第三章
欧盟痤疮治疗指南
——欧洲循证（S3）痤疮治疗指南

（编者按：这个指南因为是全英文版自己翻译过来的，由于专业术语较多，翻译的过程中有可能不是很精确。但是总体内容和核心意思已经能够表达清楚的。特此说明。）

1.引言

1.1 使用本指南的注意事项

本循证指南被定义为“一种系统而成熟的说明，以帮助临床医生和患者决定针对特定病症进行适当治疗的治疗方案。”但本指南并未涵盖针对此类病症的所有治疗方案及相应规范。因此，在特殊情况下偏离本指南的治疗方案可能是合理的。

本指南并非关于痤疮的教科书，也不包含痤疮治疗的所有重点内容，特别是其中关于安全性的介绍仅代表本指南提到的临床试验中的部分，无法对患者自身的治疗方案进行安全上的担保，患者本人需要对其中特定方法的具体情况进行了解及咨询（例如产品的使用说明书）。此外，应提前告知患者治疗方案中出现的所有局部和/或全身治疗方式所包含的特定风险。

读者必须仔细检查本指南中的信息，并确认指南中包含的建议（例如剂量，给药方案，禁忌症或药物相互作用）是否完整，正确和符合最新版本中的内容，作者和出版商对剂量或治疗方案不承担任何责任。

1.2 本指南的目标

◎改善痤疮患者的护理

本指南所基于的理念是通过对现有文献的系统化及结构化研究来改善痤疮治疗方案的质量。具体的治疗方案在综合考虑个人经验和现有反馈之后，在适当的情况下可以进行治疗方式的改变。本指南也推荐在考虑过痤疮类型和疾病后，在现有方案中选择最适合的方案来帮助患者更好的痊愈。

◎降低疾病的严重程度及减少疤痕残留

在对严重痤疮患者的全身治疗方案进行了详细的描述和完全的研究后，可以忽视对一些治疗方式的保留意见，以确保患者能够接受到最佳的治疗。在引入足够的治疗后，严重痤疮症状和严重疤痕应该会逐步减少。

◎促进患者对治疗方案的遵循

对治疗方案的良好遵循是治疗成功的关键。通过告知所采用的治疗方案，例如治疗时间，最开始的预估效果，治疗过程中的发展走向，患者平均达到的最好治疗效果，可能出现的不良反应和最终对生活质量的改善等，有助于患者坚持履行治疗方案。

◎减少抗生素耐药性

局部抗生素和全身抗生素的使用应通过不同的组合方式及使用时序来对整体进行优化，以减缓患者出现抗生素耐药性的过程。

1.3 目标人群

◎卫生保健专业人员

本指南旨在帮助医护人员为轻度、中度或重度痤疮患者提供最佳的治疗方案。主要目标人群是皮肤科医生和其他治疗痤疮的专业人士，例如儿科医生和全科医生。专家或全科医生能为目标群体提供的服务可能因目标群体所在国家的不同而有所不同。

◎患者

本指南的建议是针对痤疮患者的，其中主要是在门诊治疗的青少年人群，针对这些患者可以利用本指南设计合适的治疗方案。治疗方案主要为面部痤疮的诱导治疗（见 1.6）。特殊类型的痤疮患者不在本指南的治疗范围内，例如职业性痤疮、氯痤疮、艾痤疮、新生儿痤疮、反常性痤疮（化脓性汗腺炎）。

1.4 医药经济学方面的注意事项

欧洲的指南旨在适应各国国情。考虑到每个欧洲国家的具体费用及补偿情况有可能超过本准则的范围，同时在价格、报销制度、支付医药费的医院和能力以及仿制药的可用性方面存在很大差异。因此，在制定不同国家和地方层面的治疗方案时，必须考虑到药物的经济因素。

在考虑到患者的个人财务和健康保险情况后，可以修改建议治疗方式的优先次序，但在财务允许的情况下，建议排名靠前的方式应该优先考虑。

1.5 关于局部治疗媒介物方面

在选择局部治疗工具时，必须优先考虑皮肤类型和疾病的分歧。局部治疗的效果和安全/难受度在很大程度上会影响媒介物的选择。

1.6 关于不同身体部位方面

脸部是治疗痤疮的主要区域。在处理面部皮肤病时，外貌、疤痕对生活质量和社交活动可能造成的影响是重要的考虑因素。

本指南的内容主要适用于面部痤疮的治疗。出于治疗这种疾病的有效性和实用性方面考虑，我们建议尽可能地采用及参考本指南的内容，这样有助于更早进行全面且系统的治疗。

1.7 临床特征及变异

痤疮（寻常痤疮）是一种多态性的炎症性皮肤病，一般情况下在面部最为常见（99％的病例中出现），同时也有在背部（60％）和在胸部（15％）出现的案例，在皮脂腺中经常出现。

痤疮的临床表现上包含一系列体征，例如轻微的单发痤疮、有/没有稀疏炎性病变（iL），甚至包含会出现深部炎症、结节的，和/或伴有全身症状的爆发性疾病。

1.7.1 粉刺型痤疮

本病临床上的非炎症病灶一般从亚临床的微粉刺发展而来，这些痤疮一般在早期的组织学检查中便可轻易发现。非炎症病变一般分为开放性（黑头）和封闭性（白头）。在儿童时期痤疮通常分布在面部中部，在疾病的早期便会比较明显，而且这种情况通常预示着预后状况会不太理想。封闭性的粉刺通常因为没有可见的开口而不太明显。

1.7.2 丘疹脓包型粉刺

大多数患者体表混合着非炎性和炎性的病变。炎性病变继发于微粉刺或临床上较为明显的非炎性病变，浅部或者深部。浅表炎性病变包括丘疹和脓疱（直径小于或等于 5 mm），在更严重的疾病中，这些症状可能演变为深脓疱或者结节。炎性黄斑代表退行性病变，一般会持续数周并导致全身性的炎症。

1.7.3 结节性/聚集性痤疮

小结节指触之有硬物感及疼痛反应，炎症灶直径大于 5 mm的粉刺，大结节指直径大于 1 cm的粉刺。这些病灶可能会延伸至更深和更大的范围，一般会导致触痛感及渗出性窦道的出现及组织破坏。聚集性痤疮是其中一种罕见但症状严重的形式。一般出现于成年男性体表同时没有系统性症状。病变通常出现于躯干和上肢，往往会扩散至臀部，但与普通痤疮相比聚集性痤疮的面部病变较少。聚集型痤疮一般发病于 20~30 岁的成年女人，并有持续到 60 岁的案例。聚集性痤疮的特征是炎性丘疹，细软的化脓性结节中有多个团块。一般病变内部会合并形成窦道。而广泛的会导致毁容的疤痕，是其一个常见的特征。

1.7.4 其他痤疮变种

除此之外，痤疮还包含几类严重但不常见的变种和并发症以及其他类似的疾病。其中包括爆发性痤疮、革兰阴性毛囊炎、爆发性酒糟鼻、脉管炎、机械性痤疮，油性/焦油性痤疮、氯痤疮、新生儿及婴儿的痤疮以及同源的晚发性症状，持续性痤疮、部分与遗传或医源性内分泌疾病有关的痤疮。目前本指南更适合作为参考，而非仅以本指南的内容制定关于以上变体的全部治疗计划。

2.评估治疗效果的指标

2.1 痤疮分级

痤疮主要可以从两个方面进行分级：痤疮症状严重程度（对已出现的体征进行测量）及痤疮对患者生活质量的影响，除此之外还有通过评估皮脂排泄率、瘢痕形成程度及其造成影响来进行分级的方式。

完全客观地对痤疮分级是不太可能的，现今已有超过25 种不同的分级系统，但现在对于该以哪套系统为标准还没有达成共识，同时现有的系统中也有许多还未经过验证，因此无法直接比较不同独立实验的结果。有关这部分内容的详细情况请具体参见以下小组的研究内容：Barratt et al. Witkowski et al. Thiboutot et al.以及Gollnick et al.。

适当的照明，适当患者体位及检查前的面部皮肤准备（男性检查前剃须、女性检查前卸妆）有助于提高检测的准确性，触诊和目视检查也有助于更准确地确定病变位置及情况。

2.1.1.痤疮分级系统

2.1.1.1 基于标志的方法

从全球评估到病灶计数，现今已有许多对痤疮进行分级的方法，虽然在 20 世纪 60~70 年代之间出现了一系列的痤疮分级方法，但Leeds法在之后的二十年内一直是对痤疮进行分级的标准。Leeds法包含两种系统：分级系统及计数系统。分级系统将患者分为 0~10 级，0~2 级之间又分了 7 个亚组。分级系统通过主要由图片组成的指南来说明不同等级之间的区别，本系统同时也强调了触诊病灶的重要性。这种分级系统的基础经验主要来自异维甲酸大规模使用前的时代，现在已经很少会见到严重程度超过 2 级的痤疮了。计数系统种族要包括对炎症病变和非炎症病变的直接计数，例如浅表丘疹、脓疱、深部炎症病变和黄斑。修正后的Leeds痤疮分级系统包括单独的背部、胸部、面部数值评分系统。

Echelle de Cotation des Lesions d’Acne（ECLA），一般称之为“痤疮病灶评分量表”的系统同样具有较好的可靠性，然而ECLA评分中不包含对生活质量部分的评分，本指南建议治疗计划同时使用疾病和生活质量评分。

2.1.1.2 全球性评估系统

全球性评估系统将现有的所有临床表现纳入了同一个分级标准中，不同级别通过数字进行区分，并且通过带有描述文字的临床案例图片来进行说明。目前的分级系统中仍然包含主观成分在内，主要是通过观察显性病变，评估其中是否有炎症产生（这一点比较难以界定），并估计患者的受累程度。和其它方法相比，全球性评估系统更适合进行临床实践。在临床研究与运用中，应联合采用全球性评估系统及病灶计数来作为治疗的主要疗效指标。全球性评估系统本质上是一种简单的基于临床案例照片的一种分级方法，使用 0~8 分制，已经成功运用在了许多临床试验中。

2005 年，美国食品及药物管理局（FDA）提出了一项IGA（全球研究者评估），它代表了对痤疮总体严重程度的静态定量评估。为了实现这一目的，他们设计了一个分为五种等级的顺序量表，每个等级中都包含了临床上的形态学描述来作为该级别的指标，他们希望以此来缩小不同观察者间的相似性。在对比研究之后，我们认为IGA中更加完善的等级和相应案例描述让这个系统比全球性评估系统更加可靠。

2003 年，全球痤疮治疗联盟的报告中描述了一个关于痤疮严重程度的非常简单的分类。这个分类的设计目的是用于常规临床，将治疗建议与常见的临床表现一一对照。对于符合描述的痤疮，我们优先推荐分类中排序第一的治疗，其次是针对女性患者的替代治疗与维持治疗。该分类中将痤疮简单分为五个等级：轻度粉刺、轻度丘疹脓疱、中度结节、严重结节、成团结节。分类通过八张连续并跨越不同等级，或者与等级的描述内容重合的照片来进行说明，同时这些照片使用了不同的面部视图，并可切换不同的放大倍数，来让该分类的使用人更容易判断患者属于哪一等级。

为了能够让不同程度的疾患受到最适合的治疗，欧盟指南小组在考虑后对痤疮患者进行了最合适的分类，分类级别如下：

◎粉刺型痤疮

◎轻、中度丘疹脓疱型痤疮

◎重度丘疹性痤疮，中度结节性痤疮

◎重度结节性痤疮，聚集性痤疮

现有的不同分类系统之间很难相互对照，该分类试图将现有系统与指南中的临床分类相结合。然而在临床的许多情况下，分级系统并不包括相应的分类，而且即使有相应的分类，一般也只能认为二者近似相似，而非完全相互符合（表 1）。

2.1.1.3 生活质量影响评估

Simpson和Cunlife表示“考虑通过对患者生活质量所受到的影响进行评估以及让患者填写基本的心理社会调查问卷来充分了解疾病如何影响患者，以及以此更好地了解疾病进展。”痤疮对生活质量的影响一般可以通过健康评估、皮肤特异性评估或痤疮特异性评估来量化。为了在日常临床工作中更频繁地使用生活质量影响评估，这种评估方式需要易于使用，评估数值要有意义以及更容易理解。临床医生应该注意到这些偏主观的评估方式同样有助于帮助他们为患者制定最佳的治疗计划，他们也需要相信使用这些评估方法是合理的，对生活质量的影响应同样能够作为选择治疗方式时的参考。例如对生活质量受到严重影响的病人进行更积极的治疗，这一行为通常是合理的。

2.2 选择治疗方式时应考虑的预后因素

2.2.1 疾病严重程度的预后因素

因为有些疾病会具有类似的症状的缘故，在评估和管理痤疮时应考虑一些更加严重的疾病的预后因素。Holland与Jeremy在 2005 年发表的论文和Dreno等人在 2008 年发表的论文中证明了这一点。他们的论文中包括了家族史，炎症进程，持续性或潜伏性疾病，皮脂分泌过多，促雄性激素分泌激素的使用或分泌，躯干粉刺和/或心理上的后遗症对痤疮的影响。研究发现婴儿期患有痤疮的患者在青春期可能会再次出现痤疮症状，这两者之间或许有一定的关联。以前的婴儿痤疮也可能与青春期痤疮的复发和早期面部痤疮发病有关，早期和更严重的皮脂腺和早期出现相对于月经初潮，这些因素都应该提醒临床医生增加更严重痤疮的可能性。早期以及之后更严重的脂溢性皮炎的出现和月经初潮的出现有一定统计学上的关联，这些数据表明临床医生在治疗患者时应该考虑到出现更严重痤疮的可能性。

2.2.2 疾病治疗过程中产生瘢痕/可能产生瘢痕对治疗决策的影响

瘢痕一般是由深部的炎性病变导致的，但部分具有高易感性的浅表的炎性病变也有可能导致瘢痕的产生。痤疮瘢痕虽然大部分是温和的，但患病率很高，在90％的皮肤科诊所病人身上都有过发现。一般认为疤痕可能与胶原蛋白增加（肥厚型瘢痕瘤）或者与胶原蛋白丢失有关。同时瘢痕的存在也代表着应该在疾病治疗的早期就对其进行积极的管理和治疗。

3.方法

（更多详细资料请查询以下网址： http://www.acne-guidelines.com. ）

3.1 提名参与本指南撰写的专家组/为本指南做出贡献的患者

参与本指南撰写的所有专家均由欧洲皮肤病论坛（EDF）或欧洲皮肤病与性病学会提供正式的名单。他们将根据自身的临床专业知识，在不断发展的指导方针和循证医学领域的经验/出版作品下来撰写本指南。除去报销差旅费之外，没有任何专家得到了任何经济方面的奖励。

来自患者方面的支持则较为困难，因为现在没有一个由患者组成的组织存在，我们尝试过邀请正在接受与会专家治疗的患者来为本指南的撰写提供帮助，但没有成功。我们发现患者本人的偏好对治疗结果的影响也是非常重要的，在本指南的撰写过程中，研究患者偏好对治疗造成影响的实验也将包括在内。

3.2 对现有治疗药物/干预措施的选择

因为现在有大量可以用于治疗痤疮的治疗方案，同时因为这些方案可以通过不同载体来实现，甚至不同方案间还可以进行组合，导致在治疗过程中可以进行的选择进一步增多了。但是在制定具体的治疗方案时，也需要考虑到不同患者间患者不同的皮肤类型，不同的种族以及不同的痤疮亚型。

本指南在撰写过程中录入的治疗方案在欧洲具有比较强的可操作性，但一些没有录入本指南的治疗方案并不意味着它们一定不是治疗痤疮的有效方案，我们也可能会在以后的版本中对所包含的治疗方案进行更新。

固定剂量的组合只要在相应的欧洲国家获得许可，这些组合便是可以使用的。（例如阿帕达林和过氧化苯甲酰（BPO）联用，克林霉素和BPO联用，红霉素和维甲酸联用，红霉素和异维甲酸联用，红霉素和锌联用）

超过两个子项目组成的治疗方案不会被本指南所收录，因为这样可能让患者心理上更难接受治疗方案和/或过于复杂的组合出现会增大治疗方案的局限性。

3.3 治疗效果、安全度和患者偏好的评估标准

3.3.1 有关试验的文件检索与评价

在这个项目开始之前，我们对现有的治疗指南与评价系统进行了广泛的研究。搜索是在Medline、Embase和Cochrane中进行的（搜索策略见http://www.acne guidelines.com中的方法报告）。我们在 2010 年 3 月10 日检索分析了关于局部和系统干预治疗的资料，在同年 4 月 13 日检索分析了关于激光和光疗法的资料。我们使用标准化的文献评估表来检验这些资料的质量及其是否可以纳入标准，我们也将现有的评价系统（例如Cochrane）和其他指南作为本指南的证据体系的额外基础。但由于这些指南缺乏共同的测量指标，疗程终点的判定也有所不同，同时其中还有一部分无效的数据（关于搜索策略、标准化评估表和所包含评价系统的参考文献的详细信息，请参阅http://www.acne-guidelines.com中的方法报告），所以我们没有尝试收集这些额外基础的实验数据。

3.3.2 关于特殊痤疮类型的外推法

本指南的编写目的在于为特定的临床条件提供一些治疗建议，例如痤疮的严重性，而非评估本指南涉及药物的各个临床阶段。但现有药物的实验数据都没有对大多数亚型痤疮的治疗效果进行详细的观察，只包含了占据大多数部分的“寻常痤疮”患者。故对于本指南设计的一些建议中的“间接证据”，是我们通过观察一些可以作为评价指标的参数的结果来添加的：

◎非炎性病变（non-inflammatory lesions）减少率是粉刺型痤疮的疗效参数。

◎可根据炎性病变（inflammatory lesions）的减少和病灶总数（total lesion count）减少，其他痤疮分级量表中的数据来作为丘疹脓疱型痤疮的疗效参数指标。

◎想要形成关于结节性痤疮和聚集性痤疮的评估标准是非常困难的，因为包含这两类病变的试验很少。故关于这两类疾病的治疗建议中，我们收集了一部分重度丘疹脓疱性痤疮的临床试验数据作为间接证据。

痤疮的临床实验结果大多数都是面部痤疮这一类型，故我们将来自体表其他部分（例如背部）的试验结果作为间接证据，证据级别也会相应降低。

3.3.3 不同痤疮治疗方法的疗效评估中，需要注意的一些临床上最小差异

在临床试验中，很少有人从患者的角度考虑过疗效最小差异的问题，而产生可让患者感知的痤疮病灶数量减少是让患者意识到疾病程度有所改善的最好方式。一项研究证实从经验上判断，不会引起患者自卑感的面部痤疮范围在 10％~15％之间。

本指南的编撰人员的一致意见是治疗应至少使病灶数量减少 10％以显示其足够明显的疗效。因为为了评估不同疗效的优越性或可比性，二者间疗效差异达到10％时，我们可认为这两种治疗效果间有较大差距。

3.3.4 对证据的定性评估

在现有的不断发展的指南中，有许多不同的系统可以对证据的质量进行评估，在本指南中，编撰人员采用了欧洲牛皮藓指南的分级系统，并根据痤疮的特点对分级系统进行了一些调整。

3.4 对证据的可信度评估

3.4.1 证据可信度等级（独立实验的质量）

现有的文献都是根据每个试验各自的方法质量来进行评估的，每一个单独的试验都会有一个证据等级，内容包括：

◎高质量的随机双盲实验[例如样本量计算，纳入患者的流程图，意向治疗（ITT）分析，有足够的样本量]◎质量较差的随机临床试验（例如只有单盲的，有限的样本量：每组至少 15 名患者）

◎具有严重方法局限性的比较试验（例如非盲性临床试验，样本量很少，无随机化）

3.4.2 证据的可信水平（回答特定问题的证据质量）

在观察一个特定问题（例如BPO与阿达帕林的相关性）时，我们将试验根据以下标准来进行分级：

进一步的研究不太可能改变我们对效果估计的信心：应至少有两项试验可以顺利进行并拥有A级的证据可信度，同时其结果应与其余可信度为B或C级的试验结果一致。

进一步研究可能会对我们对效果估计的信心产生重要影响，并有可能改变我们的判断：至少有三项试验拥有B级的试验可信度，并且结果应与现有的可信度为C级的试验结果一致。

进一步研究很可能会让我们对效果估计的信心产生重要影响，并很有可能改变我们的判断：相互矛盾的数据或有限的实验数量，这些试验只有B或C级的可信度。

效果估计可信程度很低：很少或没有系统的经验证据，包含的实验数量/质量极其有限。

3.4.3 指南撰写过程

本指南中的所有建议均为编撰人员在使用正式协商方法（名义小组技术）的协商会议上达成的共识。本次会议由德国科学医学协会（AWMF）认证协调员Dr.Berthold Rzany MSc主持，提交人委员会的所有成员都有权在本次会议上投票。

一般而言，达成高共识（90％）的目标是指：在没有完全协商一致的情况下，指南中会将其进行标识，并会说明意见分歧的原因。而达成共识的内容则会标出。

为了对不同的治疗建议进行区分，本指南会给出一个“推荐程度”等级（见以下方框）。推荐程度是根据治疗方案的疗效、安全性、患者偏好和现有证据的可靠性（证据级别）来判断的。

◎推荐程度

◎用“标准指南”语言描述

◎强烈建议

◎可以推荐

◎可以考虑

◎不推荐

◎不得在任何情况下使用

◎目前还不能对该治疗提出建议

3.4.4 同行评审/检查

本指南的内容已经接受了广泛的外部审查。国家皮肤病学会[欧洲皮肤病论坛（EDF）成员]、其他专业[儿科、妇科、欧洲医学专家联盟（UEMS）的全科]的医生与患者（来自患者互联网平台）都有被受邀参加。指南的访问是开放的，任何人都可以通过互联网发表自己的评论（使用网站http://www.crocodoc.com）。本指南的专家组已在自己的临床实践中试验了本指南中的内容，并已在自己的诊所中进行了一定范围内的应用。（更多详情请访问网站http://：/www.acne-guidelines.com）

3.5 本指南的实施、评价与更新

本指南将由地方医学会一级执行，并会提供在线版本、小版本更新和治疗方式等资料。

评估策略（如认知评估、黏附治疗评估与病理改变评估）也正在筹备当中，主要将在国家一级进行。

指南将会不断更新，以跟进最新的医疗信息。本指南的推荐有效期至 2015 年 12 月 31 日，在此期间如有重大变化（如新药获批、药品许可证被吊销、有重要信息新增等）将会提前发布更新。在循证医学司（DEBM）的协调下，指南委员会将通过德尔菲投票的方式了解更新的必要性。

4.流行病学与病理生理学

4.1 流行病学

痤疮是最常见的皮肤病之一。根据西方工业化国家的流行病学研究结果来看，将损伤计数法作为指标时青少年痤疮的患病率在 50％~95％之间。即使排除轻度表现仅考虑中度或重度表现，患病率仍为 20％~35％。痤疮是一种主要在青春期期间发作的疾病，在儿童患者中，其一般由肾上腺与性腺产生的雄激素导致，一般会在生长结束后消退。然而临床上仍有很大比例的患者的症状在青春期之后仍然持续存在，其中以女性居多。即使痤疮消退的患者中仍然常见痤疮疤痕和色素异常等症状遗留终生的病例。目前一般认为遗传因素也与痤疮的发病有关，在同卵双胞胎之间能够观察到痤疮具有很高的一致性，有痤疮家族病史的患者一般也有患有严重痤疮疾病的倾向。到目前为止，我们对于痤疮涉及的特定遗传机制还知之甚少，只是认为有数个基因与患者对于痤疮的易感性有关。

这些基因包括细胞色素P450-1A1 和类固醇 21-羟化酶。种族和民族因素也有可能导致痤疮流行、严重程度、临床表现和后遗症方面的差异。环境因素似乎也与痤疮的流行有关，而拥有更加自然的生活方式的人群中出现痤疮的概率似乎较低。饮食方面的因素最近受到了流行病学的关注和调查研究，部分结论似乎表明痤疮与西方饮食习惯的一些相关性。

4.2 病理生理学

痤疮是一种由毛皮囊皮脂腺或毛囊皮脂腺单位引起的雄激素依赖性紊乱的疾病。导致痤疮发生的主要致病因素有 4 个：（1）皮脂腺产生皮脂；（2）角质化过程的改变；（3）丙酸杆菌卵泡的定植；（4）炎症介质的释放。

皮脂腺和痤疮患者每个腺体的小叶明显多于未受影响的个体（所谓的遗传倾向“原基”），炎症反应一般发生于角质形成细胞增生之前，白细胞介素-1α的上调有助于不依赖P.acnes定植的黑头粉刺发展。临床上也有发现亚油酸缺乏的情况。

皮脂的生成是由过氧化物酶增殖活性受体调控的，它与视黄酮受体协调作用，调节表皮生长和分化以及脂质代谢。甾醇反映元素结合蛋白介导胰岛素样生长因子-1 诱导的皮脂形成增加，P物质受体，神经肽-肽酶、α-黑素细胞刺激激素、胰岛素样生长因子（IGF）-1R和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）-R1 也参与了调节皮脂腺的活动，二肽肽酶Ⅳ和动物肽酶N同样也有参与，皮脂腺作为内分泌器官也会对雄激素和其他激素的变化作出反应。氧化角鲨烯可以刺激角质形成细胞的增生行为，而脂过氧化物产生白三烯B4，是一种相关的强大趋化剂。

痤疮会产生趋化因子，促进肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β的合成。该过程是通过激活核因子-κβ和激活蛋白（AP-1）转录因子，通过toll样受体的激活，P.acnes诱导细胞因子实现的。AP-1 激活诱导了基质金属蛋白酶基因，其产物降解和改变了真皮基质。

在分子水平上对痤疮进展的进一步了解表明，痤疮是一种既包括先天免疫系统也包括适应性免疫系统和炎症的疾病。

5.治疗建议

5.1 治疗建议总结

以下建议基于现有证据和专家之间达成的共识。本指南根据二者的内容进行撰写（表 2）。

6.治疗粉刺型痤疮

6.1 治疗粉刺型痤疮的建议

6.2 推理

一般试验中只包含了粉刺型痤疮患者的试验记录，为了增加可信度，本指南使用包括丘疹性痤疮患者在内的实验数据，并将非炎性病变减少的百分比作为相关结果的参数。由于普遍缺乏治疗单发痤疮的直接证据，故指南中所有关于单发痤疮的治疗方案都被我们降低了推荐程度，从中度开始。

局部治疗与全身治疗的选择：由于粉刺型痤疮的严重程度一般都为轻度到中度之间，故我们一般推荐局部治疗。

6.2.1 功效

在进行两个不同治疗方案的比较时，我们将出现10％非炎性病变的减少差距作为差异的指标（参见3.3.3）。

6.2.1.1 局部疗法与安慰剂疗法进行比较

与安慰剂组相比，NIL组的疗效更好，表现在壬二酸（LE 1），BPO（LE 1）和局部维甲酸（LE 1）（表 3）。

其中局部抗生素，克林霉素（LE 1）和四环素（LE 1）与安慰剂相比对NIL有更好的疗效，外用红霉素与安慰剂相比的优势则较小。

6.2.1.2 不同的局部治疗药物之间进行比较

阿达帕林和异维甲酸对NIL的疗效可与BPO相提并论。（阿达帕林，LE 1，异维甲酸LE 3；表 3）

与过氧化苯甲酰（BPO）相比，维甲酸对NIL的疗效略微占据优势（BPO LE 4；表 3），与壬二酸相比，维甲酸的疗效同样优于壬二酸（LE 4）。

BPO在无氧条件下对NIL的疗效优于局部抗生素（克林霉素，LE 1，四环素LE 3，红霉素LE 4；表 4）。

与壬二酸相比，BPO对NIL有更好的效果（LE 3），尽管目前还存在一些相互矛盾的证据（表 3）。

关于阿帕罗烯、外用异维甲酸或外用抗生素与杜鹃花酸的疗效比较的资料很少（无证据或LE 4，表3和表4）。

更多的证据出现在维甲酸和克林霉素的比较中，并表明维甲酸的疗效相对较好（LE 3）。有证据表明红霉素与异维甲酸有相似的疗效（LE 3，表 4）。

关于局部类维生素a对NIL的比较有效性的研究结果部分是相互矛盾的。阿塔帕林对NIL的疗效即使不比维甲酸更好，也可与之媲美（LE 1）。然而，异维甲酸乙酯的疗效与阿帕罗烯相当（LE 4），其疗效优于维甲酸（LE 4，表 3）。

6.2.1.3 局部联合治疗

与单独使用BPO治疗相比无明显疗效差异（LE 1），与单独使用克林霉素治疗相比疗效更好（LE 1，表 5）。

与单独使用BPO与单独使用阿达帕林相比，BPO与阿达帕林联合使用治疗效果更好（LE 3，表 5）。

红霉素与异维甲酸联用的疗效与单独使用相比更好（LE 3，表 5）。

暂未发现关于维甲酸和红霉素联合应用治疗效果的资料。

BPO与克林霉素联用、BPO与阿达帕林联用对NIL有类似的疗效（LE 4，表 5）。

因为本指南仅包括截止至资料查询时的可发现资料，故以上建议并非绝对准确的金标准。在发现可证实的安全性问题/患者普遍耐受性差这类问题之前，我们不会对本指南进行额外的修正。

6.2.1.4 激光和光疗法

虽然有一些关于用激光和光疗法治疗NIL的研究，但目前有关的已发表的证据仍然很少。现在仍然缺少标准化的治疗方案和广泛的临床经验。

6.2.2 患者耐受性/治疗计划安全性

我们只发现了一个专门针对粉刺型痤疮的试验，该试验中壬二酸与维甲酸表现出了出众的安全性/患者耐受性（LE4）。

作为补充，我们将丘疹脓疱型痤疮患者的临床试验作为间接证据的来源，以此评估所包含治疗方案的安全性和耐受性。相关资料的汇总请参阅章节 7.2.2。

6.2.3 患者偏好/实用性

在丘疹脓疱型痤疮患者的临床试验中，只有一部分间接证据表明局部使用类维生素a对阿达帕林有影响。

6.2.4 其他因素

动物实验，特别是在犀鼠模型中，几十年来的试验已经证明类维生素a具有很强的抗肿瘤作用。对微粉刺患者（粉刺型痤疮的天然前身）的临床试验表明类维生素a可以显著减少微粉刺的数量。此外，体外试验数据提供的病理生理学结果也支持局部使用类维生素a治疗单纯性痤疮。

6.3 总结

由于缺乏治疗单发痤疮的直接证据，所以本指南没有给出强烈建议一类的治疗计划。

由于单发痤疮的严重程度一般为轻度至中度，建议采用局部治疗。

壬二酸、BPO和局部维甲酸的疗效最好。

使用固定剂量的BPO+克林霉素组合并不会提升对NIL的疗效。

BPO+阿达帕林的固定剂量联合使用疗效优于单一药物治疗NIL。然而，在耐受性方面联合治疗也有一定的负面影响。

使用中外用类维生素a和BPO耐受性类似，相对而言壬二酸的耐受性/安全性更好。

关于患者偏好的数据很少，仅有部分间接证据。它们表明患者更喜欢阿达帕林而非其他药物，类似局部类维生素a。

从病理生理学方面建议，倾向于使用局部维甲酸。

目前缺乏用激光和光疗法治疗粉刺型痤疮的标准治疗方案、经验和临床试验。

7.治疗丘疹脓疱型痤疮

7.1 治疗建议

7.1.1 轻到中度丘疹脓疱型痤疮

7.1.2 重度丘疹脓疱型痤疮

7.2 建议

局部治疗和全身治疗的选择

局部治疗和全身治疗二者间的比较数据有限，大多数可用的临床试验数据中全身治疗一类都有加抗生素，因为抗生素这一额外变量的出现无法进行比较，所以截至目前看来，并没有说明全身治疗比局部治疗更有效的有力证据。就我们所收集到的数据而言，有 5 个试验的结果显示局部治疗的疗效更佳，10 个试验结果显示二者疗效近似，只有3 个试验显示全身性治疗的疗效更好。

由于会导致抗生素耐药性的出现，故我们一般不建议使用抗生素进行局部单药治疗。我们必须考虑到局部治疗和全身治疗之间的实用性问题，以及我们需要应对的严重的、更广泛的疾病。

专家组内的共识是大多数患重度丘疹性痤疮，中度结节性痤疮的患者在采用全身治疗时将获得更好的疗效。此外，患者满意度的提升带来更好的依从性是可以预期的。通过增加局部治疗可以进一步提高疗效（见下文）。

7.2.1 功效

在对两种不同的治疗方式进行比较时，大于或等于10％的疗效差距被定义为更加有效（参见 3.3.3）

7.2.1.1 局部单一治疗与安慰剂相比较

与安慰剂相比，局部抗生素（红霉素，LE 1，克林霉素LE 1，四环素LE 1，诺氟沙星LE 4）、壬二酸（LE 1）、BPO（LE 1）和外用维甲酸（阿达帕林LE 1，异维甲酸LE 1，维甲酸LE 1）具有更好的疗效。

7.2.1.2 不同局部单一治疗相比较

壬二酸对炎性病变的疗效与BP相当（LE 2，表 6）。

阿帕罗烯对IL的作用与壬二酸的作用相当（LE 4）；目前没有没有试验将异维甲酸或维甲酸与壬二酸的疗效进行比较（表 6）。

BPO的疗效与阿达帕林的疗效相当（LE 2）；BPO与维甲酸相比较的实验结果存在相互矛盾的证据（LE 4）；有一个试验的结果表明BPO疗效优于异维甲酸（LE 3，表 6）阿达帕林的疗效与维甲酸（LE 2）、异维甲酸（LE 4）相当；维甲酸的疗效与异维甲酸的疗效相当（LE 4）。由于有产生细菌耐药性的风险，不建议使用局部抗生素进行单药治疗，因此本节不再进一步考虑，请参阅个别试验结果表格。

7.2.1.3 局部单一疗法与局部固定剂量联合治疗（BPO/克林霉素，BPO/阿达帕林，维甲酸/异维甲酸，红霉素/锌）

相比于单独使用阿达帕林，阿达帕林和BPO联合使用对IL的疗效更好（LE 1），其疗效也优于单独使用BPO（LE 3，表 7）。克林霉素与BPO联合使用对IL的疗效优于单独使用BPO（LE 1）或单独使用克林霉素（LE 1，表 7）。联合使用阿达帕林和BPO对IL的疗效近似于联合使用克林霉素与BPO（LE 4，表 7）。红霉素与异维甲酸联合使用对IL的疗效优于单独使用异维甲酸（LE 3）或单独使用红霉素（LE 3，表 7）。目前没有试验将红霉素和维甲酸的联合使用与其二者单独使用的结果进行比较。没有足够的证据证明局部联合使用红霉素与锌有额外的疗效（LE 3，表 7）。

7.2.1.4 局部单一治疗与全身单一治疗之间的比较通常认为全身治疗比局部治疗更有效，然而这不能通过我们所查询到的试验证实。在所有外用治疗和全身性抗生素治疗的比较中，有 3 个试验结果显示外用单药治疗疗效更佳，10 例实验结果显示二者疗效相似，只有 3 例实验中全身治疗的疗效优于局部治疗（表 8）。然而因为不同实验中对痤疮严重程度的等级定义、纳入标准和试验方法可能会有各种各样的区别，故这个结果并不具有足够的可信程度。

有证据表明，从局部治疗重转向全身性抗生素治疗并不会提高疗效，而局部-全身联合治疗的疗效一般会更好。

7.2.1.5 全身治疗与局部-全身联合治疗之间的比较

所有收录的试验结果均显示结合局部治疗和全身抗生素治疗至少显示出联合治疗提高疗效的趋势。

全身性的强力霉素与阿达帕林联合使用疗效优于单独使用强力霉素（LE 4）。阿达帕林联合BPO和全身性强力霉素使用疗效优于单独使用强力霉素（LE 3，表 10）。

联合应用赖甲环素与阿达帕林的疗效优于单独使用赖甲环素（LE 4，表 9）。

7.2.1.6 不同的全身单药治疗之间的比较

目前还没有将全身性异维甲酸治疗与局部治疗联合全身性抗生素治疗进行对比的试验。

全身性使用异维甲酸治疗对IL的疗效与二甲胺四环素联合壬二酸治疗的疗效类似（LE 4），但异维甲酸治疗的起效时间更短（表 9）。

全身性使用异维甲酸治疗的疗效优于四环素联合阿达帕林治疗的疗效（LE 4，表 9）。

二甲胺四环素（LE 3）和四环素（LE 3）的疗效均优于单纯使用锌进行治疗。

从现有的实验结果来看，不能得出不同抗雄激素之间疗效有很大差异的结论。

乙炔雌醇和丙环脂（EE-CPA）联合使用的疗效优于乙炔雌醇和左炔雌醇（EE-LG）（LE 2）。

EE-CPA的疗效与乙炔雌醇和脱氧孕烯丙醇（EE DG）联合使用的疗效类似（LE 4）。

炔雌醇和氯麦芽糖（EE-CM）联合使用的疗效优于EE-LG的疗效（LE 4）。

炔雌醇和螺旋酮（EE-DR）联合使用的疗效与炔雌醇和肟炔诺酮（EE-NG）联用的疗效近似（LE3）。

EE-DG与EE-LG的疗效相当（LE 3），但使用剂量对结果的影响很大。

比较口服避孕药治疗与使用全身性抗生素治疗治疗效果的试验很少，因此该项缺乏证据，且现有的证据中二者互相矛盾：二甲胺四环素的疗效与EE-CPA近似（LE 4），但EE-CPA的疗效优于四环素（LE 3）。EE-CPA与四环素联合使用治疗和单纯使用EE-CPA治疗疗效无明显差异（LE 3，表 10）。

7.2.1.7 激光与光疗法

蓝光对IL/全部损害（TL）的治疗效果优于安慰剂（LE 3）。

红光治疗与安慰剂组的对比结果中有互相矛盾的部分。

没有证据表明其他种类的光疗法及激光疗法比安慰剂更有效。

目前仍然缺乏此类治疗方式的标准化治疗方案和广泛的临床经验。

7.2.2 患者耐受性/治疗计划安全性

为了确定治疗方式的安全性和患者的耐受性是否足够优异，我们通过观察，收集了不良事件导致辍学的人数，以及副作用的频率，相关性和严重程度。此外，还进行了全球性的个人评估。

7.2.2.1 局部单一疗法

壬二酸（15％或 20％）的数据显示其耐受性/安全性优于BPO（5％）（LE 3），局部应用阿达帕林（LE 4）和维甲酸（LE 4），现没有发现与异维甲酸进行比较的实验结果（表 11）。

BPO与局部类维生素a（阿达帕林LE 4，异维甲酸LE 4和维甲酸LE 4）相比具有类似的耐受性/安全性，低浓度的BPO安全性与耐受性有一定的增加。

局部类维生素a中，阿达帕林（LE 4）显示出了最好的耐受性/安全性，其次是维甲酸（LE 4）和异维甲酸（LE 4）（表 11）。

目前没有足够的资料用以描述联合局部抗生素的治疗计划，故目前不建议使用单一局部抗生素治疗。

7.2.2.2 局部联合治疗

在BPO联合克林霉素对IL的治疗过程中，其显示出了近似于BPO（LE 1）和克林霉素单独使用的耐受性/安全性（LE 3，表 12）。

BPO单独使用时其安全性/耐受性优于BPO与阿达帕林联合使用的疗效（LE 3），即使阿达帕林的安全性/耐受性更高（LE 4，表 12）。

红霉素与异维甲酸联合使用的耐受性/安全性类似于两药单独使用（LE 4，表 12）。

BPO和克林霉素联合使用在安全性/耐受性方面明显优于BPO和阿达帕林联合使用。

7.2.2.3 局部单一治疗与全身单一治疗相比较

局部治疗一般会导致局部副作用，全身治疗一般主要引起胃肠道的反应，覆盖范围不同，故很难比较二者间安全性/耐受性的优劣。

在比较全身治疗与局部治疗的各类试验中，局部实验组因为药物相关的不良反应而退出试验的比例高于全身治疗组（局部组 24 名患者，全身组 11 名患者/11 次试验假设患者全身与局部手臂的病理分布类似）。在六次实验中没有提供关于退出试验的患者相关信息。

对现有的实验数据尚未有一个统一并合理的理论可以进行解释，在此方面局部治疗与全身治疗都不具备明显的优势。

7.2.2.4 不同全身性抗生素治疗之间的比较

根据我们所收集到的实验数据，目前没有关于哪种抗生素疗法具有更好的安全性/耐受性的记载。

Smith和Leyden对 1966 年至 2003 年间二甲胺四环素和强力霉素治疗中的不良反应进行了系统的回顾分析，分析结果为与二甲胺四环素相比，强力霉素的不良反应有一定减少，二甲胺四环素治疗似乎会导致一些比较严重的不良反应。同时需要注意到，强力霉素的使用可导致光敏感，二甲胺四环素的使用一般则无此不良反应。

2003 年Garner等人在Cochrane会议上对此进行了讨论，但并未能对二甲胺四环素和强力霉素的安全性提供进一步的明确证据，他们强调该事件仍在强烈的辩论之中，并需要进一步的证据来进行支持。

也可参见 9.2，全身性抗生素的选择。

使用抗雄激素类药物进行治疗：根据目前收集到的试验结果来看，还未进行过明确的对抗雄激素类药物治疗与其他全身治疗之间在安全性/耐受性方面进行的比较，对不同抗雄激素治疗的安全性进行比较超出了本指南的适用范围。我们建议在使用抗雄激素进行治疗时需考虑其自身可导致的并发症的风险，例如血栓等。

异维甲酸全身性治疗：根据目前收集到的试验结果来看，目前没有明确的对异维甲酸全身治疗与其他全身治疗之间在安全性/耐受性方面进行比较。（关于异维甲酸可致抑郁的讨论，见 9.5 章）（表 13）。

7.2.3 患者偏好/治疗计划实用性

脸部分区试验结果显示，患者相较于维甲酸更愿意接受阿达帕林治疗（LE 3）。

7.2.4 其他的考虑因素

关于使用异维甲酸作为治疗重度丘疹脓疱型痤疮的首选药物的进一步讨论，见 9.3。

专家小组普遍认为临床上全身应用异维甲酸进行治疗的效果最好，但目前此论点只能通过部分公开的证据得到支持。但综合剂量反应率，治疗后复发率及药物经济学计算后的结论都高度支持系统性使用异维甲酸。

7.3 总结

与局部应用单药治疗相比，BPO+阿达帕林和BPO+克林霉素的固定剂量联合使用对IL的疗效都更好。

杜鹃花酸、BPO或外用维甲酸单药治疗的疗效类似。

全身性单药治疗与局部治疗相比并无明显优势，故全身性治疗与局部药物联合治疗应优先考虑。

对于临床上较为严重的病例，我们推荐使用异维甲酸进行全身治疗。该方式在临床实践中拥有非常好的疗效。

关于安全性和耐受性的现有证据非常缺乏，故不能从此方面判断治疗计划的优劣。

因为缺乏标准化的治疗方案、经验和临床实验数据，故我们不推荐使用激光和蓝光以外的光源治疗丘疹脓疱型痤疮。

8.治疗结节性/聚集性痤疮

8.1 治疗建议

8.2 推理

目前现状：目前很少有实验将结节性/聚集性痤疮的患者纳为实验对象。

作为间接证据的补充，我们使用了对重度丘疹脓疱型患者的研究结果，我们使用这些研究中关于结节减少（NO）和囊肿减少（CY）的百分比数据作为间接证据。对仅有间接证据作为支撑的治疗方案，其推荐强度将会降低。

8.2.1 疗效

在head-to-head的比较中，我们将疗效优势≥10 定义为有明显区别（见 3.3.3）。

8.2.1.1 全身单药治疗与安慰剂进行对照

全身使用异维甲酸的疗效优于安慰剂（LE 4）。

将全身使用异维甲酸与安慰剂对结节性/聚集性痤疮进行比较的试验只有一组（LE 4），但根据多个试验对不同剂量安慰剂组的比较并参考专家意见，其优越的疗效是毫无疑问的。

8.2.1.2 局部单药治疗与全身性单药治疗进行比较全身使用四环素对结节/囊肿（NO/CY）的疗效优于局部使用克林霉素的疗效（LE 3）。

全身使用四环素对NO/CY的疗效类似于使用壬二酸（LE 3）。

8.2.1.3 不同的全身单药治疗之间的比较

有 8 个试验比较了不同剂量下全身使用异维甲酸的疗效。其中大部分使用了 0.5 mg/kg的剂量与体重的比值，这个剂量下NO/CY平均减少 70％左右。

全身使用异维甲酸进行治疗对NO/CY的疗效优于全身使用二甲胺四环素（LE 4）或全身使用四环素（LE 3，表 14）。

全身性使用异维甲酸对深部IL（间接证据）的疗效与全身使用四环素联合外用阿达帕林治疗的疗效近似（LE 4）。

局部使用克林霉素和阿达帕林联合全身使用异维甲酸的疗效不如单独使用异维甲酸行局部治疗（LE 4，表 14）。

8.2.1.4 激光和光疗法

由于目前缺乏证据，故不推荐使用IPL、激光或PDT治疗聚集性痤疮。

8.2.2 耐受性/安全性

参见7.2.2 丘疹脓疱型痤疮治疗时的耐受性，安全性。

从专门收集来的关于聚集性痤疮的试验来看，有关不同治疗方案之间的比较的实验结果很少。使用异维甲酸进行治疗期间，几乎所有患者都出现了干燥症和唇炎。而全身性抗生素的使用则容易引起胃肠道的不良反应（LE 4）。

8.2.3 患者偏好/治疗计划实用性

目前无证据表明患有聚集性痤疮的患者有的治疗偏好。

8.2.4 其他的考虑因素

有关EMEA条例的解释请查阅 9.3。

8.3 总结

全身性使用异维甲酸治疗显示出了优于/近似全身使用抗生素联合局部治疗疗法的疗效。专家组认为在临床实践中最有效的治疗聚集性痤疮的方法是专家组认为如果在恰当的时间点开始并监测治疗过程，异维甲酸的安全问题是可以控制的。治疗效果，生活质量的改善，避免疤痕的产生及出现副作用均会对患者带来益处。

目前关于其他治疗方法对聚集性痤疮的疗效仍未有足够数据。

除蓝光治疗外，激光和光源治疗丘疹脓疱型痤疮仍缺乏标准的治疗方案，足够的临床经验和试验数据。

9.一般总则

9.1 局部类维生素a的选择

与维甲酸和异维甲酸相比，应该首先选择阿达帕林。

9.1.1 推理/总结

所有的外用类维生素a对IL都有相似的疗效（见7.2.1.2），而对NIL的疗效证据则互相矛盾（见 6.2.1.2）。

在局部应用的类维生素a中，阿达帕林显示出了最好的耐受性/安全性，其次是异维甲酸和维甲酸（见7.2.2）。

患者更倾向于使用阿达帕林，而非维甲酸（见7.2.3）。

9.2 选择全身用抗生素的种类

与二甲胺四环素和四环素相比，赖甲环素与强力霉素应该首先选用。

9.2.1 推理

目前现状：除了指南中所包含的文献以外，Cochrane综述了二甲胺四环素的有效性与安全性以及Simonart等人的系统综述应被考虑到。

9.2.2 疗效

强力霉素，赖甲环素，二甲胺四环素和四环素似乎对IL有相似的疗效（见 7.2.2.4）。

与克林霉素相比，四环素的疗效优于克林霉素和红霉素（LE 4）。

9.2.3 耐受性/安全性

根据所收集到的现有试验数据来看，没有哪种抗生素在治疗中拥有更好的安全性/耐受性。

2003 年，Garner等人在Cochrane讨论中指出，对于二甲胺四环素和强力霉素的安全性并没有进一步的明确证据。在二甲胺四环素与多西环素，利姆环素或四环素的比较试验中，因为不良反应而退出试验的人数比例并没有明显差异。

总的来说，1230 例使用二甲胺四环素的患者中有11.1％的患者出现不良反应（ADR），415 例使用四环素或氧四环素（土霉素）的患者中，有 13.1％的患者出现了不良反应；在 177 例使用强力霉素的患者中有 6.1％的患者出现了不良反应。

两项报告对ADR的分析显示，与二甲胺四环素相比，强力霉素的ADR发生率和严重程度较低。

强力霉素的常见不良反应大多是可以控制的（例如出现光敏感时防晒，出现食管炎时控制水的摄入量），而二甲胺四环素的相关副作用（例如过敏，肝功能障碍，红斑狼疮一类的综合征）则不易控制。

强力霉素的光毒性取决于药物剂量和光照量。

关于赖甲环素药物发生不良反应的信息出现频率很低，据报道，其光毒性低于强力霉素，安全性与四环素相当。

9.2.4 患者偏好/治疗计划实用性

与四环素相比，强力霉素、赖甲环素和二甲胺四环素由于需要的给药次数更少，临床上具有更好的实用性。Garner等人在Cochrane的报告中包含一项试验，其显示患者更喜欢二甲胺四环素而非四环素。

9.2.5 其他的考虑因素

一般不建议全身使用克林霉素治疗痤疮，这种治疗方式应该保留于应对严重的感染。

9.2.6 总结

强力霉素，赖甲环素，二甲胺四环素和四环素的疗效类似。

四环素与强力霉素，赖甲环素和二甲胺四环素相比，其实用性和患者偏好度较低。

二甲胺四环素与强力霉素、赖甲环素和四环素相比，使用过程中更可能出现严重的药物反应。

9.3 异维甲酸的使用及其剂量的考虑

关于异维甲酸的最佳使用剂量（包括累积剂量）的数据很少，而且部分存在相互矛盾的情况。在大多数实验中，高剂量的异维甲酸能够带来更好的起效率，但在安全性/耐药性方面的优势也会更小。通过确定治疗所需的最佳治疗反应以及低复发率所必需的累积剂量的试验并未获得足够的数据，也未能提出强有力的建议，故以下建议更多基于专家意见，而非现有的已经发表的试验。

重度丘疹脓疱型痤疮/轻度结节性痤疮，推荐系统性使用异维甲酸的剂量为 0.3~0.5 mg/kg。

对于聚集性痤疮，推荐系统性使用异维甲酸的剂量为≥0.5 mg/kg，治疗时间至少六个月若疗效不足，治疗时间可延长。

9.4 使用口服异维甲酸药物时需要注意的EMEA条例

目前欧洲关于口服异维甲酸的适应症与本指南中关于适应症的建议不同。

欧盟条例称：“口服异维甲酸只能用于严重的痤疮、结节性痤疮和聚集性痤疮，以上疾病对适当的抗生素和局部治疗无反应或疗效较轻。”这个推论中口服异维甲酸不能作为首选治疗方案。

经过近三十年使用口服异维甲酸的经验以及结合了许多专家所公布的数据和观点之后，现在包括欧盟痤疮指南的作者同样支持全身性使用异维甲酸作为治疗重度丘疹脓疱型痤疮、轻度结节性痤疮、重度结节性痤疮及聚集性痤疮的疗法。同时几年前写出的痤疮治疗指南中也指出口服异维甲酸宜早不宜迟。众所周知，迅速减少痤疮的炎症可以预防产生瘢痕，同时也可以减轻疾病对患者心理造成的影响，并显著提高生活质量，降低患者出现抑郁症状的风险。该组织过去认为应较晚使用口服异维甲酸更适合治疗严重痤疮，这或许是一个严重的伦理问题。虽然缺乏对照试验，但临床经验可证实在异维甲酸治疗后痤疮的复发率是所有疗法中最低的。

不幸的是，来自欧洲的治疗指南得出了和我们所不同的结论，但他们并没有令人信服的循证数据作为支持。从理论上来说，在欧盟国家中的临床医生皆可根据其专业经验自主地开具药物，比如口服异维甲酸。但因为该指南的存在，一旦医生未按照该指南的建议进行治疗而出现任何医疗问题时，医生本人便可能被认为需为此承担责任。

由于许多方面的原因，全身使用异维甲酸被认为是治疗重度痤疮的首选药物：临床疗效，可预防瘢痕形成和可使患者生活质量的快速提高。

EMEA条例包含以下几点：

◎最初每日剂量为 0.5 mg/kg。

◎不建议 12 岁以下的患者使用。

◎检测实验室检查指标，主要是肝酶和脂质。常规检查时间为：治疗开始前；治疗开始后 1 一个月；之后每三个月检查一次。

◎在停止治疗后的至少六个月内避免进行激光治疗，避免脱皮及脱毛的情况。

欧洲指南小组同意EMEA的这些建议，尽管有专家表示不足 12 岁的患者并不一定禁忌使用异维甲酸，同时也没有证据支持异维甲酸治疗后的六个月内也必须避免脱皮及脱毛的情况。

9.5 异维甲酸和抑郁风险的考虑

我们并未对关于探讨异维甲酸治疗期间可能出现抑郁症状的风险进行系统的文件检索。为了在基于证据的水平上具体评估这个问题，我们将对所收集的实验数据进行系统审查。根据实验数据分析在所有的实验中，异维甲酸服用者的抑郁率在 1％到 11％之间，口服抗生素对照组的抑郁率差距不大。总的来说，比较治疗前后的抑郁差异的实验中并没有显示在治疗之后，抑郁诊断或抑郁症状出现有统计学意义上的增加，事实上，也有一部分患者在进行异维甲酸治疗后表现出了抑郁症状减少或减轻的趋势。这种下降在治疗前处于中度或临床抑郁范围内的患者中尤为明显。目前并未有报道异维甲酸的使用与自杀行为之间有任何联系，仅有一个回顾性实验提出了关于这个问题的数据。目前的文献调查结果并不支持异维甲酸的使用与抑郁之间存在因果关系，可是许多试验也都有可能存在重要的局限性。根据目前的文献调查结果来看，异维甲酸治疗期间出现自杀行为的现有数据并不足以支撑二者之间的因果关系。即使如此，任何患者在异维甲酸治疗开始前和治疗过程中出现的抑郁症状都可视为病史的一部分，患者应被告知可能存在抑郁和自杀行为的风险。

9.6 抗生素感染的风险

在引入红霉素和克林霉素的外用治疗后不久，美国发现了痤疮丙酸杆菌关于抗生素敏感性的第一个相关变化。通过编码 23S和 16S的rRNA的基因突变，由此产生的耐药性的分子开始逐渐扩散。但目前只有一部分未确认菌株的变化表明新的耐药性正在产生。痤疮丙酸杆菌对克林霉素和红霉素的联合耐药性比对四环素的耐药性更为常见（西班牙最高耐药率 91％）（英国最高耐药率 26％）。使用局部抗生素多仅使用药部位的皮肤局部的痤疮丙酸杆菌产生耐药性，而口服抗生素可导致全身各部位的共生菌群都有可能产生耐药性。在中度到重度痤疮的患者和门诊抗生素销量较高的国家，耐药性的产生更为普遍。耐药菌株主要是通过人与人之间的接触传播的，故通过治疗医师和在家人朋友之间传播的频率很高。尽管一些研究表明，在停止抗生素治疗后耐药菌株会消失，但同样有证据表明在停药后痤疮丙酸杆菌的耐药性仍然存在，并且可迅速恢复。

在非痤疮患者中，由具有耐药性的痤疮丙酸杆菌引起的系统性感染的报道越来越多，例如术后感染。此外，报道中还出现了一种不同于痤疮丙酸杆菌的，同样会导致感染的因子。尽管已经可以证明痤疮患者使用抗生素与上呼吸道感染风险增加有关，但想要知晓这些发现的真正的临床重要性还需要进一步调查。

有人认为，耐药性最有可能造成的影响是将基于抗生素的治疗方案的临床疗效降低到低于完全易感菌群患者的水平。一些试验表明，痤疮丙酸杆菌对抗生素的耐药性和治疗中产生的不良反应有明显的联系。局部红霉素在痤疮治疗干预实验中的疗效逐渐下降，这可能是与痤疮丙酸杆菌中耐药菌株占比逐渐提高有关。相比之下，到目前为止都未发现明确证据表明口服四环素或局部应用克林霉素的疗效在过去的数十年中有所下降。

关于痤疮耐药性的研究强调了治疗指南的必要性，以及需要注意通过限制全身抗生素额的使用来限制耐药菌株的出现，因此，全身抗生素的使用应该在慎重考虑后进行（包括适应症与持续时间），应避免使用局部抗生素单一疗法。指南的其他建议包括严格遵守相互传染控制措施，在诊所对痤疮丙酸杆菌进行评估时，需结合任何局部/全身抗生素治疗来考虑，例如BPO。

10.维持治疗

本章仅给予专家意见和叙事文献进行综述，这些建议并不是通过系统的文件检索与正式的共识会议产生的。

痤疮病变通常会在多年内反复发生，故现在痤疮被认为是一种慢性疾病。研究表明，微球蛋白在痤疮的治疗过程中会明显减少，但在局部类维生素a停止食用后几乎会立即反弹。因此，如今的治疗痤疮的计划一般会包括治疗阶段之后的维持阶段，并进一步配合辅助治疗和/或美容治疗的支持。因此，使用维持治疗以减少可见病灶复发的可能性应被视为常规痤疮治疗的一部分。但现在的维持治疗仍然缺乏一个明确的定义，目前比较统一的定义是：“维持治疗可以定义为定期使用适当的治疗药物，以确保痤疮症状持续缓解。”

自1973 年以来，有明确的证据表明在口服抗生素和局部维甲酸的控制干预阶段之后，在控制维持阶段继续接受局部维甲酸治疗的患者复发率明显降低。

目前已经有数项与表面类维生素a有关的对照试验正在进行当中，试验试图证明维持治疗的效果。其中一种表面类维生素a减少了痤疮的数量，并防止了不同严重级别的微球蛋白的形成。

迄今为止，在四个对照试验（一个是微型试验）和两个非对照试验中，阿达帕林方案作为维持治疗的研究最为广泛。

一项评价他扎罗替尼的临床试验和一项涉及维甲酸在口服四环素和维甲酸外用治疗后行维持治疗的临床试验也已进行发表。所有试验除了其中一次之外（Bettoli等人 232 进行的，在口服异维甲酸治疗之后的试验），在最初的 12 周的联合治疗包括外用类维甲酸加口服或外用抗生素后，对使用局部类维甲酸行维持治疗的效果进行了评估。大多数试验持续了 3~4 个月（最长达 12个月），局部维持类维生素a治疗后病变显示出持续改善的显著趋势，而对照组及维持治疗时间较短的组患者停止治疗后有一定程度的复发，这表明更长时间的维持治疗可能是有益的。

现在已经进行了两项关于长期使用阿达帕林的开放研究，试验人员希望其能够提供额外的证据支持维持治疗的概念。

外用杜鹃花酸是外用维甲酸维持治疗的替代品，其疗效和良好的安全性也有利于长期治疗。

为了减少抗生素的耐药性，不建议用长期使用抗生素治疗替代局部类维生素a治疗。如果需要抗菌效果，最好在局部类维生素a治疗中添加BPO。

在未来的研究中，我们认为关于能够保持一定程度的改善的患者比例（例如，比标准高出 50％）的数据将是有用的。其他还有一些需要解决的问题，例如为成功的维护治疗建立一个标准化的定义，确定用于维护治疗的最合适的患者群体以及确定理想的患者维持治疗及观察时间。

对于一个成功的长期治疗而言，足够的维持治疗应当是被允许存在的，并可根据患者的生活方式和方便进行一定范围内的调整。痤疮的自然病史表明维持治疗应持续数月至数年，这视患者年龄而定。正在进行的研究将有助于确定维持治疗的最佳持续时间，也许还能改进患者治疗方式的选择。一些有严重炎症的病人可能需要联合使用表面类维生素a和抗菌剂治疗。这一点需要进一步研究。

痤疮的病理生理学教育可以促使患者坚持维持治疗。不过，清洁肌肤带来的社会心理收益可能是让患者自发持续维持治疗的最大的推动力。最后，一是需要向病人解释痤疮通常是一种慢性疾病，但需要急性和维持治疗才能持续缓解。

（参考文献略） 9AIdrrrCfA6q4bmEOFWtlSexE0g+V4F8n6T+jLgcPV99oz2g6BnJMyndphc2oACE