第二节
胰岛素及作用

胰岛素是机体最重要的激素之一，是维持正常新陈代谢、生长发育、生殖生理和健康生活所必需的调节物质。胰岛素对代谢总的生物效应是促进糖、蛋白质和脂肪的合成，减少其分解，因此属于合成激素类。在糖的利用方面，如葡萄糖的氧化和转变为糖原、脂肪及蛋白质，胰岛素也起着关键性作用。胰岛素最明显的生理作用之一，是与其他多种激素和自主神经系统一起，共同维持机体的血糖稳态，以保证机体对葡萄糖的正常利用。从病理及生理角度理解，以血糖升高为特征的各种糖尿病，都是由于胰岛素绝对和（或）相对缺乏所致。此结论至今有效，足见糖尿病与胰岛素的密切关系。

一、胰岛素的合成与分泌

人胰岛素是由胰腺的内分泌组织胰岛β细胞合成分泌的。胰岛由弥散分布在胰腺中的许多细胞团所组成。人胰腺含胰岛超过100万个，但胰岛总体积只占胰腺的约1%，其总重量为1～2克。一个胰岛所包含的内分泌细胞平均约2500个，少的只有几个，多的超过12000。胰岛主要由4种不同的内分泌细胞所组成，即β、α、δ及PP细胞，见表1-7。

一般认为，胰腺所有β细胞的分泌是同步的。

胰岛素是一种多肽蛋白质激素，是第一个用生物化学方法阐明其氨基酸序列并用化学方法合成的蛋白质，也是用X线衍射等方法首次阐明其空间结构的蛋白质，它曾经是20世纪40～50年代研究蛋白质结构的重要对象。

胰岛素由51个氨基酸组成，人胰岛素的分子量为5734，分为A、B两条肽链：A链含21个氨基酸残基，其C端和N端各为甘氨酸和天冬酰胺残基，B链含30个氨基酸残基、其C端和N端分别为苯丙氨酸和苏氨酸残基。两链间由两个二硫键相连，在A链的第6和第11两个半胱氨酸残基间还形成一个链内的二硫键。

在人胰岛β细胞中，首先合成一个分子量较大的前体，称为前胰岛素原（preproinsulin），含109个氨基酸残基，分子量为11500，为单链大分子多肽，在内质网的内腔壁上被蛋白水解酶切去N端23个氨基酸残基，此区段称为信号肽。在去除信号肽段后．前胰岛素原就转变为胰岛素原（prmnsulln），人胰岛素原是由86个氨基酸残基组成的大分子单链，分子量约为9000。胰岛素原的化学结构已清楚，即胰岛素分子的B链为它的N端部分，A链为它的C端部分。在B链的C端和A链的N端之间通过一条连接肽（connecting peptide，C肽）把A、B链连接成一条单链。

胰岛素原经过一种有胰蛋白酶类似作用的内切酶和一种有羧肽酶B类似作用的外肽酶交互作用，在C肽的N端切下两个精氨酸残基，在C端水解切下赖氨酸、精氨酸残基后，形成一条C肽，去掉4个碱性氨基酸残基，剩下的A和B链形成的链间有两个二硫键，A链内有一个链内二硫键的胰岛素分子，它是出现在血液中的活性形式，而胰岛素原活性仅约胰岛素的5%。

胰岛素分泌的同时，伴有相等mol的C肽分泌，C肽无胰岛素的生理作用，但C肽的水平能精确反映β细胞分泌胰岛素的功能。由于胰岛素在体内不断被降解，使用外源性胰岛素进行治疗的病人，血浆胰岛素的定量测定常不能准确地反映β细胞的功能，这时需要测定C肽水平，因为外源性胰岛素不含C肽。

二、胰岛素的生物学作用

物质代谢是一个复杂的过程，受多种激素、酶、神经系统及代谢物本身的调节。胰岛素在物质代谢过程中直接或间接作用于许多环节，是促进合成代谢、调节血糖稳定的主要激素。胰岛素对代谢的主要调节作用如表1-8所示。

三、胰岛素分泌的调节

胰岛素是调节血糖浓度、促进合成代谢、调节细胞分裂、分化和生长发育的重要激素，其释放过程受到严格而精确的调节。胰岛β细胞有两种分泌囊泡：致密大囊泡（large dense core vesicle，LDCV）和突触囊泡样微囊泡（synaptic-like microvesicle，SLMV），LDCV起着运输和贮存胰岛素的作用。调节胰岛素分泌的因子有两大类：第一类为葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等营养物质；第二类是神经递质和激素。β细胞能整合这两大类调节因子的信号作用，使机体的胰岛素水平能适应机体各种不同状态的需要及稳定在一定的水平。

（一）血糖的调节作用

血糖是人体组织能量供应的主要来源。在正常情况下，糖的来源和去路保持动态平衡，维持在较窄范围内，这对确保大脑得到稳定的葡萄糖供应是非常重要的。血液葡萄糖的水平依赖于葡萄糖进入循环中的速度及被组织摄取的速率。进餐后，随着糖的吸收，血浆葡萄糖升高，刺激胰岛素分泌，抑制葡萄糖异生作用及糖原分解，降低肝脏葡萄糖输出，并且可刺激某些外周组织，特别是骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖摄取，通过这些作用以降低血糖水平。维持餐后血糖水平的稳定有赖于胰岛素释放速度增加，以及肝脏和肌肉对胰岛素有足够的敏感性，空腹时，血糖主要来源于肝脏葡萄糖的输出，正常空腹血糖的维持取决于足量基础胰岛素分泌能力，以及肝脏对胰岛素足够的敏感性-控制肝脏葡萄糖输出。肝脏糖原分解及糖异生主要在胰岛素与高血糖素这组对抗激素调节下，维持相对稳定的血糖水平，其中胰高血糖素起主导作用。胰高血糖素是胰岛α细胞分泌的一种多肽激素，肝脏是其发挥生理作用的主要部位，其主要生物作用与胰岛素的作用相反，促进肝糖原分解、抑制肝糖原合成，增强糖异生。

血糖浓度是调节胰岛素分泌最重要的因素，当血糖浓度升高时，β细胞反应迅速，胰岛素分泌明显增加，从而促进血糖降低。当血糖浓度下降至正常水平时，胰岛素分泌也迅速恢复到基础水平，胰岛素分泌强度与血糖浓度呈正相关。在持续高血糖的刺激下，胰岛素的分泌可分为三个阶段：第1时相反应：血糖升高5分钟内，胰岛素的分泌可增加约10倍，主要来源于β细胞贮存的激素释放，因此持续时间不长，5～10分钟后胰岛素的分泌便下降50%；第2时相反应：血糖升高15分钟后，出现胰岛素分泌的第二次增多，在2～3小时达高峰，并持续较长的时间，分泌速率也远大于第1时相，这主要是激活了β细胞胰岛素合成酶系，促进了合成与释放，在同样的血糖浓度刺激下，第2时相的胰岛素分泌强度比第1时相大，有证据表明糖耐量受损者和2型糖尿病病人的第1时相分泌峰降低或完全消失。倘若高血糖持续1周左右，胰岛素的分泌可进一步增加，这是由于长时间的高血糖刺激β细胞增生而引起的。另外，间歇性血糖升高刺激胰岛素分泌，可产生短暂的“增强效应”，后一次血糖升高（并不比前一次高），且使胰岛素分泌反应明显地增强。

在血糖对胰岛素调节的过程中，还可以观察到胰岛素分泌的反馈抑制。当短暂连续地静脉注射葡萄糖时，可观察到胰岛素分泌有逐渐减少的趋势，提示胰岛素合成可通过某种机制抑制胰岛素的分泌。此抑制作用可能在细胞内而不在细胞外，如果维持血糖浓度不变，注射外源性胰岛素并不明显影响内源性胰岛素（人C肽测定）的分泌。胰岛素促进血糖利用的作用较慢，而葡萄糖刺激胰岛素分泌反应较快。这种细胞内反馈抑制作用的生理意义可能是防止分泌胰岛素过多或过快，而导致低血糖。

（二）氨基酸和脂肪酸的调节作用

许多氨基酸都有刺激胰岛素分泌的作用，其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。在血糖浓度正常时，血中氨基酸含量增加，只能对胰岛素的分泌有轻微的刺激作用，但如果在血糖升高的情况下，过量的氨基酸则可使血糖引起的胰岛素分泌加倍增多。脂肪酸和酮体大量增加时，也可促进胰岛素分泌。

（三）激素的调节作用

影响胰岛素分泌的激素主要有：（1）胃肠激素，如胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素和抑胃肽都有促胰岛素分泌的作用，但前三者是在药理剂量时才有促胰岛素分泌作用，只有抑胃肽或称依赖葡萄糖的促胰岛素多肽（glucose-dependent insulin-stimulating polypeptide，GIP）才可能对胰岛素的分泌起调节作用。GIP是由十二指肠和空肠粘膜分泌的，由43个氨基酸组成的直链多肽。实验证明，GIP刺激胰岛素分泌的作用具有依赖葡萄糖的特性。口服葡萄糖引起的高血糖和GIP的分泌是平行的，这种平行关系可导致胰岛素的迅速而明显的分泌，超过了静脉注射葡萄糖所引起的胰岛素分泌反应。除了葡萄糖外，小肠吸收氨基酸、脂肪酸及盐酸等也能刺激GIP的释放。有人将胃肠激素与胰岛素分泌之间的关系称为“肠-胰岛轴”，这一调节作用具有重要的生理意义，使食物尚在肠道中时，胰岛素的分泌已增多，为即将从小肠吸收的糖、氨基酸和脂肪酸的利用做好准备；（2）生长素、皮质醇、甲状腺激素以及胰高血糖素可通过升高血糖浓度而间接刺激胰岛素分泌，因此长期大剂量应用这些激素，有可能使β细胞衰竭而导致糖尿病；（3）胰岛D细胞分泌的生长抑素至少可通过旁分泌作用，抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌，而胰高血糖素也可直接刺激β细胞分泌胰岛素（见表1-9）。

总之，胰岛素是调节血糖、维持血糖稳态最重要的激素。反过来，血糖水平又是调节胰岛素分泌最强有力的体液因子。其他体液因子和神经系统对维持血糖稳态也有重要作用，它们或直接作用于β细胞，或影响葡萄糖对β细胞的作用，或作用于胰岛素的靶组织。在正常生理情况下，这些因素作用的方向是协调一致的。例如，在进餐后血糖有升高的趋势，刺激β细胞分泌胰岛素，同时抑制α细胞分泌胰高血糖素（及δ细胞分泌生长抑素），从而有利于胰岛素的分泌和降血糖。进餐时，肠胃道激素也动员起来，胰高血糖素样肽-1和抑胃肽增强葡萄糖对β细胞的刺激作用。此外，胆碱能神经兴奋可快速刺激β细胞分泌，其重要性不亚于体液因素。在低血糖时，上述一系列反应的方向相反，使血糖升高。在体液-神经对血糖的调节作用中，葡萄糖与胰岛素的相互关系仍然是中心环节，被称为葡萄糖-胰岛素的“闭环”（closed loop）模式。 012Hx9YRZtuWfvu4zkcFTfc6OzveDCl8ft00WNkE6gtwQuxHAk9q5aEznCOuipe1