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川产道地药材黄柏作为中医常用中药，广泛应用于临床，历代中医药典籍中收录含黄柏的方剂众多。现今被广泛认可的“黄柏”之名，在本草记载中可追溯至明《本草纲目》：“黄檗……俗作黄柏者，省写之谬也。”；可见，“黄柏”在当时应被称为“黄檗”，而“黄檗”在唐宋时期为“檗木”的别名。
进一步追溯黄柏的基原与道地性，其始载于《神农本草经》，其记载“檗木”的功效作用，但未描述原植物形态。《名医别录》首次对“檗木”形态进行了描述：“有一种小树，状如石榴，其皮黄而苦，俗呼为子蘖，亦主口疮；又一种小树，多刺，皮亦黄，亦主口疮。”可见“檗木”是多基原品种，其共同特征是“小树”与“皮黄”，有具刺和无刺两种类型。唐《新修本草》：“一名山石榴，子似女贞，皮白不黄，亦名小蘖，所在有。今云皮黄，恐谬矣。按今俗用子蘗，皆多刺小树，名刺蘖，非小蘖也。”根据“多刺小树”，推测唐代“檗木”可能来源于小檗科小檗属Berberis 植物。
1963年版《中国药典》将“关黄柏”置于“黄柏”项下。《中国药典》自2005年版始，将“黄柏”与“关黄柏”分别独立收载，前者来源于芸香科黄檗属落叶乔木植物黄皮树Phellodendronchinense Schneid．的干燥树皮，而后者来源于同科植物黄檗的干燥树皮。但关黄柏药材较川黄柏浅，质地较川黄柏松，小檗碱含量也较川黄柏低。市场仍以川黄柏为主流 [1-2] 。
2005年版《中国药典》（一部）收载，川黄柏分布于浙江、江西、湖北、湖南、广西、陕西、甘肃、四川、贵州、云南等，以四川、贵州产量大，质量最佳。《金世元中药材传统鉴别经验》记载：“川黄柏产于重庆巫溪、城口、武隆、秀山，四川都江堰、叙永、马鞭、广元、青川、平武，贵州湄潭、剑河、务川、印江、赫章，陕西紫阳、镇巴，湖北鹤峰、神农架、巴东、利川等地。”《中药志》记载：“川黄柏主产于四川盆地边缘山区各县市，以雅安（荥经）、绵阳、巴中（通江、南江）、乐山（洪雅）等地产量最大。”《四川中药志》记载：“主产于南川、武隆、丰都、峨眉、宝兴、灌县、青川等地，其余大部分县亦有栽培。” [3] 。可见，川黄柏在全国多地都有种植地区，但仍以四川盆地地区的产量大、质量优。
进一步的，根据四川省推进中医药强省建设工作领导小组办公室关于印发《四川省中药材产业发展规划（2018-2025年）》（川中医药强省办发〔2019〕6号），川黄柏以四川盆地边缘山地药材生产区、攀西地区药材生产区为主产区，前者主要地域包括宜宾市、泸州市、乐山市、雅安市（汉源县、石棉县除外）、达州市、巴中市、广元市，后者主要地域包括凉山州（木里县除外）、攀枝花市、雅安市（汉源县、石棉县）。同时，川黄柏也是四川省多个中药材种植重点县的主要适宜品种，具体包括成都市大邑县、绵阳市平武县、巴中市南江县、雅安市天全县、雅安市荥经县。
其中，雅安市荥经县作为川黄柏的代表性产区，其位于四川盆地西部边缘、雅安市中部，亚热带季风气候，气候温和，四季分明，雨量充沛；年均气温15.2℃，日照886.6小时，年均降水量1122.1mm。无霜期293天，适宜川黄柏的生长。在荥经民间便有种植黄柏的习惯。据《荥经县志》乾隆版（1746年）风土志·物产载“物产难尽述今举其知者且有关民生日用故载之”，药属所记28种药材，黄柏列第二。1928年县志中亦有关于黄柏的记载，主要为野生，少数零星栽培。解放初期，年收购黄柏30吨。80年代初期，全县掀起种植黄柏的热潮，以后黄柏种植量逐年增加，至90年代中期，黄柏达300余万株，年收购黄柏350吨左右。该县产的小檗碱和黄柏碱的含量均较高，是川黄柏的适宜栽种区域。2001年，荥经县采用“公司+农户”的模式进行川黄柏产业化发展；仅两年公司即共种植黄柏150万株，面积566公顷，其中以荒山让的方式建立示范基地200公顷，种植黄柏60万株 [3-4] 。
文献典籍中记载的川黄柏炮制方法有净制、蜜制、酒制、盐制、炭制、童便制等20余种。《中华人民共和国药典》记载了盐制和炭制的方法，《中药大辞典》则记录了“酒制”川黄柏的炮制方法；其中，盐黄柏有滋阴降火功效，酒黄柏可把黄柏的清热除蒸引至上焦，可清上焦口、舌生疮等热证 [5] 。川黄柏的药用历史悠久，在疾病治疗中效果肯定，作为中医学者常用的大宗药材，在常用方剂知柏地黄丸、黄连解毒汤中均有临床应用，但其在历代医学典籍中对川黄柏功效的记载却不尽相同，据《本经》记载，黄柏“主五脏肠胃中结热，黄疸，肠痔；止泻痢，女子漏下赤白，阴伤蚀疮”，《日华子诸家本草》记载，黄柏能“治骨蒸，清肝，明目、多泪、口干心热、杀疳虫，治心痛，疥癣” [6] 。《中华人民共和国药典》（2015年版）中对川黄柏的主治功效作了总结：具有泻火解毒，清热燥湿，除骨蒸的功效。常用于湿热带下，泻痢，热淋证，黄疸，脚气，瘘证，骨蒸潮热，遗精，盗汗，疮疡肿毒等病症。川黄柏的主要化学成分包括酚酸类、三萜类、内酯类、黄酮类、苯丙素类、酰胺类成分 [7] ，其中，生物碱类是川黄柏的主要活性成分之一，其包括小檗碱、木兰花碱、黄柏碱、掌叶防己碱等，其具有抗病原微生物、解热、抗炎以及降压、抑制中枢神经、抗血小板聚集、降脂、利胆、抗癌等多种药理作用。
进一步的，据药智网统计数据，处方来源于历年版本《中国药典》一部，含有川黄柏的中成药产品有90种。表2-1-1列举了经NMPA批准的在《中国药典》中有记载的以川黄柏为主药、君药的中成药产品，其中，妇科止带片与妇科止带胶囊、如意金黄散与金黄散、脉络舒通颗粒与脉络舒通丸分别为来自同一处方、不同剂型的中成药产品。值得一提的是，纯中药制剂四妙丸已经被列入《类风湿关节炎病症结合诊疗指南》推荐用药，并且进入全国高等中医药院校研究生规划教材《中医风湿病学临床研究》，同时四妙丸作为上市企业吉林紫鑫药业股份有限公司的拳头产品，已进入《国家基本药物目录》（2018版）；而复方黄柏液涂剂作为山东汉方制药的独家产品，是国家二级中药保护品种，被编入多家中医药院校《中医外科学》教材，已被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2019年版）》；可以预见以上药物均将拥有更广泛的基层市场。
表2-1-1 部分以川黄柏为主药、君药的中成药组方情况
川黄柏是川产道地药材的优势品种之一，道地药材的知识产权保护可涉及道地药材地理标志商标、地理标志保护产品、专利保护、植物新品种等多个维度。
具体到道地药材川黄柏，截至2023年12月31日，其涉及道地药材地理标志商标有大邑黄柏、古蔺黄柏，其中大邑黄柏的道地药材地理标志商标已于2020年获批，古蔺黄柏的道地药材地理标志商标还处于等待实质审查中，同时目前尚无相关地理标志保护产品、农产品地理标志的获批申请；涉及道地药材川黄柏的专利申请总量在24000件左右，授权专利总量在5800左右，可见川黄柏的专利授权率在24%左右，具体专利技术分析详见第3节；此外，由于道地药材植物新品种的保护范围受到种属限制，川黄柏作为黄檗属植物，其并不在林业林草局和农业农村部公布的植物新品种保护名录范围内，因此川黄柏尚未有机会获得相关植物新品种保护。
综上所述，目前涉及川黄柏的知识产权保护方式除专利保护外，主要是通过道地药材地理标志商标进行保护。而与地域性密切相关的“道地药材”称谓，已不仅仅是优质中药材的代名词，还是一种能够带来显著经济利益的商业标记；川黄柏等道地药材的知识产权保护应当加强运用地理标志商标、地理标志产品制度，该制度与道地药材的保护需求是非常契合的。
将目前全球涉及道地药材川黄柏的专利文献进行归纳，利用申请日字段对各申请年份的申请专利的数量进行统计分析。由于1990年以前的专利申请数量较少，故仅筛取1991年以后的数据进行统计分析，1991-2023年的专利申请/授权数量趋势如图2所示。
图2-1-1 川产道地药材黄柏全球专利申请/授权数量
由图2-1-1的数据可知，涉及川产道地药材黄柏的专利申请在1991-2018年间整体呈增长趋势。1991-2011年间，川黄柏的相关专利年申请量在1000件以下，20112011年间，相关专利年申请量在100件以上，呈现稳定发展的态势，2012年-2013年间的专利年申请量快速增长，专利年申请量维持在1000-2000件范围内，20142017年间的专利年申请量达成顶峰，专利年申请量维持在2000件以上。值得注意的是，2018年后专利年申请量则逐渐减少，较2017年减少了23%左右，2019-2020年间的专利年申请量则仅在1000件左右；这可能与黄柏近年来产量持续下降有关，主要因素包括其生产周期长，定植后需要10-15年方能剥皮入药，以及种植效益相对较低，低于种粮或其他林木等等。另外，专利授权数量与专利申请数量趋势基本保持一致，总体呈现上升达到峰值后有所下降的趋势。
以专利申请公开号的国别进行统计，得到相应国家或地区的专利申请数量统计结果，如图2-1-2所示。
图2-1-2 川产道地药材黄柏全球专利申请国家/地区分布
由图2-1-2可知，涉及川黄柏的专利申请以中国（含中国台湾、中国香港）的申请数量最多，具体为22711件，占到全球总申请量的90%以上，这与中国作为中医中药的发源地，在中药研究领域占有绝对优势是分不开的。同时，在国外的专利申请中，韩国、美国、日本的专利申请数量相对较多，分别占比2.0%、1.8%、1.5%，其他国家如德国、俄罗斯等也有川黄柏相关专利申请，但数量很少，占比均在1.0%及以下。究其原因，可能与黄柏提取物小檗碱的在韩、美等国的研究应用相对较多有关。
将目前国内涉及道地药材川黄柏的专利文献进行归纳，利用申请日字段对各申请年份的申请专利的数量进行统计分析。由于1990年以前的专利申请数量较少，故仅筛取1991年以后的数据进行统计分析，1991-2023年的国内川黄柏专利申请/授权数量趋势如图2-1-3所示。
图2-1-3 川产道地药材黄柏国内专利申请/授权数量趋势
由图2-1-3可以看出，川黄柏的国内专利申请数量趋势与全球专利申请数量的趋势是相一致的，在1991-2015年间整体呈上升趋势。1991-2002年间，川黄柏的国内专利申请数量较少，年申请量不足200件；2003-2011年间，川黄柏的国内专利申请数量稳定上升，年申请量在200-1000件范围内；2012-2017年间，川黄柏的国内专利申请数量快速上升，年申请量由1200件左右逐渐上升到了2000件以上，2018年以后年申请量略有下降。这可能与我国鼓励中医药事业发展的相关政策发布有关，2012年，国家中医药管理局发布了《中医药事业发展“十二五”规则》，主要阐明了“十二五”期间国家中医药事业发展的总体思路；2015年，国务院发布了《中药材保护和发展规划（2015—2020年）》，对我国中药材资源保护和中药材产业发展进行了全面部署，这是我国第一个关于中药材保护和发展的国家级专项规划，旨在解决保护野生中药材资源，解决中药材质量品质下降、价格大幅波动等问题。可见，川黄柏的国内专利申请数量的上升也与申请主体响应国家政策号召，对于黄柏等中药材的研究投入增多有一定联系。另外，结合专利审查周期来看，专利授权数量与专利申请数量趋势基本保持一致，总体呈现上升达到峰值后有所下降的趋势。
利用IPC分类号的小类、大组对川产道地药材黄柏相关的专利文献进行统计分析，技术结构如图2-1-4、图2-1-5所示。
图2-1-4 川产道地药材黄柏专利申请技术领域分布（IPC小类）
图2-1-5 川产道地药材黄柏专利申请技术领域分布（IPC大组）
由图2-1-4的数据可以看出，作为传统大宗药材，川产道地药材黄柏的专利申请主要集中在 A61K 和 A61P 这两部分。其中，A61K 包括川黄柏药材及其组合物，涉及川黄柏的提取分离方法成分及其治疗活性研究等方面；A61P 为涉及川黄柏的药物所治疗的疾病的类型；A23K 为专门适用于动物的喂养饲料及其生产方法；A61Q为涉及川黄柏的化妆品或类似梳妆用配制品的特定用途；A01N为涉及川黄柏的人体、动植物体或其局部的保存（，杀生剂，例如作为消毒剂，作为农药或作为除草剂，害虫驱避剂或引诱剂，植物生长调节剂；A01P 为涉及川黄柏的化学化合物或制剂的杀生、害虫驱避、害虫引诱或植物生长调节活性；A23L为涉及川黄柏的食品、食料或非酒精饮料，它们的制备或处理，例如烹调、营养品质的改进、物理处理，食品或食料的一般保存；C05G为涉及川黄柏的肥料的混合物，由一种或多种肥料与无特殊肥效的物质，例如农药、土壤调理剂、润湿剂所组成的混合物；A01K涉及川黄柏的畜牧业，禽类、鱼类、昆虫的管理，捕鱼，饲养或养殖其他类不包含的动物，动物的新品种；A61L为涉及川黄柏的材料或消毒的一般方法或装置。
进一步的，以IPC分类号大组进行分析如图2-1-5，可以看出，涉及川黄柏的专利申请主要应用的疾病领域包括A61P17、A61P31、A61P1、A61P15、A61P29等，其分类号的含义分别对应治疗皮肤疾病的药物、抗感染药、治疗消化道或消化系统疾病的药物、治疗生殖或性疾病的药物、非中枢性止痛剂如退热药或抗炎剂。而以上涉及的疾病用药也与现有技术中川黄柏的应用相吻合。
利用申请省份字段对川黄柏相关的专利申请/授权数量进行统计分析，如图2-1-6所示。
图2-1-6 川产道地药材黄柏专利申请/授权数量区域分析
由图2-1-6可以看出，专利申请量排名前三的我国行政区域依次为山东、安徽、江苏，专利授权量排名前三的则依次为山东、河南、广东。其中，各行政区域的专利申请数量均远高于其专利授权数量，这说明了涉及川黄柏的专利申请质量均相对较低。
利用分类号“A61K36/756黄檗属，例如黄柏”对涉及川黄柏的国内专利文献筛选后，通过申请人字段对川黄柏相关专利文献进行统计分析，将已拥有授权专利的专利申请人按专利申请数量多少进行排名，如图2-1-7所示。
图2-1-7 川产道地药材黄柏主要专利申请人分析
图2-1-7展示了已拥有川黄柏相关授权专利的主要专利申请人的专利申请/授权数量。可见，在以上排名前25的专利申请人中，企业占了15席，高校6席，医院1席，个人3席。其中，山东汉方制药是一家现代化新型中药企业，其涉及川黄柏的专利申请多与其独家产品“复方黄柏液”相关；哈尔滨欧替药业是集研发、生产为一体的专业妇科用药高新技术制药企业，其涉及川黄柏的专利申请多与治糜康灵等妇科用药有关；而个人申请人潘首德是吉林万通药业集团的创始人，吉林万通药业集团有限公司系集医药生产、研发、销售为一体的大型现代化实业集团，通化万通药业股份有限公司是其旗下子公司之一，申请人潘首德涉及川黄柏的专利申请多与吉林万通药业的明星产品“万通筋骨片”相关，且其授权专利的专利权即均已转让给了通化万通药业股份有限公司。
从专利申请数量上看，排名前5的申请人依次是山东汉方制药、天津生机集团、郑州后羿制药、天津瑞贝特科技以及第二军医大学。其中，天津生机集团、郑州后羿制药、天津瑞贝特科技均主要致力于兽药行业，其涉及川黄柏的专利申请多为用于治疗禽畜疾病的中药组合物；第二军医大学是我国知名医药类高校，其涉及川黄柏的专利申请多为用于治疗各种疾病的中药组合物。
从专利授权数量上看，排名前5的申请人依次是徐荣祥、第二军医大学、曾雄辉、北京大北农动物保健科技以及青岛绿曼生物。其中，徐荣祥是美宝国际集团创始人，其涉及川黄柏的专利申请多为损伤修复的组合物；曾雄辉为北京仁和中医药研究有限公司法定代表人，其涉及川黄柏的专利申请多为用于治疗各种疾病的中药组合物；而北京大北农动物保健科技与青岛绿曼生物同样主要致力于兽药行业，其涉及川黄柏的专利申请多为用于治疗禽畜疾病的中药组合物。
此外，作为川黄柏道地药材产区的四川仅有成都中医药大学附属医院上榜。这可能是因为四川虽然是川黄柏的道地药材产区，但其对相关知识产权保护意识不强，因此专利申请数量也相对较少。
（1）企业概况
山东汉方制药有限公司成立于2004年，是一家集研发、生产、销售为一体的现代化新型中药企业，系山东省高新技术企业，旗下拥有汉方日用化妆品有限公司、汉方生物科技有限公司、山东基源信息科技有限公司等全资子公司。经过十余年的发展，山东汉方制药已成长为以中医药产业为主导，集合生物科技、医疗器械、中药衍生化妆品、互联网信息科技等多元化的医药集团。
2005年，公司将河北著名中医外科专家谢景龙的复方黄柏液引入，实现中药现代化生产。2002年3月12日汉方集团与澳大利亚和新西兰两国家的医学系统建立了国际联合开发体系，并在墨尔本医学院与新西兰奥克兰大学建立实验基地，专门从事婴童功能性洗护、孕妇孕产期、产后修复等产品研发。经过多年的临床实践，在2009年成功开发出“纽贝小红帽”、“汐莱朵”等孕婴系列产品。
（2）涉及川黄柏的专利申请概况
“复方黄柏液涂剂”是山东汉方制药的独家产品，年生产产量达2000万瓶，其专利申请也多围绕该产品进行。
图2-1-8 山东汉方制药黄柏专利申请技术路线
图2-1-8展示了山东汉方制药涉及黄柏的专利申请概况，可见其大部分专利申请均以复方黄柏液为主题，涵盖了复方黄柏液的不同剂型及制药用途。具体而言，复方黄柏液的原料由连翘、黄柏、金银花、蒲公英、蜈蚣组成，在山东汉方获得的授权专利中：
CN107198721A提供一种治疗儿童湿疹的复方黄柏凝胶及制备方法，复方黄柏凝胶剂可以在很大程度上解决复方黄柏液涂剂在创面滞留时间短、借助纱布覆盖创面的弊端；与国内外其他同类产品比较具有相当大的资源优势与技术优势，所用中药材均为普通药材，辅料为普通药用辅料，供应质量能够保证。采用传统的中药提取技术为主，与醇沉水沉分离技术、凝胶剂制备工艺等有机结合，使中药有效成分、药用辅料有机结合，充分发挥药效，具有相当大的社会效益与经济效益。
CN105998301A公开了一种治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂，是由以下重量百分数的原料和辅料组成的：复方黄柏流浸膏，5％；泊洛沙姆407，17～21％；泊洛沙姆188，2～4％；Transcutol P，3～10％；防腐剂，0～0.2％；余量为水。制备方法为：向复方黄柏流浸膏中加入泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、Transcutol P、防腐剂和水，搅拌均匀，于4℃放置至呈可自由流动的半透明溶液，即得。本发明的复方黄柏液灌肠剂，通过直肠给药治疗结直肠炎，具有起效快，生物利用度高，使用方便、安全等优点。
CN107582691A提供一种复方黄柏液涂剂漱口凝胶，含有黄柏液的药物提取液；所述复方黄柏液的药物提取液由植物药材提取液与蜈蚣酶解液的混合液低温浓缩而成；根据复方黄柏液的有效成分的理化性质剂型初步确定所用凝胶基质。对多种细菌均具有抑制作用，同时可在溃疡表面固化为一层薄膜，有效地与致病菌隔离，兼具抗炎镇痛、促进愈合作用，对于放化疗引起的口腔溃疡具有很好的疗效。
CN113289026A提供一种复方黄柏组合物、复方黄柏喷雾制剂、制备方法及用途，该复方黄柏组合物由原料药和辅料制成，所述辅料包括薄荷脑、白芨胶和透明质酸钠。该复方黄柏组合物在现有复方黄柏液涂剂的组方基础上通过添加辅料薄荷脑、白芨胶和透明质酸钠等，增加了皮肤保护作用，提升了吸收效果；尤其制成复方黄柏喷雾制剂，使用方便、安全，吸收快速，产品稳定，对虫咬皮炎疗效显著。
值得一提的是，专利申请CN106177082A一种复方黄柏液涂剂的制备方法及应用对应的即是山东汉方制药的明星产品“复方黄柏液涂剂”，其已在2020年4月进行了专利权质押，质权人为齐鲁银行股份有限公司济南济阳支行。
川黄柏的化学成分包括酚酸类、三萜类、内酯类、黄酮类、苯丙素类、酰胺类成分。其中，生物碱是川黄柏主要活性成分，小檗碱则是其含量最高的生物碱，可达1.4%～5.8%，另外药根碱、黄柏碱、掌叶防己碱以及黄柏内酯、黄柏酮等活性成分也占有一定比重。黄柏的提取按照提取产物来划分，可以分为黄柏提取物、黄柏生物碱类提取物。图2-1-9根据专利申请的顺序，对涉及黄柏及其有效成分的提取分离方法进行总结。
图2-1-9 黄柏提取物/黄柏生物碱提取技术路线图
溶剂提取法是根据中草药中各种化学成分在溶剂中的溶解性质，选用对活性成分溶解度大，对不需要溶出的成分溶解度小的溶剂，将有效成分从药材组织内溶解出来的方法。当溶剂加到中草药原料（需适当粉碎）中时，溶剂由于扩散、渗透作用逐渐通过细胞壁透入到细胞内，溶解了可溶性物质，而造成细胞内外的浓度差，于是细胞内的浓溶液不断向外扩散，溶剂又不断进入药材组织细胞中，如此多次往返，直至细胞内外溶液浓度达到动态平衡时，将此饱和溶液滤出，继续多次加入新溶剂，就可以把所需要的成分近于完全溶出或大部溶出。中草药成分在溶剂中的溶解度直接与溶剂性质有关。溶剂可分为亲水性有机溶剂及亲脂性有机溶剂，被溶解物质也有亲水性及亲脂性的不同。有机化合物分子结构中亲水性基团多，其极性大而疏于油；有的亲水性基团少，其极性小而疏于水。各类溶剂的性质同样也与其分子结构有关，只要中草药成分的亲水性和亲脂性与溶剂的此项性质相当，就会在其中有较大的溶解度，即所谓“相似相溶”的规律，这是选择适当溶剂自中草药中提取所需要成分的依据之一。在黄柏提取物的相关授权专利中：
KR100207293B1（1999）公开了一种包含黄柏提取物和败酱草提取物的增强免疫组合物，将黄柏、败酱草以1：1的重量比粉碎混合干燥，加入蒸馏水萃取40-60分钟，除去残留物，离心提取物，浓缩溶液，并过滤；使过滤后的溶液饱和，离心除去沉淀物并过滤，加入氯仿溶解树脂和纤维；在水层中加入正己烷以溶解树脂和纤维，分离水层，加热至60-80℃，加入滑石粉，过滤除去滑石粉，过滤，将过滤后的溶液冷冻干燥，得到黄柏、败酱草水提取粉末。
CN1254260C（2002）公开了含淫羊藿提取物的药物组合物，用淫羊藿属植物中提取的淫羊藿黄酮和多糖类成份与人参、花粉、黄芪、黄柏提取物组配，取黄柏，用75％乙醇回流提取，减压回收乙醇，过滤，蒸干滤液，得黄柏提取物。
CN101062249B（2007）公开了知母提取物与黄柏提取物的组合物及其用途，将黄柏粉碎后，用40～80％含水乙醇渗漉提取，50％乙醇洗脱，其余步骤同知母提取物，即得黄柏提取物。
CN107951946B（2021）公开了一种抗口腔溃疡的黄柏炮制品提取物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：步骤1：将净黄柏饮片加蜂蜜水拌匀，蜂蜜与水的质量比为0.5-2：1，闷润至蜂蜜水被吸尽，蜜水完全渗入到饮片组织内部，在120℃ ~130℃下炒制2~6min，晾凉，去除杂质，每100Kg黄柏饮片用10-30Kg蜂蜜；步骤2：取黄柏蜜炙品，加5~15倍量70%的乙醇溶剂提取，回流提取两次，每次1小时，将两次提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，得醇浸膏，浸膏以适量水分散，用乙酸乙酯萃取，剩余水层再用乙酸乙酯萃取，回收溶剂，得到乙酸乙酯萃取物，后用水转溶，浓度调整至0.11g/mL，即得。
黄柏含有多种生物碱，主要有效成分为盐酸小檗碱，提取总生物碱的得率可直接影响到黄柏的药效。生物碱的提取一般采用溶剂法、离子交换树脂法，挥发性的生物碱则可通过水蒸气蒸馏法或减压蒸馏法提取。
GB1525986A（1975）公开了抗真菌物质及其制备方法，从软木层中除去的树皮粉末200克，用500ml乙醚提取黄柏数次除去其中所含的脂肪或树脂物质，向残余物中加入乙醇提取，将得到的混合物在约60℃处理2-3小时，冷却，然后过滤；残留物进行3次与上述相同的提取操作，此后，将滤液合并在一起，并通过在低于60℃的减压下蒸馏从合并的滤液中除去乙醇，以获得用提取物饱和的溶液；通过加入IM-含水磷酸氢二钠使溶液呈弱碱性（pH 7.2），然后进行冷冻干燥；冷冻干燥后，溶解残余物，过滤得溶液，减压下蒸发至干燥，得到20g黄褐色结晶粉末即为黄柏生物碱提取物。
CN100400082C（2005）公开了一种治疗急性痛风的药物组合物及其提取方法，生物碱和皂苷从黄柏提取物I中获得：取黄柏1-4份用10倍量50％～95％乙醇提4次，提取液回收乙醇，用10％硫酸调pH为2，静置离心，弃沉淀得上清液，用10％ NaOH调pH为7，上大孔树脂柱，水洗至无色，用30％～70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，得黄柏提取物I，内含生物碱100％，皂苷15％。
CN108707149B（2021）公开了一种黄连素的提取方法，将原料粉碎，加入硫酸溶液进行乳化，再经过滤，得到提取滤液用石灰乳调节pH值，静置后经抽滤，得到滤液用浓盐酸调节pH值，再加入氯化钠，静置后，经抽滤，所得沉淀干燥后即得提取的黄连素。
CN108997331B（2021）公开了一种基于酶法自黄柏中提取小檗碱的工艺，所述工艺包括如下步骤：（1）将黄柏与水混合，并调节体系pH，得料液；（2）将甘露聚糖酶加入料液中进行反应，完毕后进行离心，取上层清液；（3）将上层清液盐析后分离，并干燥分离物，得小檗碱提取物。
通过总结川黄柏专利现状，在川黄柏相关专利申请/授权趋势分布、申请人排名、重点申请人、黄柏提取方法的技术演进路线等信息分析的基础上，采用SWOT分析法，综合分析我国川黄柏中药产业发展态势。SWOT分析，即基于内外部竞争环境和竞争条件下的态势分析，将与研究对象密切相关的各种主要内部优势、劣势和外部的机会、威胁等因素通过调查列举出来，并依照矩阵形式排列，然后用系统分析的思想，把各种因素相互匹配起来加以分析，从中得出一系列相应的结论，根据研究结果制定相应的发展战略、计划及对策等。
图2-1-10 川产道地药材黄柏专利SWOT分析
图2-1-10展示了川黄柏的专利SWOT分析，可见：
川黄柏的优势主要集中在经验处方及品种资源丰富、专利类型与数量多、认识深入、应用广泛、群众与市场认可度高。川黄柏作为川产道地药材的代表性品种之一，已在300多种具有相应药品标准的中成药药品品种中有所应用，且多种含川黄柏的中成药产品已被纳入了《国家基本药物目录》、《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2019年版）》。
川黄柏的劣势在于专利保护意识不强，专利挖掘不够、转化偏低。涉及道地药材川黄柏的专利授权率仅在24%左右，含川黄柏的相关中药组合物专利转化为成方制剂的较少，转化率偏低。
川黄柏的机会在于外伤疮疡等市场需求大，且存在良好生态效益、社会效益等多重效益，专利布局广泛，在医药、畜牧领域占有先机。川黄柏具有泻火解毒、清热燥湿、除骨蒸的功效，适用于是湿热带下、疮疡肿毒等病症，可满足医药、畜牧领域外伤疮疡的用药需求。
川黄柏的威胁在于川黄柏国外专利少而精，已有低品质川黄柏进入药用领域，川黄柏产区产量持续下降。国外申请人对川黄柏等中药材的研究日益深入，且已有相关布局，对国内川黄柏研究相关专利布局或有影响；药材质量是中药材应用的关键，低品质川黄柏进入药用领域可对其研究、应用产生负面影响。
从“SO优势+机会”的角度看，应当充分利用现有资源，开发经验处方。通过前述分析可知，黄柏在364种具有相应药品标准的中成药药品品种中有所应用，但仅有90种含有川黄柏的中成药产品进入了历年版本的《中国药典》一部，尚有大部分川黄柏中成药产品可进一步充分开发利用。同时，川黄柏具有泻火解毒，清热燥湿，除骨蒸的功效，常用于湿热带下，泻痢，热淋证，黄疸，脚气，瘘证，骨蒸潮热，遗精，盗汗，疮疡肿毒等病症；山东汉方制药的独家产品“复方黄柏液涂剂”即用于疮疡溃后、伤口感染属阳证者，作为《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2019年版）》的国家二级保护品种，其具有较好的疗效，可充分推广该类川黄柏中成药产品以抢占国际国内市场。
从“ST优势+威胁”的角度看，应当优化专利布局，打造不同领域的拳头产品。目前川黄柏医药专利以复方为主，且在兽药领域有相当一部分占比，但其多为大组方，转化率相对较低；因此在川黄柏医药专利开发中应注重专利质量，打造出其不同领域的拳头产品。另外，川黄柏的品质鉴定多以盐酸小檗碱作为观察指标，《中国药典》（2015年版）以盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱含量作为黄柏质量标准，但不同产区、生长环境及生长年限对川黄柏的品质优劣有直接影响，仅以性状、理化及含量进行鉴别难以全面的评估药材的品质，应当建立一个根据市场需求高度敏感、完善的质量鉴定方式及完善的体系。
从“WO 劣势+机会”的角度看，应当增强专利保护意识，深入挖掘专利潜力。在我国的黄柏相关专利申请分布中，虽然川黄柏以四川、贵州的产量最大，但其相关专利申请数量不多，且涉及黄柏种植等中药农业方面的专利申请数量较少，这提示了川黄柏的主要产区有待加大该领域专利布局力度。值得一提的是，2018年12月，四川省人民政府办公厅发布了《关于开展“三个一批”建设推动中医药产业高质量发展的意见》，旨在通过扶持一批重点企业、扶持一批重点产品、扶持一批重点基地进一步建设推动中医药产业高质量发展。2019年7月，四川省推进中医药强省建设工作领导小组发布了《四川省中药材产业发展规划（2018-2025年）》，总结了四川省中药材产业发展的显著优势，厘清了产业发展存在的问题和短板，公布了86种川产道地药材名录，为产业发展方向提供依据；并指出围绕“全面推进中药材产业高质量发展”目标，全力打造中药材产业技术服务、技术创新平台，完善中药材产业资源保障体系、质量标准支撑体系、商贸流通市场体系，开展中药材种植养殖示范基地、中药材定制药园示范基地、中药材产地加工基地、民族药特色示范基地建设等。可见，四川省已出台相关政策着力于包括黄柏在内的川产道地药材的产业发展，但这是否会一定程度上提高当地黄柏专利申请数量趋势有待后续关注。
从“WT 劣势+威胁”的角度看，应当提升专利质量，减少重复类似专利申请。目前川黄柏医药专利以复方为主，方中药物重复性较高，技术性较低，类似专利繁多，优势和区别不明显，应在保证川黄柏相关专利数量的同时注意提升专利质量。同时，盐酸小檗碱虽然是川黄柏的有效成分之一，但其并非川黄柏独有的有效成分；而国内涉及川黄柏提取物/提取方法为主题的专利申请数量相对较少，国外申请人的研究方面已多侧重于黄柏提取物如小檗碱等的提取应用，尤其是美、韩等国家，对黄柏相关均有一定程度的研究；因此，国内可通过产学研合作，建立一个完善的标准化黄柏品质评估体系，并加强在黄柏提取物方面的相关研究。
[1] 方清茂，彭文甫，吴萍，赵军宁，王洪苏，华桦，倪林英，杨钊，田景林。川产道地药材生产区划研究进展[J].中国中药杂志，2020，45（04）：720-731.
[2] 程铭恩，詹志来，张卫，等. 经典名方中黄柏的本草考证[J]. 中国中药杂志，2019，44（21）：4768-4771. DOI：10.19540/j.cnki.cjcmm.20190909.101.
[3] 郭俊霞，李青苗主编. 中药材生产加工适宜技术丛书川黄柏生产加工适宜技术[M]. 北京：中国医药科技出版社，2018.04.
[4] 叶萌。荥经县川黄柏的产业化发展[J].四川林业科技，2003（02）：66-69.
[5]杨建宇，李杨，范竹雯，郑绍明，柳越冬，祝庆明，严雪梅，陆锦锐，张朝杰，张德鸿，祝之友。中国道地药材研究近况系列（10）道地药材川黄柏的研究近况[J].光明中医，2020，35（06）：951-954.
[6] 南京中医药大学编著. 中药大辞典上第2版[M]. 上海：上海科学技术出版社，2006.03.
[7] 董阳阳，钟泓玲，钱成。川黄柏的化学成分及药理活性研究进展[J].西北药学杂志，2018，33（5）：710-712.