基于目前中药制剂研究与生产的现状,我们认为可以从以下几个方面着手,逐步形成与中药制剂原料特性以及生产过程相适宜的技术和生产研究体系。
第一,充分了解中药制剂原料的可生产属性(物理属性)。
“安全有效,质量可控”是药品研发过程中首要遵循的原则。对药品质量管理的认识理念不断变化,从“重在检验”(QbT)到“重在生产”(QbP),直至现在的“药品质量源于设计”(QbD),药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受。美国FDA对QbD的描述是:QbD是动态药品生产管理规范(cGMP)的基本组成部分,是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法,从产品概念到工业化过程均精心设计,是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。根据QbD概念,药品从研发开始就要考虑最终产品的质量,在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究,累积翔实的数据,在透彻理解的基础上,确定最佳的产品配方和生产工艺。QbD的精髓是:只有应用“正确”的过程才能产生出“优质”的产品。国际药业界已逐步将QbD理念用于药品的研发与生产管理、质量控制中。
大多数中药制剂仍主要以中药饮片和中药提取物作为制剂原料。中药制剂原料一般有固体(药材粉末、浸膏粉或提取物干燥粉末)、半固体(流浸膏)、液体(中药提取液)三种形态。由于中药制剂原料组成复杂,其理化属性特别是化学属性难以完全表征。作为制剂工艺的原料,影响制剂成型工艺和制剂品质主要与制剂原料的物理属性相关。
中药制剂原料(浸膏粉)、散剂、颗粒剂等属于粉体学范畴,中药提取液、液体制剂、半固体制剂属于流变学范畴。因此,我们可以把中药制剂原料分别视为粉体学的研究对象(浸膏粉、颗粒等)和流变学的研究对象(流浸膏、提取液等),借鉴粉体学和流变学的基本理论,将可能与制剂质量相关的制剂原料的物理属性表征为具体参数,为建立制剂原料属性与工艺过程、制剂质量相关关系奠定基础。
第二,加强制剂原料特性、制剂工艺、制剂产品质量之间的相关性研究。
中药制剂生产过程较为粗放,其主要原因是对所生产的对象即饮片、中药制剂原料的产品属性和可生产属性了解不够,无法预测在生产过程中可能发生的问题。例如中药制剂原料常因吸湿而诱发较强的黏性,造成制粒、制丸,填充胶囊等生产过程极其困难。预测制剂原料吸湿究竟会在生产过程中的哪些环节中出现什么样的问题,首先应充分了解制剂原料的吸湿特性,并加以参数化表征,明确制剂原料吸湿特性与工艺过程以及最终产品质量之间的关系,找出影响工艺过程和产品质量的关键点,在此基础上,才能进一步研究适合的防潮技术和方法。中药制丸工艺中,制剂原料的物理属性影响成丸前挤出物的物理属性,挤出物的物理属性同样与丸剂的质量密切相关,如何预测和控制丸剂的产品质量,就应从制剂原料的物理属性、挤出物的物理属性与丸剂质量之间找出相关关系,从中解析影响制丸生产工艺过程及丸剂质量的主要因素,从而为合理设计丸剂成型工艺、确定工艺参数、顺利进行工艺放大提供依据。
第三,通过物理改性技术,解决中药制剂成型工艺中的共性问题。
中药制剂成型工艺的难易程度以及中药制剂生产过程中的一些共性问题,主要与制剂原料的物理属性相关。在表征制剂原料物理属性的基础上,充分了解制剂原料物理属性、制剂过程与制剂质量之间的相关关系,通过制剂成型工艺前的处方及工艺设计,改变制剂原料不利于成型工艺的物理属性,即可解决制剂过程中的黏冲、黏轮、喷雾干燥黏壁等一系列共性问题,我们把这类技术称为物理改性技术。物理改性技术是指采用喷雾干燥、流化床、机械磨压、粉末沉积等物理机械方法对中药制剂原料的表面进行微囊化、表面微球化、粒子复合、粒子包覆等修饰加工,使其表观物理属性发生变化,有目的地改变中药制剂原料吸湿性强、黏性大、流动性差等不良物理属性,以满足后续制剂成型工艺及制剂质量要求。
第四,加强中药制剂生产的过程化控制,过程控制点应与产品质量相吻合。
通过中药制剂过程的质量控制数字化,即利用现代科学技术对中药生产制剂过程进行分析、诊断、建模,以剔除原有系统中的不合理因素,挖掘并确定影响产品质量的关键因素并予以控制,可达到优化生产,提升产品质量的目的。软测量技术是指利用一系列易测变量来间接估计难测变量的技术,通常也称为软仪表技术。例如以某大型中药集团企业的滴丸剂生产过程为研究对象,为制剂过程建立了多个机理模型,通过辨识建立数据模型,对生产过程进行分析,给出了相应的优化方案;对难以直接测量的滴制速度这一关键参数,提出了多种软测量算法,利用粒子群算法优化模糊控制器,构建一个实用的滴速模糊控制系统;通过设计与构建数据采集分析平台,实现了制剂生产过程可控,使产品质量均一可控有了基本保障。
过程控制的关键首先是要能找到影响质量均一性的关键环节,这些环节上的哪些工艺参数是能够检测得到的,这些工艺参数与最终产品的质量有着怎样的关联?多年来我们在大量研究工作的基础上,探索发现中药制剂原料物理属性与制剂过程中的工艺参数以及成品质量之间存在密切的关系,从中我们意识到:未来实现中药制剂生产过程可控,可以从研究每一个成型工艺过程中物料的物理属性与产品质量相关性上着手。如我们已知中药片剂在压片过程中,粉体必须经过压片机的压缩才能成为具有一定强度的片剂,因此中药制剂原料在压缩过程中的形变机制、结合形式、弹性复原能力,以及压片过程中压片机的机械性能如压力、转速,以及片剂的制剂处方等必然对粉体的压缩性产生一定的影响。我们发现,中药制剂原料粉体的物理属性与片剂的抗张强度之间存在相关性,其中黏性对片剂的抗张强度影响最大。压力较小时,黏性是影响片剂成型性的主要因素等等。这些数据与关系式的积累,是帮助我们今后实现中药生产过程控制的基本要素和研究基础。
另外,本书中我们所建立中药制剂原料物理特征参数等基础数据以及制剂原料物理属性和制剂工艺与制剂质量的相关关系式,也将为今后构建中药制剂计算机模拟工艺专家系统,建立中药制剂生产过程的量化标准,逐步实现生产过程的可控性奠定理论基础和实验基础。