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迁都沈阳后，努尔哈赤继续对抗明朝。此时明廷深陷东林与阉党的党争，时任辽东经略孙承宗因身为东林党领袖而受到排挤，辞官回京。接替他的是阉党分子高第，他消极防御，将山海关外的兵力全部撤到关内，明军弃城丢械，兵民塞路、哭声震野。
公元1626年正月（公历2月），68岁的努尔哈赤亲率六万八旗军、号称二十万大军渡过辽河，如入无人之境，杀向宁远城。
宁远是明军彼时最重要的军事堡垒，也是防备后金进攻明朝的要冲。守将袁崇焕42岁，进士出身，没有作战经验，但他竟拒绝了撤退命令，率领万余兵民独守孤城。
袁崇焕在城上遍置新从海外引进的“红夷（衣）大炮”；将商民、粮草撤到城内，焚毁城外房舍，军民联防、坚壁清野；又刺血宣誓，并亲自向官兵下拜以激其忠义，于是官兵都决心与他同生共死。
一切布置妥当之后，静待努尔哈赤来攻。
1626年正月二十三日（公历2月19日），努尔哈赤命大军距宁远城外5里安营，横截与山海关之间的大路。
宁远东门瓮城
努尔哈赤的陵寝《福陵图》（清人绘）
二十四日（公历2月20日），后金猛力攻城，城头遍布箭矢，几无立锥之地。后久攻不下，努尔哈赤便遣死士挖洞，凿开三四处高约两丈的洞口，被明守军以火球、火把烧退。直到城墙快被挖穿，袁崇焕亲自带兵用铁索裹着棉絮蘸油点燃御敌，他的战袍被箭矢射破、肩臂受伤，仍旧坚持不下火线。
二十五日（公历2月21日），袁崇焕用西洋大炮从城上往下轰击，重创八旗军。努尔哈赤对红夷大炮的来源、特性、性能和威力等一无所知，所以事先毫无准备。后金军死伤惨重，官兵畏缩不前，于是努尔哈赤亲自督阵，勒令诸将持刀驱兵向前，但刚到城下又被逼退。最后有史载：“城上西洋大炮击中黄龙幕，伤一大头目，用红布包裹，官兵抬去，放声大哭。”
努尔哈赤一生戎马驰骋44年，几乎没有打过败仗，可谓常胜统帅。然胜利腐蚀聪明，权力冲昏头脑，宁远之败使他遭遇了起兵以来最重大的挫折。此后，天命汗郁郁寡欢，陷入苦闷。
八月十一日（公历9月30日），努尔哈赤在沈阳城东40里的叆鸡堡忧愤而死。
随后，其子皇太极继位。