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丹皮是毛茛科芍药属植物牡丹（Paeonia sufruticosa Andr.）的干燥根皮，又名牡丹根皮、丹皮或丹根，具有清热凉血、活血化瘀的功效。丹皮在中国有2000多年的药用历史，始载于《神农本草经》，列为中品：“牡丹，一名鹿韭，一名鼠姑。味：辛，寒。生山谷。出巴郡（指今四川、重庆长江与嘉陵江以北地区）”。南梁药物学家陶弘景整理的《名医别录》记载：“牡丹，生于巴郡山谷及汉中，二月八月采根阴干”。苏颂曰：“今出合州者佳，和州、宣州者并良”。《本草品汇精要》记载：“[图经曰]生巴郡山谷，汉中、丹延、青越、滁和等州山中皆有之”，并在[道地]项下记载“巴蜀剑南、合州、和州、宣州者并良”。巴郡在原四川省，指重庆、南充至剑阁的广大地区，即川东一带，合州可能在四川重庆附近，宣州在安徽东南部，芜湖、铜陵一带 [1] 。丹皮属于中医临床常用的大宗药材，资源分布广泛，主产于安徽、四川、甘肃、湖南、湖北、山西、山东、贵州等地，目前国内药用的川丹皮均为栽培产品，野生数量较少。以安徽、四川的产量最大，安徽铜陵凤凰山所产质量佳，习称凤丹，重庆垫江县丹皮质量好，习称“垫丹”“川丹”。
2006年铜陵凤丹获国家地理标志保护产品，保护范围为安徽省铜陵市顺安镇、钟鸣镇和芜湖市南陵县何湾镇等3个乡镇现辖行政区域。2015年第一批农产品地理标志登记产品公告信息中“垫江丹皮”获国家农产品地理标志登记认证，划定的地域保护范围为垫江县所辖太平镇、澄溪镇、新民镇、桂溪镇、沙坪镇5个乡镇。地理坐标为东经107° 13′～107° 40′，北纬29° 38′～30° 31′。2017年第三批农产品地理标志登记产品公告信息中“亳丹皮”获得国家农产品地理标志登记产品。
丹皮分为“连丹皮”和“刮丹皮”，“连丹皮”是在秋季采挖根部，除去细根和泥沙，剥取根皮，晒干而得，“刮丹皮”则是刮去粗皮，除去木心，晒干而得。丹皮炮制最早见于我国梁代陶弘景所撰写的《本草经集注》中“皆槌破，去心。”《雷公炮炙论》《本草纲目》等中记载“丹皮木心不入药，需去之。” [2] 南北朝刘宋时增加了“去骨”的记载，宋代则记载有“去心及粗皮，酒浸一宿”。元代的《十药神书》中记载“烧灰存性”。明代时为酒洗炒法。清代有炒焦的炮制方法。《中华人民共和国药典》（2020年版）中规定，丹皮的炮制方法为：迅速洗净，润后切薄片，晒干。在净洗和干燥的过程中，丹皮中的主要药效物质丹皮酚会出现不同程度的损失，故应注意清水洗净，低温干燥，或者采用趁鲜切制，避免二次加工带来的有效成分的损失。加工后的丹皮的贮藏方法和贮藏时间对丹皮药材中的丹皮酚、芍药苷等成分具有一定的影响，研究表明，采用密封包装并与泽泻对抗同贮能够增加丹皮酚与芍药苷的含量 [3] 。此外，丹皮还有酒制、炒制等炮制方法制成丹皮的酒制品、丹皮炭等。
丹皮的药用价值越来越受到人们的重视，我国从20世纪50年代以来开始分析研究丹皮中治疗疾病的药效成分。从丹皮中分离得到的成分较多，主要是酚及酚苷类、单萜及其苷类，三萜类、甾醇及其苷类、黄酮类、有机酸、香豆素类等类型，此外还含有大量的多糖及挥发油。以丹皮酚、芍药苷、没食子酸、氧化芍药苷、儿茶素、牡丹皮苷C、苯甲酰基氧化芍药苷等成分含量较高，是其主要活性成分。
酚及酚苷类是丹皮中含量较高的一类化合物，主要是以丹皮酚为母核所衍生的一系列苷类化合物。主要有丹皮酚（paeonol）、丹皮酚苷（paeonoside）、丹皮酚原苷（paeonolide）、丹皮酚新苷（apiopaeonoside）、牡丹苷（sufruticosides A-E），resacetophenones ，3-hydroxy-4-methoxy-acetophenone、2，3 -dihydroxy-4-methoxy acetophenone mudanoside A与B，等。葡萄糖、芹糖和阿拉伯糖为其苷类化合物常见的3种单糖。其中，丹皮酚为丹皮的主要药效成分，最早是1884年由日本学者长井长义从丹皮中分离得到 [4] 。丹皮酚（Paeonol，Pae），又名牡丹酚，为小分子酚类化合物，呈白色针状结晶，化学名称2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，味苦、辛，具有易挥发性及水溶性特点 [5] 。易溶于乙醇和甲醇，在热水中溶解，不溶于冷水 [6] 。丹皮酚药理活性广泛，有镇痛、解热、抗菌消炎、抗过敏、增强细胞免疫功能、抗氧化等作用，临床上主要作为皮肤科用药，丹皮酚还具有抗动脉粥样硬化、抗心律失常、扩张血管、抗缺血再灌注损伤、抑制血小板聚集等心血管系统保护作用，抑制氧化应激反应，降低神经系统兴奋性等神经保护作用，此外，还可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导癌细胞凋亡等具有一定的抗肿瘤作用 [7] 。开辟新的临床应用途径，开发治疗冠心病、脑卒中、抗肿瘤等药物。在日化方面，丹皮酚能抑制细胞内氧自由基产生，能使皮肤增白，将皮肤中沉积色素还原褪色，消淤化斑、消炎、消肿止痛、抗过敏、抗病毒等作用 [8] 。对色斑、肌肉痛、皮肤瘙痒、牛皮癣、带状疱疹、湿疹具有较好的治疗和保健效果 [9] 。此外，在牙膏、含漱液、牙粉、牙痛水中有较好的作用。已有报道丹皮酚可以作为一种天然牙膏的添加剂，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等有较好的抑菌效应，对牙周疾病及牙本质过敏症状有较好的功效 [10] 。丹皮酚作为主要原料制作含漱液，具有较强的抑菌作用，临床试验证明其对口腔污垢、口臭、牙龈出血、牙周脓肿以及口腔溃疡有辅助治疗作用 [11] 。
现代临床上使用的丹参酚剂型，包括片剂、胶囊剂等口服剂型，注射液剂型，软膏剂、口腔药膜等传统外用剂型 [12] 。随着对辅料研究的深入，如β-环糊精在药学上具有增加药物稳定性，提高难溶药物溶解度，减少刺激等作用，采用β-环糊精对丹皮酚进行包合得到丹皮酚-β-环糊精的包合物能够降低丹皮酚的挥发性，提高丹皮酚的稳定性，还能增加丹皮酚的水溶性等，可以提高丹皮酚的透皮吸收的作用。
丹皮酚是《中华人民共和国药典》（以下简称“药典”）规定的牡丹皮的含量测定的指标成分，《药典》中明确规定，牡丹皮按干燥品计算，含丹皮酚（C 9 H 10 O 3 ）不得少于1.2%。
单萜及其苷类化合物也是丹皮中的一类主要化合物，主要是芍药苷元及其类似物与葡萄糖缩合而成的单萜苷类。如芍药苷元（paeoniflorigenone）、芍药苷（paeoniflorin）、氧化芍药苷（oxypaeoniflorin）、苯甲酰芍药苷（benzoylpaeoniflorin）、苯甲酰氧化芍药苷（benzoyloxypaeoniflorin）、没食子酰芍药苷（galloyl-paeoniflorin）、没食子酰氧化芍药苷（galloyl-oxypaeoniflorin）、没食子酰羟基芍药苷。
三萜、甾醇类成分也是丹皮中所含的成分类型，包括 mudanpinoic acid A、白桦脂酸（betulic acid）、白桦脂醇（betulin）、齐墩果酸（oleanolic acid）和3β，23-dihydroxy-30-norolean-12，20（29）-dien-28-oic acid，β-谷甾醇（β-sitosterol）、胡萝卜苷等。
从丹皮中还分离到了槲皮素（quertecin ）、山萘芬（kaempferol）等黄酮类成分和6-羟基香豆素（6-hydroumarin）、没食子酸（gallic acid）、鞣质、苯甲酸、对羟基苯甲酸、反式咖啡酸硬脂酸酯及腺苷以及钙、铁、锌、锰、铜、磷、钾等微量元素和大量的氨基酸。
化学成分的提取分离方法要根据被提取成分的主要理化性质和提取分离技术的原理和特点进行选择。丹皮中主要含有丹皮酚等酚类、萜类等化学成分，且丹皮酚等活性成分还具有挥发性的特点。从丹皮中提取丹皮酚的方法有醇提法，水蒸气蒸馏法，超临界CO 2 流体萃取法，有机溶剂浸出法，如甲醇-氯仿等提取 [13] ，等。醇提法提取工艺简单，有效成分提取多，由于丹皮酚熔点低、挥发性强，在后续处理除去乙醇的过程中可能导致丹皮酚的损失，且提取过程中受热温度越高时间越长，丹皮酚的含量和收率就越低。水蒸气蒸馏法是提取药材中挥发性成分的常用提取方法，还可以通过调整提取的pH范围等提高提取率，将提取的丹皮酚与β-环糊精进行包合，能够降低丹皮酚的挥发性，增强溶解性，提高其贮存的稳定性和生物利用度。超临界CO 2 流体萃取法具有提取温度低、时间短等优点，是当前中药有效成分提取的一种新方法，用于提取丹皮酚有效成分损失少，生产周期短，工艺稳定可行，适合工业生产。此外，还可以采用微波辅助或者超声波辅助提取，提高提取产物的收率和提高产品的纯度。
丹皮是一种常用的传统中药，现代研究表明，丹皮的药理活性研究主要集中在丹皮酚、丹皮总苷、丹皮多糖等成分上。丹皮的抗菌消炎活性是丹皮发现最早的现代药理作用，也是应用较为广泛的作用之一。丹皮还具有对心血管系统的调节作用，如丹皮酚通过稳定细胞膜，抑制缺血心肌的膜损伤，增加自由基清除，降低脂质过氧化等发挥抗心肌缺血的作用，此外丹皮酚还具有抗心律失常作用，抗动脉粥样硬化作用，改善缺血性脑损伤，保护血管，改善血液流变性，降血糖的作用；丹皮酚的降血压的作用与其结构中酮基、羟基有关；丹皮酚通过抑制肿瘤细胞的增殖达到抗肿瘤的作用，此外，丹皮还具有镇痛、镇静、解痉、退热等中枢作用，保肝、抗过敏性哮喘等作用。
在临床应用上，我国古方认为丹皮“治神志不足”，“能泻阴中之火”。所以，丹皮能起到“火强泻之”，“实热泻之”以及“本热利之”之功。因而在医书中常用作清热药，除邪火的主要配方生药。丹皮是大黄牡丹汤、六味地黄丸等经典名方的主要药味组成。大黄牡丹汤（汉·张仲景《金匮要略》）由大黄四两、牡丹皮一两、桃仁五十枚、冬瓜子半升、芒硝三分组成，具有泻热通壅、逐淤排脓等功效，用于治疗肠痈之脓未成者，其中丹皮清热凉血、活血祛瘀，为臣药。现代常用本方治疗急性阑尾炎或合并局限性腹膜炎、溃疡性结肠炎、肝脓肿、急性胆囊炎、粘连性肠梗阻、细菌性痢疾、肾周围脓肿、膀胱炎、过敏性皮炎、脉管炎、结膜炎等疾病。六味地黄丸（《小儿药证直决》）由熟地黄（炒）八钱（24g），山萸肉、干山药各四钱（各12g），泽泻、牡丹皮、茯苓（去皮）各三钱（各9g）组成，具有滋阴补肾的功效，是治疗肾阴精不足证的代表方，其中丹皮清泻相火，制山萸肉之温涩，为佐药。现代常用本方治疗高血压、糖尿病、慢性肾炎、妇女更年期综合征、干燥综合征、甲状腺功能亢进、无排卵性功能性子宫出血、男性不育症等疾病。
现代临床应用于治疗皮肤病，如荨麻疹、丘疹性荨麻疹、湿疹、药物性皮炎等过敏性皮肤病，过敏性紫癜等血管性皮肤病，还应用于治疗原发性高血压、抗过敏性鼻炎、牙周炎、牙髓炎等牙痛症。丹皮酚注射液肌肉注射治疗肌肉痛、关节痛、神经痛、痛经及风寒痹证等取得一定疗效。丹皮酚软膏用于各种湿疹，皮炎，皮肤瘙痒，蚊臭虫叮咬红肿等各种皮肤疾患，对过敏性鼻炎和防治感冒也有一定效果。
根据药智网统计，包含丹皮的中成药处方共有375种，其中，收纳在历年版本《中国药典》一部中的共94种。对上述含有丹皮的中成药处方进行ATC分类统计，消化道及代谢类药有146种，生殖泌尿系统和性激素类有118种，呼吸系统类药有57种，肌肉-骨骼系统类药有54种，神经系统类药有40种，血液和造血器官类药有37种，皮肤病用药类有24种，感觉器官类药有21条，心血管系统类药有11种，系统用抗感染药有4种，抗肿瘤药和免疫机能调节药有2种，杂类53种。这与丹皮清热凉血、活血散瘀、利湿的功效以及具有的对心脑血管系统、对免疫系统、抗菌、抗炎、抗过敏等的药理作用是相匹配的。
图2-3-1 含丹皮中成药处方ATC分类统计图
对于处方来源于历年版本《中国药典》一部的含有丹皮的中成药处方进行分析，从剂型来看，有片剂、丸剂、胶囊、颗粒、口服液、糖浆剂、药酒、膏剂等多种剂型，以传统剂型为主，同时，相同处方可被开发出多种剂型，例如，六味地黄丸、六味地黄丸（浓缩丸）、六味地黄软胶囊、六味地黄胶囊、六味地黄颗粒多种剂型，杞菊地黄丸、杞菊地黄丸（浓缩丸）、杞菊地黄片、杞菊地黄胶囊，表2-3-1中列举了部分以丹皮为主要原料的中成药处方。
表2-3-1 部分以丹皮为主要原料的中成药处方
将目前全球涉及丹皮的专利文献进行归纳，利用申请日字段对各申请年份的申请专利的数量进行统计分析。由于1990年以前的专利申请数量较少，故仅筛取1991年以后的数据进行统计分析，1991-2023年的专利申请和授权数量趋势，如图2-3-2所示。
图2-3-2 川产道地药材丹皮全球专利申请量趋势
由图2-3-2的数据可以看出，在1991- 2015年近15年整体呈现增长的趋势，其中，2012-2015年为迅速发展期，申请量维持在较高的水平，2012年的年申请量突破1000件，在2015年专利年申请量达到峰值，2015年以后相关专利申请量呈下降趋势，但2015-2018年的年申请量仍处于较高水平，年申请量都在1000件以上。另外，专利授权数量的趋势与申请数量的趋势基本一致，也呈现出先上升到2013年达到峰值再下降的趋势。因专利从申请到公开存在一定的延迟，通常需要18个月，因此，2022、2023年的申请量数据不具有参考价值。
利用专利公开号进行国家或地区的统计，得到的结果表明在某个国家或地区的专利申请量，统计结果如图2-3-3所示。
图2-3-3 川产道地药材丹皮专利申请国家/地区分布
由图2-3-3的数据可以看出，涉及丹皮的专利申请以中国（含中国台湾、中国香港、中国澳门）的申请量最大，占到总申请量的91%以上，而在国外申请中，以印尼的申请量最多，其次为韩国、日本，其他国家/地区如美国、英国、日本等也有申请，数量很少。中国是中药的发源地，是研究中药的传统大国，专利申请的数量最多。韩国的传统医药以传统中医药为主体，在发展中结合韩国的情况，形成了韩医药，其涉及丹皮的专利申请主要以丹皮提取物或活性成分为主，研究其在抗菌、糖尿病、降血压等疾病领域，以及化妆品等领域上的应用。
将目前国内丹皮相关的专利文献进行归纳，利用申请日字段对各申请年份的申请专利的数量进行统计分析，由于1990年以前的专利申请数量较少，故仅筛取1991年以后的数据进行统计分析，1991-2023年的专利申请和授权数量趋势，如图2-3-4所示。
图2-3-4 川产道地药材丹皮国内专利申请量趋势
由图2-3-4可知，1991-2023年期间丹皮的专利申请量大致分为三个阶段，1991-2000年期间，涉及丹皮的专利申请量处于较低的水平，年申请量都在100件以下；2001-2012年的申请量呈现稳定发展的态势；2013-2018年的申请量较前几年呈现快速增长的趋势，2012-2018年的每年的专利申请量都突破1000件，在2017年达到峰值，这期间的总申请量占到1991-2023年总申请量的66%以上；2019年以后专利申请量较前几年有所下降，但年申请量依然维持在500件以上。另外，专利申请的授权数量与申请数量的发展趋势基本一致，总的平均授权率在20%以上。
利用IPC分类号对丹皮相关的专利文献进行统计分析，技术结构如图2-3-5所示。
图2-3-5 川产道地药材丹皮国内专利申请技术领域分布
由图2-3-5的数据可以看出，丹皮的专利申请主要集中在A61K和A61P这两部分。其中，A61K包括丹皮药材及其组合物，涉及丹皮的提取分离方法，从丹皮中获得提取物或者活性成分及其治疗活性研究等方面。A61P为涉及丹皮的药物所治疗的疾病的类型。A61Q为涉及丹皮药材，丹皮提取物及其活性成分等在化妆品等技术领域的应用。A23L为涉及丹皮、丹皮提取物及其活性成分作为食品的应用。A23K为涉及丹皮、丹皮提取物及其活性成分作为动物的喂养饲料的应用及其生产方法。A23F为涉及丹皮、丹皮提取物及其活性成分作为咖啡、茶或其代用品的应用。C12G为涉及丹皮、丹皮提取物及其活性成分作为饮料的应用。A01N、A01P为涉及丹皮、丹皮提取物及其活性成分作为消毒剂、农药等的应用。G01N为涉及丹皮、丹皮提取物或其活性成分的分析测试的方法。
为了便于了解丹皮在治疗疾病的具体应用领域，进一步利用IPC大组分类号对丹皮相关的专利申请进行统计分析，技术结构如图2-3-6所示。
图2—3—6 川产道地药材丹皮国内专利申请的治疗领域
由图2-3-6的数据可以看出，丹皮主要应用的疾病领域包括A61P17、A61P1、A61P15、A61P31、A61P29等，其分类号的含义分别为：分类号A61P17为治疗皮肤疾病的药物，A61P1为治疗消化道或消化系统疾病的药物，A61P15为治疗生殖或性疾病的药物，A61P31为抗感染药，即抗生素、抗菌剂、化疗剂，A61P29为非中枢性止痛剂、退热药或抗炎剂，例如非甾体类抗炎药等，A61P9为治疗心血管系统疾病的药物，A61P11为治疗呼吸系统疾病的药物，A61P25为治疗神经系统疾病的药物，A61P19为治疗骨骼疾病的药物，A61P13为治疗泌尿系统的药物。
我国丹皮相关专利申请中有效专利共1798件，占中国丹皮相关专利申请的9.4%，低于中国中药产业有效专利占比（17.2%）。由表2-3-2的数据可以看出，这主要是由于超过50%以上的丹皮相关专利申请来自个人申请人，而个人申请人的有效专利占比仅为7.0%，使得丹皮相关有效专利占比偏低。
表2-3-2 丹皮相关有效专利申请人类型分布
利用IPC分类号和申请省份字段对丹皮相关的专利文献进行统计分析，如图2-3-7所示。
图2-3-7 川产道地药材丹皮专利申请省份分析
由图2-3-7可以看出，申请量排名前三的省市依次为山东、安徽、江苏。山东的专利申请主要涉及丹皮的制药的应用。这主要是由于山东汇集了一批医院和中草药研究机构，其中包括青岛市市立医院、山东省立医院、荣成市科学技术情报研究所、青岛信立德中药技术研究开发有限公司、青岛百草汇中草药研究所等。安徽的专利申请主要涉及丹皮的种植、炮制与产地加工，丹皮的提取分离及活性成分研究。这主要是由于安徽汇集了安徽中医药大学、安徽中医药高等专科学校、皖南医学院等高校，以及上海海虹实业（集团）巢湖金辰药业有限公司、亳州市永刚饮片厂有限公司、合肥立方制药有限公司、安徽科创中药天然药物研究所有限责任公司、安徽德昌药业饮片有限公司等企业。安徽的亳州市是中国四大药都之首，亳州市永刚饮片厂有限公司是全国规模较大的中药饮片加工企业之一。而江苏汇集了江苏康缘药业股份有限公司、南京中医药大学、中国药科大学、中国医学科学院皮肤病研究所等高校和企业，其中康缘药业对于包含丹皮的经典方剂桂枝茯苓组合物和六味地黄丸制剂的制备工艺都有研究。广东的涉及丹皮的日化产品的专利申请量较多，这主要是由于广东地处沿海地区，日化产品市场发展较好，因而对于涉及丹皮的日化产品的技术研究热度更高。
利用申请人字段对丹皮相关专利文献进行统计分析，专利申请人排名如图2-3-8所示。
图2-3-8 川产道地药材丹皮国内专利申请人排名
由图2-3-8的数据可以看出，丹皮相关专利申请排名靠前的申请人包括企业、高校或研究所、医院和个人，以企业的申请量最多。虽然部分企业和个人的申请量较多，但是从授权量的占比来看，所申请的专利都没有获得授权，提示该部分专利申请的质量不高，而部分企业、医院、高校/研究所和医院的申请数量虽然相对较少，但是授权数量占比很大，提示该部分专利申请具有较高的价值。其中，申请量和授权量都较高的是泰一和浦（北京）中医药研究院有限公司。另外，从申请人的类型来看，企业还包括江苏康缘药业股份有限公司、山东新希望六和集团有限公司、天津市善济宏兴科技发展有限公司、株洲千金药业股份有限公司、苏州市天灵中药饮片有限公司，而高校/研究机构包括河南科技大学、河南中医学院、河南中医药大学等，医院包括青岛市市立医院。结合数据统计情况，本文选择泰一和浦（北京）中医药研究院有限公司和江苏康缘药业股份有限公司作为重点申请人分析。
（1）企业概况
泰一和浦（北京）中医药研究院（以下简称“泰一和浦”）是在“北京泰一和中医药研究所”的基础上改建而成的股份制有限公司，成立于2008年。“北京泰一和中医药研究所”的前身是有着270多年历史传承，以“治医严谨，崇尚医道”著称的王氏“泰和堂”。王文奎先生，是王氏“泰和堂”第六代传人，现任“泰一和浦（北京）中医药研究院”名誉院长。王峰先生，是王氏“泰和堂”第七代传人，现任院长。由王峰先生和王文奎先生亲自撰写的《小儿遗尿》一书，成为第一本小儿遗尿方面的学术专著。2003年“非典”后，北京泰一和浦和中医药研究所承担国家重点基础研究发展计划（973计划）“中医五脏理论创新性及中医治疗艾滋病的研究”课题的科研任务，王文奎先生是课题负责人，这也是近代中国民间研究机构首次承担国家重大科研课题，发表文章“中医五脏理论创新性及中医治疗艾滋病的研究”“泰和济生方治疗艾滋病78例临床研究”等。
（2）涉及丹皮的专利申请概况
泰一和浦涉及丹皮的专利申请都是以丹皮与其他中药组合形成中药复方，共提交了68件专利申请，其中，在2009年提交了13件专利申请，在2010年提交了56件专利申请。利用IPC大组分类号进行统计分析，可以看出，泰一和浦提交的含丹皮的中药复方的治疗领域包括治疗消化道或消化系统疾病的药物（A61P/1）21件，治疗生殖或性疾病的药物、避孕药（A61P15）10件，治疗呼吸系统疾病的药物（A61P11）14件，治疗血液或细胞外液疾病的药物（A61P7）14件，治疗血液或细胞外液疾病的药物（A61P9）12件。该公司提交的专利申请中，获得授权共计29件，目前都由于未缴年费处于失效状态，存活期都维持在2~3年，维持时间很短。可见，该公司对丹皮相关专利保护重视程度不高。其中，1件专利申请200910300342.4涉及一种治疗颈椎病及骨关节疾病的中药组合物及其制备方法，在专利申请公开后进行了专利申请权、专利权的转移，由王峰变更为泰一和浦（北京）中医药研究院有限公司。
（1）企业概况
江苏康缘药业有限公司（以下简称“康缘药业”）是集中药研发、生产、销售为一体的大中型中药企业，其前身为1975年成立的连云港中药厂，1996年改制成立连云港康缘制药有限责任公司，2000年变更为江苏康缘药业股份有限公司，2002年在上海证券交易所上市。还成立有康缘药业现代中药研究院，设立有国家级博士后科研工作站，建有“中药制药过程新技术国家重点实验室”等多个国家级科研平台，研发实力连续三年位列“中药研发实力排行榜”首位。2020年入选“中国中药上市公司20强”“中国中成药企业100强”。其核心产品包括桂枝茯苓胶囊、腰痹通胶囊、热毒宁注射液、银杏二萜内酯葡胺注射液等。
（2）专利维持时间分析
截至2023年12月31日，康缘药业涉及丹皮的专利申请共计27件，获得授权22件，授权率高达80%以上。上述专利申请涉及到桂枝茯苓组合物的共计11件，包括制备工艺、制剂、用途及其检测方法，其他还包括六味地黄制剂的质量控制方法，含有丹皮的其他中药复方及其应用，牡丹皮的检测方法等。获得授权的22件专利中有21件仍处于有效状态，仅1件因未缴年费失效，专利有效率达到95%以上。对获得授权的专利的维持时间进行统计分析，专利维持时间如图2-3-9所示。
图2-3-9 康缘药业涉及川产道地药材丹皮的专利维持时间
由图2-3-9的数据可以看出，康缘药业获得授权的专利中维持时间最长的专利已经接近20年，目前仍然处于有效状态。可以看出，上述专利具有很好的市场价值。发明名称为“六味地黄制剂的质量控制方法”的专利申请CN100487448C在2009年获得授权，发明名称为“一种六味地黄软胶囊制剂及其制备方法”专利申请CN101953965B在2013年获得授权，上述2件专利都在2019年发生专利申请权、专利权的转让，由江苏康缘药业股份有限公司转让给江苏康缘药业股份有限公司和江苏康缘阳光药业有限公司。江苏康缘药业股份有限公司为江苏康缘阳光药业有限公司的最大股东，持股超过60%。从授权专利的无效请求来看，王大志于2007年5月14日向专利复审委员会提出对2005年7月6日公告授予的、名称为“一种中草药药物组合物及其制备方法”的专利申请CN1209124C的无效宣告请求，王大志和西安一枝刘制药有限公司向专利复审委员会提出对2007年01月24日公告授予、名称为“桂枝茯苓组合物及其制备工艺”的CN1296069C的无效宣告请求，对于上述两件专利的无效宣告请求，复合合议组都作出决定，维持上述发明专利权有效。
桂枝茯苓胶囊是康缘药业的核心产品，具有活血、化瘀、消癥的功效，用于妇人瘀血阻络所致癥块、闭经、痛经、产后恶露不尽，子宫肌瘤，慢性盆腔炎包块，子宫内膜异位卵巢囊肿见上述证候者，也可用于女性乳腺囊性增生病属瘀血阻络证，症见乳房疼痛、乳房肿块、胸胁胀闷，或用于前列腺增生属瘀阻膀胱证，症见小便不爽，尿细如线，或点滴而下，小腹胀痛者。在2017-2018年连续两年获得中华中医药学会中药大品种非注射类、妇科领域科技竞争力排行榜双第一，2020年入选《慢性前列腺炎中西医结合多学科诊疗指南》，2021年入选《中成药治疗盆腔炎疾病后遗症临床应用指南》。被纳入国家基本药物目录和国家医保目录。在“2020国医药经济信息发布会暨米房会年会”上，被大会评选为“十三五”中国医药科技标志性成果。桂枝茯苓胶囊（适应症/功能主治：原发性痛经）已经完成美国IIb期临床试验，是我国中药国际化示范品种。本部分统计了康缘药业对桂枝茯苓组合物的专利申请，依照申请日顺序进行了梳理，进而总结出康缘药业围绕桂枝茯苓组合物的技术改进路线，结果如图2-3-10所示。
图2-3-10 康缘药业的桂枝茯苓组合物专利技术路线
从图2-3-10所示内容可知，康缘药业在2001年09月13日提交了两件同日申请，专利申请CN1748735A，其涉及一种治疗妇科疾病的药物组合物，原料药是桂枝1-2重量份、白芍1-2重量份、茯苓1-2重量份、桃仁1-2重量份、牡丹皮1-2重量份，经水蒸气蒸馏、乙醇提取、浓缩、制粒、干燥等步骤制成胶囊。CN1455676A涉及一种用于治疗妇科血瘀症疾病的药物组合物。2003年提交了两件专利申请，CN1546129A涉及桂枝茯苓组合物的新的制备工艺，一种制备工艺采用牡丹皮单提，茯苓的提取投料量：细粉量优选比例为10％－30％∶70％－90％，成品的丹皮酚含量均比原工艺高；另一种制备工艺采用多次醇提与水提相结合的方法。另一件专利申请CN1927288A为CN1546129A的分案申请。2004年提交了一项专利申请CN1583102A，其涉及一种治疗妇科血瘀症疾病的药物的制备方法，它以中草药桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍和桃仁为原料，分别制取桂枝桃仁浸膏、茯苓浸膏、牡丹皮白芍浸膏、肉桂油β-环糊精包合物、丹皮酚β-环糊精包合物，加入常规药用辅料制成，制备的药物除具有原桂枝茯苓胶囊的作用外，还大大地提高了其治疗效果，且药物中的有效成分含量高，药物质量标准可控，药物的日服用量大大减少，是现有技术的三分之一。2007年提交了一项专利申请CN101495129A，其涉及所述组合物制备步骤为a）用适当的有机溶剂提取所述组合物和b）进行色谱分析，以芍药苷用作色谱分析中的标准物，在进行上述制备步骤时产生12个峰。2010年又提交了一项专利申请CN102114094A，其涉及一种桂枝茯苓药物组合物的标准指纹图谱，并提供了该药物组合物标准指纹图谱的测定方法。2011年提交一项专利申请CN102759509A，其涉及一种桂枝茯苓胶囊的检测方法，包括以下步骤：以桂枝茯苓胶囊中的固体粉末为待测样品，利用近红外光谱仪检测所述待测样品，获取所述待测样品的近红外光谱数据；根据没食子酸、芍药苷、苯甲酸、苯甲酰芍药苷、桂皮醛、丹皮酚和苦杏仁苷的校正模型和所述近红外光谱数据，得到所述待测样品中没食子酸、芍药苷、苯甲酸、苯甲酰芍药苷、桂皮醛、丹皮酚和苦杏仁苷的含量；该检测方法无需对待测样品进行分离、提取等复杂的前处理，缩短了检测时间，提高了检测效率，减少了工作量，此外，对大批量样品进行检测时，结果准确、重现性好。2016年提交一项专利申请CN106153803A，涉及一种基于转篮法检测桂枝茯苓胶囊中活性成分溶出度的方法，通过优化桂枝茯苓胶囊溶出度检测过程中的条件参数，提高了检测结果的准确性和可重复性。2018年提交了两项专利申请。专利申请CN108635430A涉及中药组合物在制备抗纤维化药物中的应用，原料为桂枝1-10份，茯苓1-15份，桃仁1-15份，白芍1-13份，牡丹皮1-10份，通过实验表明，该中药组合物的低、中、高剂量组均能有效地治疗子宫、肺、胰腺纤维化，而且具有剂量依赖性，而且该中药组合物的给药方式多样，其弥补了现有药物的不足，具有广泛的应用前景。专利申请CN110870889A涉及一种由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁按照等比例制成的中药组合物的制备方法，该组合物生产效率高、有效成份含量高、茯苓酸转移率高、吸湿性降低、提高各指标成分的溶出度。2019年提交了一项专利申请，CN111122728A涉及一种桂枝茯苓胶囊的检测方法，可以通过一次正离子和负离子检测快速、准确地完成对桂枝茯苓胶囊中多个有效成分的分析。
由上述分析可知，康缘药业在针对桂枝茯苓组合物进行改进时，一方面是扩展组合物的制药用途，另一方面也针对制备方法进行优化改进，提高有效成分的含量，还通过开发质量检测的方法，获取组合物的成分含量的相关信息，进一步保证产品的质量稳定性。
提取分离的方法是获取丹皮中的活性成分的关键步骤，在整个工艺中尤为重要。丹皮中的活性成分主要是酚及酚苷类、单萜及其苷类，三萜类、甾醇及其苷类、黄酮类、有机酸、香豆素类等类型，此外还含有大量的多糖及挥发油。以丹皮酚、芍药苷、没食子酸、氧化芍药苷、儿茶素、牡丹皮苷C、苯甲酰基氧化芍药苷等成分含量较高，是其主要活性成分。丹皮的提取按照提取产物来划分，可以分为丹皮提取物，有效部位提取物和有效成分三类。根据专利申请的顺序，对涉及丹皮及其有效成分的提取分离方法进行总结，如图2-3-11所示。
图2-3-11 川产道地药材丹皮各成分提取方法技术演进
溶剂提取法是依据“相似相容”的原理，选择适当溶剂将中草药中的化学成分提取出来，是本领域最为常用的提取方法，常用的溶剂包括水、乙醇、甲醇、石油醚、乙酸乙酯以及其他有机溶剂的水溶液。如专利CN102357128A（2007）将丹皮粉碎后用85%乙醇超声提取获得丹皮的乙醇提取物；CN102246831A（2011）将丹皮与乙酸乙酯混匀后用超声处理，经过过滤和浓缩得到丹皮乙酸乙酯提取物；专利CN109839463A（2019）将丹皮饮片水煎煮两次后，采用冷冻干燥和隔膜真空低温浓缩的方法制备丹皮浸膏用于制备丹皮配方颗粒的方法。CN111606794A（2020）在制备滇牡丹根皮提取物的过程中，先对丹皮进行低温匀浆处理，然后再使用超声辅助提取，然后再对粗提物进行目的成分的分离和纯化，利用本制备方法可以从滇牡丹中提取和分离出高丹皮酚纯度的滇牡丹根皮提取物，并且具有提取率高和提取过程简单的优点。
由于药材经提取所得的提取物通常是成分复杂的混合物，有效成分的含量低，只有经过进一步地分离纯化，才能得到纯度较高的有效成分，中药中高纯度有效成分是中药含量测定，药理研究，质量控制的标准物质。CN101181373A（2008）公开了一种丹皮有效部位药物组合物的制备方法，将丹皮粉末或饮片，加水浸泡并加热蒸馏，馏出液经冷却放置，析出结晶，得丹皮酚，将蒸馏器中的丹皮水浸液过滤，得到滤液和滤渣；滤渣加入水提取，得到提取液，上大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用醇洗脱，收集醇洗脱液；减压回收醇，浓缩、干燥，得丹皮总苷；或者所得滤渣，加入浓度5％～95％的乙醇溶液提取，得到提取液，回收乙醇后，与滤液合并，过滤，上大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用醇洗脱，收集醇洗脱液；减压回收醇，浓缩、干燥，得丹皮总苷；丹皮酚与丹皮总苷混合，添加药物中可以接受的辅助成分，制得丹皮有效部位组合物。CN102429965A（2011）公开了一种丹皮中各活性成分的制备方法，是丹皮生药用25～45℃水中渗漉4～6倍体积，得到固相药渣和液相水提取液；固相加水室温浸泡后用水蒸气蒸馏法制取丹皮酚，液相水浸提液用凝胶过滤层析对浸提液进行分离，分别得到高分子量组分和低分子量组分，高分子量组分用醇沉法制取丹皮多糖，低分子量组分用大孔树脂吸附分离制取丹皮总苷。本方法从中药丹皮中综合提取得到丹皮酚、丹皮多糖和丹皮总苷，所得到的丹皮多糖纯度高于80％，丹皮总苷纯度高于80％，丹皮酚经纯化后纯度高于95％。CN104983816A涉及一种牡丹皮提取物的制备方法。首先将牡丹皮进行提取，提取后调节pH值、加热酶解；酶解后采取水蒸气蒸馏法收集蒸馏液、放置，静置过滤得到结晶体丹皮酚；所剩提取液及药渣进行过滤，药渣待用；滤液减压浓缩、脱蛋白，加入乙醇静置，分离收集乙醇溶液待用，沉淀物经过洗涤处理，得到牡丹皮多糖；待用药渣中加入待用乙醇溶液浸泡、过滤，滤液减压浓缩、纯化，得到牡丹皮总苷；最后将丹皮酚、多糖和总苷混合，得到牡丹皮提取物。
从丹皮中提取丹皮酚的方法有醇提法、水蒸气蒸馏法等。醇提法以无水乙醇为溶剂，40℃温度下回流提取，即可将丹皮酚提取出来。提取工艺简单，有效成分提取多，是丹皮提取的最佳方法，但问题在于丹皮酚熔点低、挥发性强，而醇提法提取过程中受热温度高、时间长，且回收乙醇过程中带出丹皮酚，大大降低了丹皮酚的提取率。水蒸气蒸馏法也是提取丹皮酚的常用方法，如CN1827130A（2004）将丹皮的粉末或者饮片，加水浸泡并加热蒸馏，馏出液经冷却放置，析出结晶，得丹皮酚粗品。CN101628866A（2009）采用酶解法联合水蒸气蒸馏法技术：将原材料前处理，净洗，切片；将净洗干净后的原料投到提取罐中，加水，加入纤维素酶或纤维素复合酶酶解，然后加热至水常压沸腾，蒸馏液经冷凝后收集，蒸馏之后的剩余物回收利用；将收集液冷却结晶，离心分离出沉淀物即为粗品；粗品加入乙醇回流提取15分钟，加活性炭脱色，过滤，滤液经冷析晶，得精品；精品直接风干即可纯度达到98.5％以上的丹皮酚成品。联合酶解法和水蒸气蒸馏法使原料中的丹皮酚极大程度的被提取出来，避免原料的浪费，提高了丹皮酚的生产率，收率达到了2.5-3.2%，比常规的1-1.5％提高了80％以上，且制得的产品质量好，成形稳定。CN101948376A（2010）对原料丹皮经水蒸汽蒸馏提取制备的馏出液采用振荡器振摇，以加快丹皮酚的结晶析出，与原水蒸气蒸馏法提取制备丹皮酚相比，缩短丹皮酚结晶析出时间近20多个小时，提高了生产效率，降低了生产成本，有利于产业化发展。水蒸气蒸馏法提取速度慢、收率低、提取分离和纯化步骤多，由于要使用大量的水而产污量大，提取温度高而能耗大，以及需要使用大量有机溶剂而大大增加了生产的危险性。采用超临界或液体二氧化碳进行中草药有效成分的提取是近年来迅速发展的新技术，该技术是利用处于不同的压力、温度状态的二氧化碳对有机物有较大的溶解度差别来实现对有机物的提取分离。超临界或液体二氧化碳提取不仅具有流程简单、提取温度低、提取完全、二氧化碳对人和环境无害并可重复使用等优点，而且，特别是萃取产物的选择性易于通过改变操作温度和压力等参数来调变。CN1273961A（2000）采用超临界或液体二氧化碳提取丹皮酚，控制萃取压力为10～32MPa、萃取温度为15～60℃、解析压力为5～10MPa、解析温度为30～70℃、二氧化碳流量为2～6公斤CO 2 /公斤原料·小时、萃取时间为0.5～1小时；该方法大大提高了产品的收率，一般的水蒸气提取法要求100℃以上的提取温度，丹皮酚的收率只能达到1～1.5％，而本发明在室温下即可高效提取，对同样的原料可使丹皮酚的收率提高到2～2.7％，即收率增加80～100％；同时大大简化了提取分离纯化过程，缩短提取时间；当调节萃取压力为11～16MPa、萃取温度为40～50℃，解析压力为7～10MPa、解析温度为40～70℃、二氧化碳流量为4～6公斤CO 2 /公斤原料·小时、萃取时间为0.5～1小时，丹皮酚的纯度可达96％以上。醇提法、水蒸气蒸馏法存在能耗高、生产周期长、收率低的缺陷。超临界CO 2 流体萃取法虽然提取效率高，但是由于设备造价高。CN103588629A（2013）取牡丹皮粉碎，投入萃取釜，加碱性水煎煮，煎煮液冷却离心，去上清液，浓缩后通过ODS柱或大孔吸附树脂柱，再分别用水，30％乙醇，60％乙醇和95％乙醇进行梯度洗脱，收集洗脱液，浓缩干燥，放置结晶，即得丹皮酚；该方法简单、新颖，提取的回收率高，成分稳定。CN103787859A（2014）针对丹皮酚脂溶性、熔点低、极性差的特点以及CO 2 超临界流体萃取法具有诸多优点，提供一种利用CO 2 超临界萃取技术提取丹皮酚的方法，对牡丹皮原料粉末进行超声处理可以促进胞内有效成分的释放、扩散和溶解，同时采用β-环糊精进行造粒，可以改善粒子形态，降低油粘性，从而可以显著提高丹皮酚的提取率；本发明方法具有提取工艺简单，提取率高，提取温度低，提取时间短等优点，丹皮酚的收率可达到1.4%以上，并且CO 2 无毒，无残留，节约能耗，可循环使用，克服了传统的提取方法丹皮酚易挥发，收率低的缺点。CN103804166A（2014）将丹皮原料置于水蒸气蒸馏提取器中，加入当于牡丹皮原料重量10-15倍的5%氯化钠和1.5%冰醋酸的混合水溶液，常温浸泡1-2h，然后加热至沸腾，进行水蒸气蒸馏，同时，馏出液在磁力振荡器上振荡；本发明水蒸气蒸馏过程中水溶液添加有氯化钠和冰醋酸，可以提高牡丹皮有效成分的提取率，提高蒸馏速度，缩短提取时间；本发明丹皮酚提取方法中水蒸气蒸馏工艺中分别磁力振荡器，可以显著加快丹皮酚的结晶析出，与常规丹皮酚提取方法相比，丹皮酚结晶析出时间缩短近20多个小时，提高了生产效率，降低了生产成本；乙醇重结晶工艺中采用超声振荡器振荡，可以显著提高丹皮酚的纯度，纯度达到99%以上；本发明提取方法简单易行，生产效率高，制得的产品质量好，纯度高，成分稳定性好，适合工业化大规模生产。CN104189109A（2014）去丹皮药材粉碎后，加入5%NaCl水溶液进行浸泡，再进行水蒸气蒸馏提取，收集馏出液冷藏结晶，待丹皮酚晶体析出，滤过，得第一次结晶体；滤液再加5%的NaCl，重蒸馏，收集蒸馏液，冷藏过夜，过滤，得第二次结晶体，合并两次结晶体，减压干燥，即得丹皮提取物，其中丹皮酚质量含量80%以上。CN105801392A（2016）公开了一种丹皮酚的提取方法，采用水蒸气蒸馏与碱溶酸沉结合方法对丹皮酚进行提取，先采用水蒸气蒸馏使丹皮酚和水可以形成共沸物馏出，待水蒸气蒸馏效率下降时，转为碱溶酸沉方法对丹皮酚进行二次提取，通过这样的提取方式，保证馏分与残渣中的丹皮酚能得到进一步提取回收，丹皮酚亦更容易从其他组分中分离出来；本发明方法对丹皮酚的提取效率相比于仅采用水蒸气蒸馏法的提取效率得到很大的提高，能达到95.3%，提取效果好，得到的丹皮酚纯度98.8%；其碱溶的过程破坏了纤维组织，从而使丹皮酚更易从药材内部溶出，进一步保证了提取率；采用水作为溶剂，因丹皮酚在冷水中不溶，所以相比现有技术有机溶剂提取方法，本发明进一步减少了丹皮酚在溶剂中的损失。CN107118089A（2017）根据丹皮酚的性质与特点，发明了用水温浸提取或水温浸超声提取的新方法，最大限度地提取并保留了丹皮酚的含量与活性，且通过加入低浓度乙醇水溶液热熔冷析的方法，不仅可将杂质有效去除，而且牡丹酚的转移率高（约98％）。CN108403791A（2018）采用水温浸或回流提取方法，在浓缩过程中利用挥发油收集装置回收丹皮酚，并将丹皮酚加回浓缩液，干燥制得高丹皮酚含量的牡丹皮提取物，其中丹皮酚含量为1.9～7.7％。CN108863752A（2018）改变传统的生产工艺，通过生物发酵和超临界提取丹皮酚，耗能低，提取效率高，蜂蜡作为夹带剂，可以明显提高丹皮酚的提取含量。CN109053408A（2018）通过生物发酵和超声辅助乙醇提取法，能够克服超临界萃取技术提取得到其它有机杂质含量高、选择性差的缺点，保证提取效率，明显提高丹皮酚的提取含量。CN110272336A（2019）利用两种酶的复合制剂提取丹皮酚、黄酮，所述复合酶由纤维素酶和果胶酶的混合组成，大大提高了丹皮酚和黄酮得率，同时DPPH自由基的清除率也较高。CN110577466A（2019）针对六味地黄丸（浓缩丸）以及六味地黄胶囊现行质量标准制法中，采用水蒸气蒸馏法提取分离丹皮酚，室温静置使其结晶，结晶时间长，生产效率低，生产成本高，易挥发性存储不便等问题，提供一种适用于六味地黄丸中丹皮酚的快速提取方法，采用水蒸气蒸馏，收集蒸出液，置于乙醇中静置，过滤即可，较传统的水蒸馏法结晶后再次溶解于乙醇溶液中，丹皮酚的含量更多。CN110845315A（2019）通过采用喷洒选定复合酶制剂并进行堆渥的方式，对牡丹皮进行有效的预处理，有助于加速丹皮酚成分的转移和扩散，从而提高后续丹皮酚的蒸馏效率，以达到丹皮酚的高效提取。
芍药苷是丹皮的主要活性成分。CN1714797A（2004）将牡丹的根，经乙醇回流提取，得干浸膏，浸膏加水充分溶解，通过大孔树脂，水洗脱至糖反应阴性，加2倍柱体积乙醇洗脱，得浸膏，经硅胶柱层析分离得纯化合物芍药苷。CN101085728A（2007）将丹皮饮片水蒸气蒸馏法提取丹皮酚的药渣加醇水提取两次，乙醇浓度为30％-95％，溶剂用量8-15倍量，加热提取1-3次，每次0.5-2小时，提取液减压浓缩富集；浓缩液上大孔吸附树脂柱，D201型大孔树脂，先用水冲洗，再用0％-30％浓度含水乙醇纯化，再用20％-70浓度含水乙醇解析液洗脱，收集洗脱液并减压浓缩至无醇，冷冻干燥，即得芍药苷部分。CN110540560A（2018）将牡丹皮置于真空干燥箱中干燥，再粉碎后过50-100目筛得到牡丹皮粉末，采用加压萃取的方法连续萃取2-3次，每次20-35min提取牡丹皮粉末中的芍药苷；该技术方案采用加压溶剂萃取的方法提取芍药苷，优点是有机溶剂用量少、快速、回收率高和重现性好。
植物多酚类物质的生产方法众多，主要有溶剂法、沉淀法和吸附法。不论采用哪一种方法提取，溶剂提取是其必须采用的工艺步骤。CN1824084A（2005）公开了一种提取丹皮中多酚类物质的提取方法，将富含植物多酚类物质的牡丹皮，经清洗、干燥、粉碎，称取粉碎后的原料1-4重量份和已用真空泵或充入惰性气体脱除溶解氧的纯净水5-10重量份，加入到提取器中，在惰性气体保护下，于温度5090℃保温搅拌提取30-60分钟，或采用超声波或微波提取10-40分钟，过滤，得多酚类物质提取液，重复1-5次，合并提取液，经浓缩后、干燥，获得多酚固体物；该方法采用已脱除氧气的提取剂和在惰性气体保护下，避免植物多酚类物质在提取过程中的氧化作用，提高植物多酚类物质产品的活性；在比现行技术的提取温度要低的常温条件下，采用超声波或微波技术提取，避免了加热对植物多酚类物质稳定性的影响，同时还减少了加热所需蒸汽的产生的能耗；在常温条件下，采用超声波或微波技术提取，缩短了提取时间，提高了提取效率，同时还减少了植物多酚类物质在溶剂中被破坏的几率；不使用有机溶剂，不改变溶液pH值；整个工艺无三废产生，为环境友好的绿色工艺。
CN103045372A（2012）以牡丹皮为原料，进一步超临界二氧化碳萃取，提取牡丹籽油，然后再对残渣脱水处理，以得到的牡丹皮为原料提取多糖，其提取方法为热水浸提。CN104313083A（2014）采用微波法与复合酶法相结合的方法从牡丹皮中提取丹皮多糖，将烘干粉碎后的丹皮，加水混匀，依次加入脂肪酶、纤维素酶、碱性蛋白酶、无花果蛋白酶、淀粉酶进行酶解，将酶解后的丹皮离心分离，上清液过滤去渣得滤液，浓缩后加入95%乙醇沉淀，离心分离，收集沉淀用乙醇反复清洗，冷冻干燥后粉碎，得可溶性多糖；该方法将脂肪酶解以后，油脂不会包裹在牡丹皮外，从而有利于各种成分与酶相接触，从而提高酶解的效率；因此，先酶解脂肪再酶解纤维素有利于脂肪和纤维的去除；相比于有机溶剂去除油脂更为彻底，不存在后续的有机溶剂回收及带来环境污染的问题；加入纤维素酶将牡丹皮中的纤维素降解生成溶于水的葡萄糖；采用冷冻粉碎的方法对提取得到的多糖，保持了多糖的质量不受影响，得到的多糖，其得率和纯度高。CN111607012A（2020）采用乙醇冷浸的方法提取丹皮中的多糖物质，然后采用酶解和超声辅助的方法对冷浸提取的滤渣进行再次水提，最后通过乙醇沉淀的方法使得多糖沉淀析出，达到了初步纯化的效果，提取得到多糖生物活性高、纯度高。CN112941127A（2020）在提取丹皮酚的同时还联产了牡丹皮多糖，实现了牡丹皮的高效利用。
本文对2023年12月31日以前涉及丹皮的相关专利文献进行了综合分析，包括全球和国内申请趋势、专利分布、专利技术构成、申请人排名，重点申请人及重点产品，以及丹皮的提取分离方法的技术演进路线，一定程度上反映了目前丹皮相关的专利申请现状。以下将结合专利分析内容，采用SWOT分析法对我国中药丹皮产业链的优势（Strenghts）、劣势（Weaknesses）、机遇（Opportunities）、威胁（Threats）进行分析，对中药丹皮的产业发展提出一定的建议。
（1）优势（S）分析
丹皮在我国有2000多年的药用历史，用药经验丰富。中国作为传统中医药研究的大国，丹皮的申请量远超过其他国家或地区，在整体上呈现逐渐增长的趋势。丹皮的药理作用丰富，应用广泛，涉及到皮肤病用药、抗感染用药、消化系统、心血管系统、呼吸系统、神经系统等多种疾病范畴，具有较好的市场应用价值。随着人口老龄化的到来，对于心脑血管疾病、神经疾病等慢性老年病，应用中药复方制剂治疗具有较好的临床应用基础和市场接受度，中医药产品对于改善亚健康和提高人民生活质量也具有突出的优势。
（2）劣势（W）分析
丹皮的专利申请的质量总体偏低，有效专利的占比较低。从技术结构来看，国内对于丹皮的研究主要是以中药复方为主，关注中药复方的制备工艺和剂型研究等，而对上游的种植栽培、炮制技术以及提取分离方法、成分研究、重量控制等方向关注较少，产业链的技术发展差异大。从专利技术转化来看，仅存在企业内部的专利转让，高校研究所作为创新的高地，其专利技术转化率几乎为零。
（3）威胁（O）分析
在国际市场上，美国、日本、韩国、欧洲各国等都出现了向植物药发展的趋势，传统中医药越来越受到西方国家的关注。与国内主要以中药复方申请为主不同，国外通常是对中药材的提取物或单一成分研究，即便是涉及组合物的情形，通常是将植物药进行提取得到提取物进行组合，讲究作用机理和用量的准确性，技术含量高，且更多应用于化妆品、保健品等领域。由于对于中药复方药效的质疑不断，中成药出口还存在较大的技术壁垒。
（4）机会（T）分析
2015年党的十八届五中全会首次提出推进健康中国建设，“健康中国”上升为国家战略，“健康中国2030”规划纲要提出，要提高中医药服务能力，到2030年，中医药在治未病中的主导作用、在重大疾病治疗中的协同作用，在疾病康复中的核心作用得到充分发挥。在各项鼓励和支持中医药发展的政策的驱动下，再加之科学技术的迅速发展，丹皮作为临床使用的大宗药材，其相关技术开发将会引来新的发展。植物药具有源自天然、毒副作用小等优点，相比于化学合成药物越来越受到市场青睐，天然药物的开发具有非常好的发展前景。
丹皮相关专利与产业现状SWOT分析，如图2-3-12所示
图2-3-12 川产道地药材丹皮相关专利与产业现状SWOT分析
在我国大力提倡发展中医药的政策指导下，充分发挥我国丹皮产业的优势，加强技术创新，将有利于丹皮产业的现代化、国际化发展，提升中药在全球的竞争力，在此提出以下建议：
一是加强中药全产业链的发展，形成全方位的技术保护。首先可以从源头上加强丹皮的优良品系的选育研究，并对选育、种植技术相关方法申请专利保护，同时，对丹皮药材种植过程中施用的肥料等产品也可以申请专利保护。产地加工是为了最大限度的保证药材的质量，对中药进行炮制是中医特色，可以加强丹皮产地加工和炮制技术开发，对其中涉及的产地加工和炮制方法、装置等申请专利保护。其次，可以对经典方剂进行二次开发，加强对丹皮提取物及其成分的作用研究，剂型研究，拓展中药衍生品的开发，提高中成药产品的质量和应用。最后，道地药材是经过中医临床长期应用优选出来的，产在特定地域，与其他地区所产同种中药材相比，品质和疗效更好，且质量稳定，具有较高知名度的中药材。对于道地药材，除专利保护等措施外，可以采用地理标志保护，丹皮的道地产区包括安徽、四川等，目前，安徽的“凤丹”“亳丹皮”和重庆直辖前也称“川丹皮”的“垫江丹皮”都已获得国家农产品地理标志登记，重庆直辖后四川特定区域的“川丹皮”也可以考虑申请地理标志进行保护等。另外，在我国大力发展中医药的政策指导下，可以将中医药技术发展与传统中医药文化传承以及人民对美好生活的追求结合起来，大力弘扬和发展传统文化，发展中医药康养等新的产业等。
二是加强专利技术转化和专利布局。高校研究所为技术创新活跃主体，可以采用技术转让的方式，将高校科研院所的高质量技术成果市场化，也可以采用高校研究所与企业合作的方式，在丹皮提取物、丹皮中药新剂型、丹皮衍生品等技术方面共同进行技术开发和市场化运作，形成产学研一体化的路径，不断开发丹皮相关创新产品，并加强专利布局，形成紧密结实的专利保护体系。
三是加强中药质量的控制，促进中药现代化、国际化发展。我国作为中医药发展大国，需要充分利用自身优势，在发展传统中医药的基础上，加强中药材及中药产品的质量控制。在中药材质量控制方面，可以大力建设丹皮规范化种植基地，借助互联网+的新发展模式，对丹皮药材质量进行追踪等。在中药产品的质量控制方面，可以加强中药的有效成分及作用机理的研究，建立中药的质量评价标准体系，提高质量控制水平，促进中药国际化发展。同时，加强丹皮中药在海外目标市场的专利布局，强化专利保护意识，降低知识产权风险。
在国家大力提倡发展中医药的政策下，不断加大对丹皮上下游的产业技术研究开发拓展应用领域，形成丹皮药材的全产业链发展，不断提高产品标准化发展水平，促进丹皮中药产业的现代化、国际化发展。
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