异受体结合而临床表现为胰岛素抵抗。
指胰岛素与受体结合后的一系列过程的异常，包括：受体酪氨酸激酶活性降低；胰岛素-受体复合物与糖转运系统耦联失常；糖代谢通路中的各种细胞内酶的缺陷和第二信使或化学介质异常等。其中可能是调节障碍，或者是基因缺陷导致的，但最终引起胰岛素作用下降，此种情况往往不能用增加胰岛素的剂量来克服。正常情况下，胰岛素分子一旦与受体结合，立即激活受体β亚单位中的酪氨酸激酶，使受体磷酸化。受体磷酸化可以改变细胞膜的通透性，使葡萄糖、氨基酸等进入细胞，还使细胞内产生介质，介质的作用在于调节细胞内多种酶系统的活性，从而控制糖、蛋白质、核糖核酸、脱氧核糖核酸及脂肪等合成与代谢。2型糖尿病病人的受体缺陷可能有受体磷酸化作用异常，介质的异常，糖代谢有关的酶的缺陷等。受体后缺陷的存在，即使高浓度的胰岛素也不能产生正常的生物效应。
靶细胞受体及受体后缺陷，造成胰岛素抵抗，代偿性的高胰岛素血症；血液胰岛素浓度升高，通过降调节使受体数量减少，胰岛素抵抗更趋严重；β细胞日渐衰竭，血浆胰岛素水平下降。