第一节
糖尿病前期

一、糖尿病前期的概念及诊断标准

糖尿病前期的特征是糖调节受损（Impaired Glucose Regulation，IGR，以往称为糖耐量减退或低减），是任何类型糖尿病（Diabetes Mellitus，糖尿病）均可能经过的由正常人发展至糖尿病者的移行阶段，即任何类型糖尿病的前期状态。糖调节受损有两种状态：空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose，IFG）及糖耐量受损（Impaired Glucose Tolerance，IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减）。此期的血糖水平及所伴其他代谢异常已经对器官组织发生损害，尤其是动脉粥样硬化性心血管病变。空腹血糖受损及糖耐量受损可单独或合并存在，它们都是发生糖尿病的强烈危险标志，二者也都与动脉粥样硬化性心血管病变风险上升有关。

糖耐量受损最早于1979年提出，用于替换“边缘”糖尿病和其他类型的不携带微血管病变风险的高血糖 ^［1］ ，1985年世界卫生组织（World Health Organisation，WHO）将其视为葡萄糖不耐受的一种临床类型 ^［2］ 。目前WHO和美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）的最新报告认为它是糖代谢紊乱自然过程中的一个阶段，空腹血糖受损只是在最新报告中获得定义和命名 ^{［3］，［4］} ，即指一类非糖尿病性空腹高血糖，其葡萄糖浓度明显高于正常，但是低于糖尿病诊断值。

决定空腹血糖（Fast Plasma Glucose，FPG）与空腹葡萄糖耐量试验（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）2小时血糖（2hPG）的生理因素有所不同 ^［5］ ，这意味着按FPG进行归类可以不同于按2小时PG归类。正常的FPG的维持取决于足量基础胰岛素分泌的能力，以及肝脏对胰岛素足够的敏感性以控制肝脏葡萄糖的输出。这些代谢机制的异常则表现为空腹血糖受损。在OGTT过程中碳水化合物吸收的正常反应是既要抑制肝脏葡萄糖输出，又要加强肌肉和肝脏对葡萄糖的摄取。这需要胰岛素释放迅速增加，以及肝脏和肌肉对胰岛素有足够的敏感性。糖耐量受损与外周胰岛素抵抗有关，最主要的是在骨骼肌水平（餐后葡萄糖转移后的主要储存部位）。总之，空腹血糖受损和糖耐量受损的生理基础存在差异。

IGR及糖尿病诊断标准见表1-1。

目前认为，无论是糖耐量受损还是空腹血糖受损都代表正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态。符合糖耐量受损或空腹血糖受损诊断标准的人，其糖化血红蛋白（Hemoglobin AIc，HbAc）处于正常范围或略高于正常，但是，即使是这种程度的高血糖也与其他的代谢紊乱及心血管异常有明显关系。糖耐量受损和空腹血糖受损是代谢综合症的组成部分，会增加心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）的风险。

糖尿病前期和代谢综合征常发生在同一个人，其共同发病基础是肥胖和胰岛素抵抗。重要临床特征包括：（1）均是发生糖尿病的高风险人群；（2）大量研究结果证实生活方式干预可以逆转；（3）初级预防可以发现并治疗；（4）发现和治疗可以达到识别未诊断的糖尿病人、延缓糖尿病的发生、发现糖尿病的早期阶段、识别伴随的高血压和血脂异常，以及选择健康的生活方式等目的。

二、糖尿病前期的流行病学

在多数人群中，糖耐量受损的患病率明显高于空腹血糖受损，而且两者的重叠也很有限，糖耐量受损多数没有空腹血糖受损，空腹血糖受损多数也没有糖耐量受损。因此糖耐量受损和空腹血糖受损实质上代表了不同糖代谢受损的人群，相应的术语为“单纯性糖耐量受损”（I-IGT）和“单纯性空腹血糖受损”（I-IFG）。表1-2列出了不同人群糖耐量受损和空腹血糖受损的发病情况。

糖耐量受损和空腹血糖受损除了总体患病率上存在差异，还有确切的证据表明在不同性别中，二者的发病率也有所不同。这方面最有力的证据来源于DECODE（Diabetes Epidemiology：Collaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe） ^［7］ 研究小组的资料分析，有两项分别来自13个欧洲国家和10个亚洲国家的研究结果显示，在所有年龄组都一致发现空腹血糖受损在男性高于女性，大多数高1.5～3倍，而欧洲50～70岁的人群可高达7或8倍。与此相反，除了亚洲60岁以上和欧洲80岁以上的其他所有年龄组，女性的糖耐量受损患病率高于男性，但是与空腹血糖受损的性别差异相比其统计学意义较弱，只是在欧洲30～39岁和70～79岁年龄组有统计学意义。美国印地安人和阿拉斯加人中糖尿病前期和代谢综合征的发生率接近30％。最后，糖耐量受损随年龄组的增龄，患病率有逐渐增加的趋势，但是空腹血糖受损趋向于在中年达到平台。在表1-3的总结中，这两个研究之间还存在差异，特别是年龄与空腹血糖受损和糖耐量受损患病率的关系。

然而，糖耐量受损患者胰岛β细胞仍有足够的代偿能力 ^［8］ ，所以在此阶段进行合理的早期干预，可促使部分糖耐量受损逆转为正常糖代谢，或可防止、延迟糖耐量受损进展为2型糖尿病，减少2型糖尿病的发生。糖耐量受损转为2型糖尿病的危险与餐后2小时血糖明显相关，2小时血糖越高，转为2型糖尿病的机会就越大，对心血管的危害就越大，同时2小时血糖也是大血管和微血管病变的独立危险因素 ^［9］ 。

2003年由国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）召集的研讨会复习和评估有关糖耐量受损和空腹血糖受损的最新文献。最近有很多研究试图证明糖耐量受损或空腹血糖受损是否成为糖尿病敏感预报因子。Wareham ^［10］ 医生总结了不同研究成果后显示，未来糖尿病的发病率在同时具有糖耐量受损和空腹血糖受损的人群最高，而在单纯性糖耐量受损和单纯性空腹血糖受损人群中的发病率相似，尽管在某些人群二者发病率有些差异，如Pima印第安人的数据显示单纯性空腹血糖受损人群的糖尿病发病率较高。但是由于在多数人群中单纯性糖耐量受损比单纯性空腹血糖受损更常见，单纯性糖耐量受损可能占有以后发生糖尿病的大部分病例 ^［11］ 。只有略多于三分之一的糖尿病人基线时糖耐量正常，该比数很大程度上取决于葡萄糖测定的时间间隔，这是意大利人研究中有超过60％的糖尿病患者基线糖耐量正常的一种可能的解释。这说明一个事实，即间断测定空腹血糖和2小时血糖，对筛选糖尿病风险人群的作用有限。

总之，在多数人群中，空腹血糖受损与糖耐量受损是一个动态临床过程，它们可以持续存在，可转归为正常，也可以转变为糖尿病，大约60％的2型糖尿病在发病前5年已经有空腹血糖受损或糖耐量受损 ^［12］ 。

三、糖尿病前期人群的干预研究

近几年，人们才对糖尿病前期人群的糖尿病发病是否可以被预防或延缓问题进行了充分的研究，而在此之前只是在理论上强烈支持行为和药物方式干预的可行性，但当时对这个问题研究相对较少，且研究样本数小、缺少随机化、干预措施与跟踪不密切。迄今为止，已完成的以糖尿病发病为目标，针对糖调节受损等糖尿病高危人群的干预随访研究主要有6项。最早的是1997年我国潘孝仁教授所领导的研究证实了生活方式干预可以显著减少糖尿病风险，见表1-4。

2008年李光伟教授等人 ^［13］ 在柳叶刀杂志发表了大庆糖耐量受损与糖尿病研究中577例（平均年龄44.7～46岁）糖尿病累积发病情况。与临床对照组比较，在干预6年结束时临床干预组糖尿病发病率下降51％（相关系数r＝0.49），而在20年后的追踪研究中，临床干预组糖尿病发病率仍低于对照组43％（r＝0.57），见图1-1。

另外有2001年芬兰的FDPS、2002年美国的DPP和TRIPOD研究以及国际多中心STOP-2型糖尿病研究 ^{［14］，［15］} 。随着这些研究文献的发表，已经有很明确的证据表明：糖尿病前期人群的糖尿病发病可以通过行为和药物干预被延缓或预防。值得注意的是，FDPS ^［16］ 、DPP ^［17］ 和STOP-2型糖尿病 ^［18］ 收集的糖耐量受损病人，其平均糖尿病风险都大于其它人群研究中曾经单次OGTT诊断的糖耐量受损病人。芬兰研究根据两次OGTT结果收集研究对象，并且其收集的研究对象全部超重（体重指数（BMI）≥25公斤/米 ² ）。美国研究也采用了BMI入选标准，尽管在单次OGTT的基础上还采用了FPG入选标准（血糖5.2～6.9mmol/L）。STOP-2型糖尿病试验也同样使用了BMI入选标准和FPG5.6～7.7mmol/L的标准。1996年美国医学总监引用了大庆等6项研究的结果，用于推断体力活动与预防糖尿病之间的因果关系。这6项证据级别见表1-5。

在FDPS和DPP研究中，严格的生活方式控制由饮食改善、减肥和增加体力活动组成，与接受一般性建议的人群组相比，这些干预措施使糖尿病的发病率减少了58%。2009年11月发表在柳叶刀杂志上的糖尿病预防项目（the Diabetes Prevention Program，DPP）的追踪报告表明，生活方式干预和二甲双胍预防糖尿病高危人群发展为糖尿病的效果均可持续10年之久，见表1-6。

糖尿病预防项目评估了二甲双胍的疗效，发现糖尿病发病率的降低不到三分之一，大约是生活方式干预的一半，而且生活方式干预的疗效在所有亚组中疗效相同，二甲双胍的疗效则有所差异。在大于60岁的人群中，那些BMI＜35公斤/米 ² 的人以及FPG＜6.1mmol/L的人，二甲双胍没有显著疗效。我国首钢的糖耐量受损干预研究证实了二甲双胍干预糖耐量受损的有效性 ^［19］ ，但是二甲双胍对老年糖耐量受损患者的作用相对较差。近几年完成的拜唐苹防止试验则证实，拜唐苹可以有效地降低糖耐量受损发展为2型糖尿病的转化率。胰岛素增敏剂-格列酮类药物降低糖耐量受损发展为2型糖尿病的作用也早已得到证实，新一代的格列酮类药物有更好的效果和几乎无任何毒副作用 ^［17］ 。

对于药物干预的必要性和可行性仍然有争议，例如什么样的患者更需要药物干预，药物干预的长期效果和药物干预的经济学评价等。迄今为止的研究证实，药物干预能逆转一部分由糖调节受损发展为2型糖尿病的患者，但是停止这种干预后糖调节受损向2型糖尿病转化率又增加。尽管国内外学者报告，用拜唐苹治疗是一种防止高危人群发生2型糖尿病的可行方法。拜唐苹治疗后，2型糖尿病绝对危险降低了9.1%，对每11名患者治疗3年，可以预防2例新的2型糖尿病发生。但是，根据卫生经济学的评价和我国国情，普遍地开展药物干预来防止2型糖尿病尚不现实。生活方式的改变是预防2型糖尿病最主要的也是最为可行的手段。只有对于一部分经过生活干预还不能控制发展为2型糖尿病危险因素的或者难以坚持健康生活方式、有经济条件的糖调节受损患者，才有可能实施药物干预来预防或延缓2型糖尿病的发生 ^［20］ 。

不论是FDPS还是DPP都没有考察不同生活方式干预的疗效，尽管可以通过多元分析来做到这一点。在我国大庆进行的干预研究中 ^［21］ 发现，有577例糖耐量受损患者参加干预实验，这些患者每两年随访一次，共观察6年。结果发现，运动指导（及或无饮食指导）似乎比单纯饮食指导更有效（校正基线时的变量差异，其发病率下降分别为42%，46%，31%）。然而该研究没有对三组之间的差异进行统计学检验，而只是检验了它们与各自对照组之间的差异。因此，关于不同生活方式干预的疗效还需要进一步研究。

在美国疾病控制与预防中心2008年发表的“体力活动与健康”的报告中明确指出“体力活动可以明显减少多种原因引起的早期死亡，特别是冠心病、高血压、结肠癌和2型糖尿病的死亡率”。强有力的证据表明体力活动与代谢性疾病之间有明确的逆转关系，包括2型糖尿病的预防 ^［22］ 。

最后，迄今在糖耐量受损人群所进行的生活方式和药物干预的疗效研究，并没有涉及到心血管疾病死亡率和总死亡率。更长时间的随访或更大样本的研究如NAVIGATOR，将对这些终点进行评估。FDPS发现干预组1年后血压和血脂出现了有益的变化，可能DPP也将报告生活方式改善可以引起生物学危险因素的改善，最后导致心血管疾病终点死亡率的改善。但是在这一观点中要特别注意的是在糖耐量受损人群所进行的长期药物干预，特别是长期未知的副作用，将会影响心血管疾病事件和死亡率的降低值。

四、筛选并优化干预糖尿病前期人群

由于空腹血糖受损和（或）糖耐量受损常常缺乏明显症状，因此如何早期筛查、发现这些人群就显得尤其重要。如上所述，FPG并不是糖耐量受损的标志。如何进行风险预报、计分筛选糖耐量受损人群？大样本人群的OGTT筛查耗时费钱，因此应该只对有高度糖耐量受损可能性的人进行OGTT。已经有些资料分析了糖耐量受损的预报因子，圣安东尼奥心脏研究 ^［23］ 的数据分析结果说明了用最高30%切点进行预报计分的效果。包括FPG和甘油三酯（TG）在内的方法发现不到三分之二的糖耐量受损病人，如果没有FPG，这个比例会更低些。因此大致来说，每进行3～4人的OGTT才能筛出一个糖耐量受损病人。如果把切点降低到可以切除最高40%的风险人群，那么可以筛出75%的糖耐量受损病人，但是其效率稍降低，即每4人OGTT才能筛出一个糖耐量受损病人。这些分析也使用了一些简单的分类变量，比如年龄、血压、BMI以及腰围，各附值2～3分，这种方法的效率只是稍微有些下降。

在王正珍等人前期进行的研究中为寻找具有糖调节受损风险的人群，综合大量文献最后设定对符合下列二项之一者选为高危人群：（1）曾检出糖调节受损（空腹血糖受损或餐后血糖受损），尚未进行药物治疗；（2）具备以下2项及2项以上者①肥胖：BMI≥28；或男性腰围≥85厘米，女性腰围≥80厘米；②曾被诊断为脂肪肝；③曾被诊断为高血压，但是血压≤159/99mmHg；④曾被诊断为脂代谢异常；⑤糖尿病家族史。依据上述要求初选130名高危人群，进一步进行医学检查和OGTT，满足下述条件者确定为研究对象：（1）符合下列2项之一者确定为口服葡萄糖耐量试验异常：①空腹血糖6.1～7.8mmol/L；②糖负荷后2小时血糖7.8～11.1mmol/L，最后确定90名糖调节受损者为研究对象，检出率为69.23％。可见根据已认识到的糖尿病危险因素筛选出危险人群，针对这些人群定期测定FPG或（和）OGTT，是一个经济、有效的筛检方案。

一般而言，在普通人群，可以定期检测FPG，代替OGTT的2小时血糖，发现空腹血糖受损后再做进一步的OGTT。美国糖尿病协会（ADA）2004年制订了一个糖尿病筛查方案，可做参考 ^［24］ 。

（1）年龄≥45岁的普通人群：建议每3年检测一次FPG，或2小时PG OGTT。

（2）年龄≥45岁，如BMI≥25公斤/米 ² ，或具有一个其他糖尿病危险因素者：每1～2年或更短时间检测一次FPG，或2小时PG-OGTT。

（3）年龄＜45岁，BMI≥25公斤/米 ² ，同时具有一个其他糖尿病危险因素者：每1～2年或更短时间检测一次FPG，或2小时PG-OGTT。

（4）既往诊断空腹血糖受损和（或）糖耐量受损者，每年监测一次FPG，或2小时PG-OGTT。

（5）其他糖尿病危险因素指：有糖尿病家族史；长期缺乏体力活动者；高危种族/民族（如非洲裔、西班牙裔、亚裔美国人、美洲土著、太平洋岛国人）；既往糖耐量受损、空腹血糖受损史；既往妊娠糖尿病史或曾生育婴儿体重>9磅（约4公斤）的妇女；HDL-C≤35mg/dL（0.91mmol/L）或甘油三酯≥250mg/dL（2.82mmol/L）者；血管性疾病史；多囊卵巢综合征；血压≥140/90mmHg（成人）。

关于哪些人应该作为糖调节受损及糖尿病的筛查人群，ADA于2008年提出以下筛查方案，可做参考：

ADA推荐对于没有症状的超重或肥胖成年人有一项或多项糖尿病风险因素者应该进行糖调节受损及糖尿病的筛查，不存在风险因素的超重肥胖、年龄等于或大于45岁者也应该进行筛查。

对于超重或肥胖成年人及年龄等于或大于45岁者，糖调节受损和糖尿病风险因素如下：

● 静坐少动的生活方式；

● 父母、兄弟或姐妹中患有糖尿病者；

● 具有美籍非裔、阿拉斯加族、美国印第安人、美籍亚裔、西班牙/拉丁美洲人、太平洋岛居民家庭背景；

● 新生儿出生体重超过9磅（4公斤）或诊断为妊娠糖尿病者-在妊娠期发现的糖尿病；

● 高血压，血压≥140/90mmHg，或正在进行高血压治疗；

● 高密度脂蛋白胆固醇低于35mg/dL，甘油三酯超过250mg/dL；

● 患有多囊卵巢综合征（PCOS）；

● 以前检测发现空腹血糖受损或糖耐量受损；

● 具有胰岛素抵抗的其它状况，如严重肥胖、黑棘皮病（以颈部或腋窝皮肤色素沉着及绒毛状状增生为特征）；

● 具有心血管疾病家族史。

美国印地安那州健康服务中心2006年4月制定了成年人糖尿病前期及/或代谢综合征临床保健指南 ^［25］ ，提出了成年人糖尿病前期的筛选建议。年龄在18岁以上的美籍印地安人、阿拉斯加人伴随以下任何糖尿病风险因素者，应每年进行一次筛查。

● BMI≥25公斤/米 ² ；

● 高血压；

● 男性高密度脂蛋白胆固醇＜40mg/dL，或女性高密度脂蛋白胆固醇＜50mg/dL；

● 甘油三酯（TG）＞150mg/dL；

● 妊娠糖尿病者或娩出体重超过9磅（4公斤）的新生儿者；

● 糖尿病患者、妊娠糖尿病者后代、出生体重大于＞9磅（4公斤）、或小于5.5磅（2.5公斤）；

● 患有多囊卵巢综合征（PCOS）；

● 2型糖尿病家族史。

若不存在上述危险，应该从35岁开始筛查，至少每3年筛查一次。

一旦检出后，就须考虑如何选择干预措施。干预治疗的目的主要是防止或延迟空腹血糖受损和（或）糖耐量受损进展为糖尿病；促使其逆转为正常糖耐量；预防心血管并发症。

如果检测结果正常，应该至少每三年检测一次。医生可根据初次检查结果和危险状态推荐增加检测次数。

追踪和随访糖尿病前期人群是必需的。糖尿病前期发生糖尿病的年转化率是10％～28％，血糖在糖尿病前期诊断范围上限者有更高的年转化率。因此糖尿病前期人群应该每6个月检测一次，血糖检测频率应该更高。 KOKo3iD/bekpAMIkcsPCNJQHvOJ8KxVLgY6e0zc8dHrjxvnMpo4egwV+T6IEKs1K