病例3
噩梦：局灶性结节样增生

第一部分 病情变化过程

1．病情概述

患者，女性，55岁，因“上腹部隐痛半月”入院。半月前在无明显诱因下上腹部隐痛，程度不剧。无恶心呕吐，无畏寒发热等不适。当地医院CT：肝内多发占位，CA考虑，最大一颗位于肝Ⅷ－V。CT做完后患者自觉腹痛加重，担惊受怕，夜间入睡困难。大小便如常，胃纳可，体重无明显增减。11年前曾行阑尾炎手术。否认病毒性肝炎病史，否认口服避孕药服用史。

2．接诊印象

这是一个风雨交加的上午，肝胆胰外科的门诊门可罗雀。“下一位患者。”我按下叫号器并呼叫下一位患者进诊室。这是一位中年女性，她神情紧张，额头微汗，似乎刚刚匆忙从楼梯上跑来。“医生，我是不是得肝癌了？我在当地医院做了CT，医生说我可能得肝癌了。”肝内肿瘤是门诊中常见的疾病之一，但肝内肿瘤并不全是肝癌，良性肿瘤例如肝血管瘤、肝囊肿、肝腺瘤等也是十分常见的疾病。我安慰患者，请她坐下慢慢讲述她的情况。从她的描述中我得知，这是一位十分注重个人身体健康的中年女性，在退休职工的例行体检中发现肝脏占位，因此去当地医院进一步检查。她的生活习惯良好，从不吸烟酗酒，既往也没有乙肝病史，并且当地医院的肿瘤标志物检查均正常。这让我松了一口气，毕竟没有肝细胞癌的危险因素，可以把鉴别诊断的重点放在肝脏良性肿瘤中。“阿姨，别着急，肝内的肿块并不全是癌，也有可能是良性肿瘤。”可是患者似乎并没有因此而释怀：“医生，求求你了，帮我把肝脏肿瘤切除吧，自从做了CT检查，我现在每天都没办法入睡，生怕自己的肿瘤会恶变、转移。”说着说着，患者本来就通红的额头显得更加红了，着急的神情溢于言表，眼眶中也逐渐闪烁着点点泪光。“我仔细研究一下你的检查报告。”我仔细回顾患者的病史资料。

3．病史回顾

基本信息： 患者，女性，55岁。

病史特点：

1）主诉：上腹部隐痛半月。

2）简要病史：半月前无明显诱因下上腹部隐痛，程度不剧。无恶心呕吐，无畏寒发热等不适。

3）查体：右上腹压痛可疑，无反跳痛，肝脾肋下未及。余检查无殊。

4）辅助检查：

a）实验室检验：乙肝三系均阴性，肿瘤标记物均阴性，肝功能正常。

b）影像学检查（图3. 1）：肝脏MRI平扫＋弥散，右肝多发富血供占位，考虑多发性局灶性结节样增生（focal nodular hyperplasia,FNH） 。

5）既往史：患者过去体质良好。无高血压；无糖尿病；无心脏病；无肾病史；无肺结核；无病毒性肝炎；无其他传染病；无食物、药物过敏；无外伤史；无手术史；无输血史；无中毒史；无长期用药史；无可能成瘾药物。疫苗接种史不详。

6）其他个人史、婚育史或家族史：无特殊。

4．病情演变

患者当天办理预住院手续，与此同时，我进一步为患者安排了肝脏增强MRI，复查了肝功能和肿瘤标记物。不出意外，患者在办理预住院的第3天完善了检查，并住院。肝脏MRI提示肝内多发结节灶、T1WI、T2WI等信号，信号均匀，接近周围肝实质。肿块中央可见瘢痕，呈T1低信号、T2高信号，增强后延迟期强化。肿块动脉期明显强化，延迟期消退明显。根据上述影像学表现，基本可以诊断患者的肝脏肿瘤为局灶性结节样增生。FNH是肝脏第二常见的良性肿瘤，其生长缓慢，无远处转移的风险，通常认为无须特殊处理。本例患者病灶多发，最大一枚直径约为5cm，无须特殊处理。与患者充分沟通并解释了FNH的疾病特点及良好转归。患者表示理解，但仍坚持要求切除病灶。患者自述得知MRI结果后，她的失眠丝毫没有好转，自觉右上腹疼痛仍持续存在。她担心FNH继续长大，将正常肝组织“吃干净”。我们很无奈，建议患者参加科室组织的多学科讨论，一方面充分评估肿块性质，进一步明确临床诊断，另一方面则充分评估手术指征。后全麻下行腹腔镜下肝脏部分切除术，术后标本病理示（肝脏部分切除标本）：符合局灶性结节样增生表现。

术后患者恢复良好，术后第5天拔出腹腔引流管后顺利出院。现在患者又可以夜夜安睡到天亮了，再也不用担心肝脏的问题。

5．思维导图（图3. 2）

第二部分 文献分享与思考

局灶性结节样增生是肝脏第二常见的良性肿瘤，通过尸检发现人群发病率为0. 4％ ～3％，然而其中只有0. 03％有临床症状。它好发于中年女性（35 ～50岁，90％为女性患者），约20％～30％病例为多发病灶。与肝腺瘤的发生发展无直接关系；反之，肝腺瘤的患者好发FNH。与肝腺瘤不同的是，FNH发生发展与怀孕、口服避孕药无关，而这两者是肝腺瘤的致病因素。其发病可能与血流动力学变化相关，多发性FNH可能合并血管病变（先天性毛细血管扩张症、布－加综合征等） 。近年来，随着病理学的发展，人们对 FNH 的认识不断加深。目前主流观点认为FNH是多克隆的肝细胞增生，可能与动脉畸形有关。大体上看，FNH是肝脏内实性肿块，边缘光滑且无包膜。典型的FNH在肿块中央有纤维瘢痕（>3cm），这被认为是萎缩病变的胆管组织残留。显微镜下FNH是结节样肝细胞增生，沿着纤维成分排列。从分子生物学角度看，FNH组织过表达TGF－β和Wnt／β－连接蛋白、谷氨酰胺合成酶，这些特点也为鉴别其他肿瘤提供了依据。FNH的典型H＆E染色图片见图3. 3。谷氨酰胺合成酶免疫组化染色，提示FNH高度表达GS（图3. 4）。

FNH绝大多数生长十分缓慢，通常无临床症状，只有当肿瘤体积太大而压迫周围脏器时，引起腹部胀痛和腹部挤压感。据文献报道，FNH无恶变倾向，因此通常情况下，如果能确诊FNH，无须特殊处理。因此，FNH的综合诊治的关键在于明确诊断。FNH的诊断主要依靠影像学检查，目前指南首先推荐肝脏增强MRI检查，其具有极高的敏感性和接近100％的特异性。MRI下FNH具有以下特点：①T1WI、T2WI等信号，信号均匀，接近周围肝实质；②中央疤痕T1低信号、T2高信号，增强后延迟期强化；③动脉期明显强化，延迟期消退。有研究发现，对于直径小于3cm的疑似病灶，超声造影检查具有类似的敏感性和特异性，也可以进行鉴别。对于常规的影像学检查无法明确的FNH，可以选择穿刺活检来明确性质。

通常情况下，FNH明确诊断后无须进一步治疗，欧洲肝病学会肝脏良性病变诊治指南指出，FNH患者无须定期影像学检查和随访。值得一提的是，FNH肿瘤即使直径大于5cm，它的自发破裂风险也极低。仅有个案报道在外伤等特殊情况下FNH发生破裂。即便是发生破裂，FNH的预后也极佳，有文献总结了过去40年FNH破裂的病历，发现结合肝动脉栓塞和手术切除的方法，FNH即使破裂，也能获得长期生存。

FNH诊治流程图见图3. 5。

综上所述，FNH是一种预后良好的肝脏良性肿瘤，一旦确诊FNH，通常情况下无须特殊处理。因此，科学家们对FNH的手术指征把控十分严格。目前的主流观点总结了FNH的手术指征：①症状明确，肿块相关的腹痛腹胀，腹部挤压感；②高度怀疑恶性，穿刺活检仍不能鉴别；③短期内迅速增大；④肿瘤直径 ＞5cm 或＞8cm;⑤怀疑肿块内出血。

该病例患者为中年女性，体检发现肝脏多发占位，既往无肝病和肝炎病史，实验室检查肝功能和肿瘤标记物均正常。MRI增强提示FNH。虽诊断明确，但手术指征把控需非常严格，为此我们申请了全院多学科讨论，意见如下：

放射科医生认为： 患者肝脏MRI显示肝内多发病灶，较大一枚病灶直径约为5cm，内可见T2期明显高信号的疤痕组织，肿块的强化特点符合FNH的表现，综合病史和影像学表现，临床诊断FNH。

麻醉科医生认为： 患者为中年女性，既往无重大脏器疾病史，暂无手术禁忌，可正常气管插管全身麻醉。

肝胆外科医生认为： 患者诊断考虑FNH，虽可继续保守治疗，定期复查，但患者目前焦虑明显，自觉右上腹疼痛，手术指征存在。建议与患者充分沟通，告知手术的目的和风险，如患者坚持手术治疗，可行腹腔镜肝部分切除术。

综合上述讨论意见，我们最终施行了腹腔下肝肿瘤切除术，手术顺利，患者术后恢复良好。

第三部分 启示与拓展

1．肝脏良性肿瘤通常是每年例行体检中发现的常见疾病，如何进行患者宣教具有重要意义

肝囊肿、肝血管瘤、FNH等疾病都是肝脏常见的良性肿瘤。普通老百姓往往谈瘤色变，为了肝脏上的良性肿瘤担惊受怕。其实，这些疾病通常无明显不适，预后良好，无须特殊处理。医生以及健康顾问要做的首先是用专业知识打消患者的顾虑。

2．如何把握肝脏良性疾病的手术指征

通常情况下，一个良性的肝脏疾病如果要做手术，首先考虑的是肿瘤的大小、出血倾向和恶变倾向。单从肿瘤大小这一点来看，目前大多数专家将阈值设定在5cm，但这并不意味着凡是大于5cm的肿瘤都可以做手术。手术对于患者毫无疑问是经济上和身体上的双重打击，肝脏手术有一定的手术风险。对于肝脏良性肿瘤，手术切除的风险如果大于手术的获益，那么理论上讲就不应该为患者进行手术。以FNH为例，大多数FNH无症状且不会破裂，手术带来的获益甚微。此时，医患沟通显得尤其重要，术者应该秉承着为患者考虑的原则陈述利弊，避免诱导式的谈话，手术的创新和经济利益的追求必须以患者的切身利益为准绳。

3．共情的重要性

我个人认为，对于肝脏良性肿瘤是否应该做手术，临床医生首先应该问自己这个问题：如果同样的肿瘤长在了自己或自己的亲人身上，你是否会建议手术切除？医患之间的信息严重不对称，外科医生对于肿瘤性疾病往往通过影像学检查评估能否手术，如果能做手术，怎么做手术，却忽视了患者的需求。比如此例患者，对自己的FNH的担心程度已达病态，严重影响日常生活作息，对此我认为手术切除是有必要的。但是通常情况下，肝脏良性疾病无须特殊处理。

参考文献

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4. LI C H,JOHN L M,JONATHAN B K. Focal nodular hyperplasia:what are the indications for resection? HPB,2005,7（4）： 298－302．

作者简介： 张维晨，2018级临床医学博士后，主攻方向为肝脏肿瘤的诊治。

指导老师： 郑树森，主任医师，浙江大学医学院附属第一医院，主攻方向为肝胆胰复杂疾病和肝移植。 tuhPyz7rjMvHq/XVylYMAUl0U6iOkqp4in4KDjaZKDsyS1vTGAkSCMDtuHK9mvFm

病例4
“满天繁星”在脑海

第一部分 病情变化过程

1．病情概述

患者，女性，52岁，因“反复头痛头晕3个月”入院。

3个月前患者无明显诱因自觉前额胀痛，不剧能忍，感头晕，每日发作数次，每次持续数分钟，休息后可缓解，症状反复发作。

当地头部CT（图4. 1）显示，左颞深部大片水肿（图4. 1A），当地MRI（2015－08－26，图4. 1B～F）：左岛叶、丘脑及左侧颞深部多发占位，首先考虑转移性肿瘤。

2．入院检查

患者由门诊医生开具住院证后至病房住院治疗，由丈夫陪同入住。在入住当天，我们对患者进行了详细的病史采集和神经系统体格检查。患者的既往史、家族史未提供明显特殊情况，神经系统查体未见明显阳性体征。患者入院后，我们和患者丈夫进行了关于病情的大致沟通和谈话，结合患者的年龄和目前MRI影像学检查，目前诊断颅内多发占位明确，性质首先考虑转移瘤可能，“后续我们这里还需要做进一步系列的检查，但是如果是转移瘤，我们还需要查找原发灶，必要时可能需要手术治疗。”患者丈夫谈话后心情沮丧：“医生，这不太可能吧，我老婆身体一直以来都蛮好的，而且家里人都没有肿瘤的毛病，请你们给她好好查一查，仔细查一下，目前的情况也希望先不要和我老婆说，谢谢你们！”看得出来这是一对平凡且相爱的夫妻。随即，我们按照颅内多发占位的诊断开具了一系列的检查以寻找可能的原发灶，并对颅内病灶完善 MRS （磁共振波谱分析，magnetic resconance spectrosopy）进行鉴别诊断，同时也做了一定的术前检查和准备。

患者的肝胆胰脾B超、胸部高分辨CT、泌尿及生殖系列B超等均未见明显肿瘤征象，术前筛查常规血清肿瘤标记物为阴性，这说明未发现患者这个年龄的常见肿瘤征象，我们下一步商讨是否需要进行PET－CT进行全身性排查。

头颅MRS显示NAA（ N－acetylaspartate,N－乙酰天冬氨酸）下降，脂质峰明显，少量乳酸峰可见，颅内占位性质首先考虑非肿瘤病变。我们科室内部讨论目前诊断需要排查多发性硬化等神经科相关疾病。与神经内科医师沟通后，如必要时行腰穿检查，外送脱髓鞘等相关抗体。

患者的术前四项回报提示梅毒实验定性阳性，我们进一步完善检查提示梅毒抗体TPPA（treponema pallidum particle agglutination，梅毒螺旋体颗粒凝集试验）阳性。我们与患者沟通，再次询问既往史时患者及其家属承认有梅毒病史，未予以正规医疗。“梅毒这么多年了也没有明显的大影响，而且我们以为这个毛病是脑子里面的，肯定和梅毒没关系的。”患者丈夫带着悔意向我们袒露内心。“梅毒是需要正规治疗的，梅毒病情控制不好，是会影响到多个系统的，尤其对神经系统的影响很大。”我们也耐心向患者及其家属做了解释。

后续追问病史，患者发现梅毒血清学阳性已有十年余。

·2007－12－10 当地医院梅毒特异性抗体阳性，RPR（ rapid plasma reagin，快速血浆反应素环状片试验）1∶16。

·2008－07－03 当地医院梅毒特异性抗体阳性，RPR 1∶32。

·2009－03－25 当地医院梅毒特异性抗体阳性，RPR 1∶8。

·2012－07－20 当地医院梅毒特异性抗体阳性，RPR 1∶4。

·2015－09－19 当地医院梅毒特异性抗体阳性，RPR 1∶16。

结合患者梅毒病史且未进行正规治疗，目前颅内多发占位，诊断考虑梅毒肉芽肿可能。

3．治疗方案

患者诊断考虑：“颅内多发占位，梅毒肉芽肿可能，颅内转移瘤待排”。

经科室讨论后建议取最浅表的左岛叶病灶，行开颅活检术。

术中（图4. 2）见病灶颜色和血供都接近正常脑组织，质地较正常脑组织硬韧。

术中冰冻快速病理报告：肉芽肿性炎，有明显浆细胞反应，无血管炎改变。

常规病理报告：肉芽肿性炎伴大量淋巴细胞浆细胞浸润及血管炎。结合临床和血清学结果，考虑梅毒树胶肿。

（注：三期梅毒，例如本病例，既很难找到梅毒螺旋体，也无非常特异的细胞反应，但二期梅毒有相对特异的细胞反应，表现为以浆细胞浸润为主的血管炎，因此病理医生强调此两项特征只具备其中一项。）

左侧中倍镜：肉芽肿性炎伴大量淋巴细胞浆细胞浸润及血管炎。右侧高倍镜：肉芽肿性炎伴大量淋巴细胞浆细胞浸润。具体见图4. 3。

术后磁共振增强，左侧岛叶病灶切除（图4. 4），其余病灶及灶周水肿同术前无明显变化。

治疗方案：

颅内多发占位病理明确为梅毒树胶肿后，我们和皮肤科医生沟通后制定后续青霉素治疗方案，期间皮肤科医生重点提醒我们治疗过程中要预防吉海反应。治疗方案如下：静脉用青霉素400万Uq4h，规律治疗2周，同时，使用前予倍他米松肌注1次，预防吉海反应。

抗梅毒治疗结束后复查头颅MRI（图4. 5），平扫显示：颅内脑实质内未见明显异常信号，同术前比较异常信号基本消失。

（吉海反应：梅毒患者接受高效抗梅毒螺旋体治疗后，梅毒螺旋体被迅速杀死并释放出大量异种蛋白，引起机体发生的急性超敏反应。在晚期梅毒中，吉海反应发生率虽不高，但反应较严重，特别是在心血管梅毒和神经梅毒患者中可危及生命。）

第二部分 文献分享与思考

颅内多发病变的常见病因有：

· 肿瘤（胶质瘤、转移瘤、淋巴瘤、生殖细胞瘤……）。

· 寄生虫（脑囊虫病、脑包虫病、脑肺吸虫、肺血吸虫病……）。

· 中枢系统感染（脑结核、细菌、真菌……）。

· 脱髓鞘病变（多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎……）。

· 其他（中枢系统血管炎、线粒体脑肌病、结节病、静脉血栓）。

国内数家医院文献报道的颅内多发占位病例诊断的情况如表4. 1所示。

在进行诊断和鉴别诊断时，我们首先要鉴别颅内多发病灶是肿瘤性还是非肿瘤性。

首先，病史很重要，例如既往是否有恶性肿瘤病史，是否有病毒病史，是否有疫区居住或者旅游史等。

其次，结合影像学检查，某一些疾病的影像学上具有特征性的表现（表4. 2）。

同时，有一些疾病在影像学上具有类似的表现。例如：影像学（图4. 6）上表现为颅内多发小环形强化病灶（粟粒样病灶），其鉴别诊断主要有以下三种病变：真菌感染、脑囊虫病和脑结核球。

磁共振波谱MRS也是鉴别肿瘤性和非肿瘤性的一个重要的检查手段（图4. 7）。

对于一些常见表现为颅内多发病灶的肿瘤性诊断的考虑要点如下。

· 胶质瘤：MRS、临床表现及影像学。

· 转移瘤：一般表现为结节状病灶，灶周可有水肿，增强后环状强化；可查β－HCG、胸腹部CT、子宫双附件B超。

· 淋巴瘤：脑脊液、外周淋巴细胞、影像学。

· 生殖细胞肿瘤：年纪、影像学位置和特点。

鉴别完肿瘤性和非肿瘤性之后，非肿瘤性诊断中的中枢感染是一块重要的内容，多种中枢感染性可表现如下。

· 脑结核：分为全身型和局限型，成熟的结核瘤MRI表现呈“环靶征”，结核菌素试验、血沉、胸腹CT、血及脑脊液腺苷脱氢酶检测。

· 细菌感染：发热病史、外周感染证据、脑脊液化验、脑膜刺激征，有无中耳炎、鼻窦炎等邻近感染病灶。

· 真菌感染：呈亚急性或慢性起病，可无特异性临床表现，免疫力下降引起机会性真菌感染可能性大，脑脊液G＋GM试验及脑脊液真菌培养及药敏试验。

例如：脑结核（图4. 8）可以在脑中表现为多种形式，如下所示。

· 未成熟结核瘤：T1低信号、T2高信号，水肿较重，均匀结节状强化。

· 成熟结核瘤：“环靶征”低信号—高信号—低信号。

· 粟粒状结核瘤：直径多＜3mm，表现和未成熟结核瘤相似，均匀强化。

寄生虫感染鉴别：由于颅内病理组织不易得到，因此，详细的病史、头颅的影像学检查和血清学检查是诊断脑寄生虫病的有效方法。

· 脑囊虫病：生食猪肉史、皮下结节、外周嗜酸性粒细胞。

· 脑包虫病：狗、羊密切接触史，外周嗜酸性粒细胞，影像学。

· 脑肺吸虫：生食淡水蟹和蝲蛄病史、肺部症状、CSF、粪检虫卵、外周嗜酸性粒细胞。

· 脑裂头蚴病：食用蛙、蛇肉、外周嗜酸性粒细胞。

举例来说：

脑囊虫病神经影像（图4. 9）：头颅MRI有典型的囊壁、囊液及囊尾蚴头节。

另外，提示脑囊虫病可能的4种影像学表现（图4. 10）：①CT表现为囊性病灶，可无头节；②病灶呈环形强化；③多个囊虫聚集在一起或一个囊虫在退变、死亡中由于炎症反应及囊壁纤维化而形成分叶状；④CT表现有钙化。

脱髓鞘病变鉴别：脱髓鞘是一组在病因上与自身免疫相关、以中枢神经系统髓鞘脱失及炎症为主的疾病。其中以多发性硬化、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等较为常见。

其中，多发性硬化最为常见，几乎所有的文献均报道多发性硬化可同时侵犯脑和脊髓，故多发性硬化患者最常见的首发表现为视力障碍、四肢运动及感觉障碍，并且病灶存在时间和空间多发性，即颅内可有多发新旧不一的病灶。

多发性硬化的临床特征：几乎所有文献均报道MS患者最常见的首发表现为视力障碍、四肢运动和感觉障碍，存在时间、空间多发性（新旧不一的病灶）。

诊断（基于临床资料）：

（1）起病年龄在10～50岁，女性多见。

（2）中枢神经系统白质内同时存在着两处以上的病灶。

（3）有缓解、复发、进展交替的病史。

（4）排除其他病因。

实验室检查：CSF－IgG↑、CSF－IgG寡克隆带↑。

MRI特征如下：

· 分为脑型、脊髓型、脑脊髓型。

· 脑内病灶多发生在大脑白质、视神经、脊髓、脑干，以侧脑室前后角、半卵圆中心、胼胝体多见。

· 有特征性“垂直脱髓鞘征”。

· 最初结节强化—数天至数周环状强化—强化逐渐消失。

典型的神经影像例如图4. 11。

MS典型影像学表现“垂直脱髓鞘征”，见图4. 12。

各类脱髓鞘疾病的特点区别如表4. 3所示。

常见颅内多发病灶相关疾病的特点区别如表4. 4所示。

· 年龄、首发症状常能提示诊断。

· 影像学检查非常重要。

· 立体定向活检是最后的手段。

第三部分 启示与拓展

1．颅内多发占位的诊断和鉴别诊断需要严谨的诊疗思路

颅内多发占位的诊断和鉴别诊断对于神经科医生来说是一个具有难度的挑战。因为颅内多发占位的病因多种多样，大致可以分为肿瘤性和非肿瘤性两大类，其中各自的类型下又可以分为多个亚类。颅内多发占位的临床表现和症状多种多样，我们往往首先接触到的是其影像学的表现，其影像学特征各不相同。结合症状和影像学的特点，我们需要有一个初步的诊断考虑。其次，我们还需要追问病史，同时完善一些特征性的实验室辅助检查。因为颅内多发占位的病因，检查的类别和思考的方向不尽相同，甚至天差地别，所以，要求我们临床医生具有开阔的诊疗思路，不要局限于某一类疾病或某一个学科类的疾病。

2．颅内多发占位的诊断和治疗需要多学科的合作

颅内多发占位的诊断涉及神经内外科、传染科、感染科、皮肤科以及肿瘤科等多个学科，各自学科相关疾病的治疗也各不相同。对于颅内多发占位的治疗，除去手术治疗手段外，还有各自特征性疾病的专科治疗方案。在专科的治疗方案下，还需要了解专科疾病治疗过程中的相关注意事项。例如，对于一例颅内多发占位诊断为神经梅毒，目前神经梅毒的推荐方案：青霉素，1800万～2400万 U／d，每4h 300万～400万U静脉滴注，或持续静脉滴注连续10～14d。继以苄星青霉素240万U,1次／周，肌肉注射，共3次。但治疗过程中需要注意预防吉海反应，需要在使用前予倍他米松肌注1次，这对于非皮肤科专科医生往往是缺乏认识的。因而，颅内多发占位的诊断和治疗往往需要从实际情况出发，开展多学科的合作。

3．早期识别和预估颅内多发占位的病情变化

某些颅内多发占位具有病情变化快、进展迅速的特点，这一类占位往往具有水肿的影像学特点且病灶增大进展迅速。这类患者的起病较急，临床症状进展加重，前后影像学复查变化大，以淋巴瘤、转移瘤和脱髓鞘病变较为多见。对于这类进展迅速的疾病，我们需要早期识别并预估病情变化，及时予以对症处理，预防脑疝等不可逆的神经功能损伤，避免出现危及患者生命安全的情况出现。

参考文献

1．赵虎林，田增民，赵全军，等．立体定向活检术在颅内多发占位诊断中的应用．中国实验诊断学，2008,12（6）:751－753．

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7．胡兴荣，张家权，李顺振，等．脑多发性结核瘤的MRI 诊断．医学影像学杂志，2009,19（2）:132－134．

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9. AMBURGY J W, MILLER J H, DITTY B J, et al. Cryptococcus gattii in an Immunocompetent Patient in the Southeastern United States. Case Rep Infect Dis,2016 （6）:828－915．

作者简介： 曹生龙，2017级临床医学博士后，主攻方向为脑血管病的临床和基础研究。

指导老师： 陈高，浙江大学求是学者、教授、博士后导师、主任医师，浙江大学医学院附属第二医院，主攻方向为脑血管病的临床诊治和基础研究，脑肿瘤的临床诊治。 ZdSRU6SHJmiu2xg9PRfId3KsUmPZcVKUmpJgZLDK8M4uAts95zzkdFXl8ZxrAu5O

病例5
一只“蝴蝶”飞进大脑

第一部分 病情变化过程

1．病情概述

患者，男性，60岁，因“性格改变3个月，加重1周”入院，诊断为：双侧额叶占位性病变，胶质瘤。入院后完善术前常规准备，予全麻下行左额开颅颅内病变切除术，术中全切肿瘤。术后病理提示胶质母细胞瘤，遂予行标准剂量的放疗和替莫唑胺化疗。术后2年复查发现右额新发病灶，考虑肿瘤复发，遂再次入院手术切除复发病灶，病理证实为复发胶质母细胞瘤，术后再次行标准剂量的替莫唑胺化疗。目前患者已随访3年，一般情况良好。

2．接诊印象

患者当时由老伴搀扶着走进主任门诊，还没坐定，大娘就拿出一袋片子，焦急地说：“医生，快救救我老伴，我们那的医生说他脑子里长了瘤，医生你告诉我，是不是癌？是不是没救了？”一旁的大爷表情淡漠，没有言语。主任拿出袋子里的片子看了一眼，心中已知病情，耐心地安慰道：“大娘，先不要这么担心，你先跟我说说你老伴哪里不舒服，为什么来看病？好吗？”大娘见主任这么说，像找到了救星一样，立刻安心了不少：“医生，我老伴像变了一个人一样，性格变了，话都不大讲了，我们跟他说话，他也不太回答，也不来关心我了，以前他话很多的，以前都是他关心照顾我的……”主任看着大爷：“大爷，跟我说说哪里不好？好吗？”大爷久久不吱声，大娘提高嗓门重复了主任的话后，大爷才支支吾吾：“杭州……女儿……她带我来这里……这是哪里？”主任一边拿出手电筒去看大爷的瞳孔，一边详细地询问具体的病史，并告知大娘这种情况需要住院手术。大娘对手术的效果很担心，情绪一度失控。主任非常耐心地安慰大娘，缓解大娘的焦虑、紧张、不安情绪，并帮忙联系好急诊，让大爷、大娘不要回家了，在急诊先稳定一下病情，再住院手术治疗。

待大爷、大娘走出诊室后，主任语重心长地对我们几个说：“虽然从影像学片子上马上能看到患者的病变及严重程度，但主诉、病史永远都是临床诊疗过程中最基本、最重要的第一手信息。外科医生不能什么都依赖于影像学检查，而对患者的病情、病史不闻不问，那是很不好的习惯。我们首先面对的是患者，是人，患者需要我们去关注病情、关心痛楚、稳定情绪。这是外科医生最起码的职业道德！”主任给我们生动地上了一课，回想起主任行医数十载，一丝不苟，始终保持着这样的习惯和职业操守，着实让我们后辈敬仰，激励我们终身向他学习！

3．病史回顾

基本信息： 患者，男性，60岁，农民。

病史特点：

1）主诉：性格改变3个月，加重1周。

2）简要病史：患者3个月前无明显诱因下逐步出现性格改变，主要表现为少言寡语，不关心家人。1周前上述情况明显加重，伴有言语错乱。患者遂至当地医院就诊，予查头颅CT及MRI，提示颅内占位性病变。患者家属为求进一步诊治，至我院门诊。

3）查体：神清，精神软，反应迟钝，应答欠切题，查体配合欠佳，双侧瞳孔等大等圆，直径3. 0mm，光反灵敏，四肢肌张力正常，四肢肌力5级，双侧病理征阴性。

4）辅助检查：

a）影像学检查（图5. 1）：头颅CT平扫：双额叶病变。头颅MRI增强：双额叶病灶，首先考虑胶质瘤。

5）既往史：体健。无高血压；无糖尿病；无心脏病；无肾病史；无肺结核；无病毒性肝炎；无其他传染病；无食物、药物过敏；无外伤史；无手术史；无输血史；无中毒史；无长期用药史；无可能成瘾药物。疫苗接种史不详。

6）其他个人史、婚育史或家族史：无特殊。

4．病情演变

入院后暂予脱水降颅压、预防癫痫、营养神经等治疗，并完善常规检查检验。诊断上，针对大脑半球占位性病变，主要从肿瘤性和非肿瘤性两大类去鉴别。肿瘤性病变又以胶质瘤、脑膜瘤、转移瘤、淋巴瘤为主，非肿瘤性病变则以脑脓肿和脱髓鞘较多见。胶质瘤分低级别和高级别，低级别胶质瘤好发于儿童和中青年，肿瘤生长缓慢，边缘较清楚，占位及水肿均不明显，CT表现为低密度病灶，MRI序列T1WI呈低信号，T2WI呈均匀高信号，增强后无或轻度强化，PWI常低灌注。高级别胶质瘤最常见于幕上，多累及中央区白质结构（如胼胝体），或经中线延伸至对侧，呈弥漫浸润生长，易发生坏死、出血和囊变，占位及水肿均明显，CT常呈混杂低密度，T1WI、T2WI呈不均匀信号，增强多呈不规则花环状强化，而MRS上Cho／NAA较高，PWI呈高灌注。脑膜瘤好发于中青年女性，属于脑外肿瘤，常见于大脑凸面、矢状窦旁、蝶骨嵴、桥小脑角、天幕等，CT 呈等或略高密度，局部颅骨增生或增厚，T1WI呈等或略低信号，T2WI呈等或略高信号，信号均匀，增强扫描中肿瘤均匀显著强化，常可见“脑膜尾征”。转移瘤多见于中老年人，50岁以上约占80％，常有原发病灶，以肺癌原发灶最多，病变多发为主，好发于灰白质交界区，常有坏死、囊变，灶周水肿明显，可见“小病灶、大水肿”的典型特征，CT呈不均匀等、低密度，MRI呈长T1、长T2信号，增强扫描中的肿瘤常呈不规则环形强化。中枢神经系统淋巴瘤好发于深部白质、脑室周围，CT多呈均匀等或高密度，肿瘤内一般无钙化，出血罕见，MRI增强扫描表现为均匀强化，而DWI序列中弥散受限。脑脓肿往往起病急、进展快，神经功能症状明显，同时伴发热，WBC水平增高，影像学检查多表现为病灶壁较厚，水肿明显，DWI上囊腔内弥散受限，囊壁则不受限。脱髓鞘病变好发于青年人，病变以多发为主，MRI增强扫描可见开环征，MRS则提示非肿瘤性病变。结合患者的病史、体检、辅助检查检验，诊断首先考虑高级别胶质瘤。

经科室讨论并取得患者及其家属知情同意后，最终治疗方案为全麻下开颅双额病变切除术。由于患者病灶累及左侧额叶的范围更大，所以设计左侧额叶入路（图5. 2）。同时，为了方便暴露胼胝体等中线结构以到达对侧病变，特将骨瓣边缘达中线位置。术中见肿瘤质地软，血供丰富，先切除左侧额叶部分肿瘤，再沿纵裂分离肿瘤与胼缘动脉和胼周动脉的粘连，显露同侧扣带回和胼胝体，打开左侧侧脑室，定位尾状核头、室间孔等重要解剖结构，进一步切除右侧肿瘤并最终实现全切肿瘤。尾状核头表面及核团内部富含血管，形状和高级别胶质瘤容易混淆，因此，术中明确尾状核头位置十分重要！

术后予预防感染、预防癫痫、营养神经、补液等药物治疗。复查CT、MRI （图5. 3）提示肿瘤全切。常规病理诊断（图5. 4）：胶质母细胞瘤，WHO Ⅳ级。免疫组化结果：GFAP＋,Syn背景＋,NF背景见阳性纤维，IDH1 R132H－,P53散在弱＋， Ki－67约10％,EGFR－,MGMT－,PTEN－,vegf－。遂术后予行标准剂量的局部放疗和替莫唑胺化疗。患者恢复良好，症状未见明显加重，仍表现为淡漠和轻微言语混乱。待病情稳定后出院，门诊定期复查随访。

术后3个月随访显示患者淡漠及言语混乱等症状基本恢复正常，伴轻微性格改变。术后2年随访复查（图5. 5）发现右额新发病灶，考虑肿瘤复发，遂再次入院手术切除复发病灶（图5. 6），术后病理诊断（图14. 7）：（右额）浸润性胶质瘤，符合胶质瘤复发。免疫组化结果：GFAP＋,Olig－2 ＋,Nestin＋,IDH1 R132H－,ATRX存在，P53－,Ki－67 ＜5％ ＋,BRAF－,Syn部分＋,NF＋,vegf 部分＋,EGFR＋， MGMT－,PTEN－。术后患者恢复良好，遂再次接受了标准剂量的替莫唑胺化疗。目前，患者已长期随访3年，一般情况良好，影像学检查未提示肿瘤复发。

5．临床思维导图（图5. 8）

第二部分 文献分享与思考

胶质母细胞瘤是恶性程度最高的中枢神经系统肿瘤，发病率约为3. 2／10万，占原发性中枢神经系统恶性肿瘤的46％。目前对胶质母细胞瘤的治疗方式仍然以手术为主，辅以放疗、化疗的综合治疗，但其预后仍很差，5年生存率仅为5. 5％。因此，临床医生和基础研究科学家一直在为提高胶质母细胞瘤的预后而不懈努力，其中多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team,MDT）治疗的运用被认为能提高肿瘤治疗的预后及患者的生活质量。

该病例的诊治过程中存在着一些问题，需要MDT讨论解决。

影像学相关问题： 根据患者术前CT、MRI检查表现，诊断高级别胶质瘤并不难。术后2年随访复查MRI增强，发现颅内新发病灶，关于术后经过放化疗的胶质瘤患者，需仔细鉴别新发病灶的性质。鉴别诊断主要包括肿瘤复发、假性进展和远期放射性脑坏死。其中，肿瘤复发可发生于术后任何时间，患者的临床症状恶化；MRI增强常表现为多病灶、易侵犯胼胝体；MRI灌注成像提示病变高灌注；MRI波谱中Cho／NAA、Cho／Cr较高，常高于1. 71;DWI呈高信号；PET扫描提示葡萄糖高代谢， 11 C－methionine和 18 F－FLT等示踪剂高代谢。假性进展往往发生于治疗后数月，患者的临床症状可不变或恶化；MRI增强常表现为大片的长T1和长T2异常信号灶，内有不规则强化灶，占位效应明显，呈瑞士奶酪样表现；MRI灌注成像提示病变低灌注；MRI波谱中Cho／NAA、Cho／Cr较低，常低于1. 71;DWI信号比肿瘤成分低；PET扫描提示葡萄糖高或低代谢， 11 C－methionine和 18 F－FLT等示踪剂低代谢。而远期放射性脑坏死则发生于治疗后数月至数年不等，患者的临床症状可不变或恶化；MRI增强扫描可见强化，晚期表现为边界清楚的脑脊液样信号，全脑放疗患者还可见颞叶坏死；MRI 灌注成像提示病变低灌注；MRI 波谱中Cho／NAA、Cho／Cr较低，常低于1. 71;DWI信号比肿瘤成分低；PET扫描提示葡萄糖低代谢，11 C－methionine和 18 F－FLT等示踪剂低代谢。该患者的影像学表现考虑肿瘤复发，最终手术病理得以证实。

病理学相关问题： 癌症治疗的效果差，其中一个主要的原因是其具有高度异质性，进一步又分为肿瘤间异质性和肿瘤内异质性。传统病理学按照形态学，将胶质瘤分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、少突星形细胞瘤等；按照恶性程度又将其分为Ⅰ～Ⅳ级。随着分子生物学的发展，人类对癌症的理解更加深入，人类癌症基因图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）根据肿瘤基因转录组表达的差异，将胶质母细胞瘤进一步细分为四个不同的亚型，即前神经元型、神经元型、经典型和间充质型，其中经典型胶质母细胞瘤对治疗的敏感性最高，预后也最好，而前神经元型亚型患者的预后最差。对胶质母细胞瘤的分子病理学分型和特征深入研究，对其精准治疗及研发新的治疗靶点及药物有重大意义。

治疗新方法的相关问题： 肿瘤治疗电场（TTFields）是一种通过抑制肿瘤细胞有丝分裂来发挥抗肿瘤作用的治疗方法，具有非侵袭、设备便携、对正常细胞无影响、全身不良反应极少等优点。2017年，JAMA上发表的一项多中心随机对照研究（Ⅲ期临床研究EF－14）结果显示，术后标准化放化疗的胶质母细胞瘤患者，采用电场治疗联合替莫唑胺化疗，与单一替莫唑胺化疗相比，前者的无进展生存期和总生存期获得显著改善。将胶质母细胞瘤的中位生存期提高到了20. 9个月。对年龄、性别、Karnofsky表现评分、MGMT启动子甲基化状态、肿瘤位置或切除范围等亚组分析表明，电场治疗联合替莫唑胺化疗显著提升各亚组患者的无进展生存期和总生存期。当治疗依从性＞90％时，电场治疗＋替莫唑胺治疗能够获得最大疗效，从开始治疗起算中位生存期可达24. 9个月（从诊断开始起算为28. 7个月），年生存率显著高于单用替莫唑胺组，5年生存率可达29. 3个月。目前，NCCN指南与中国脑胶质瘤诊疗规范推荐电场治疗用于新发胶质母细胞瘤（指南1级证据）／复发高级别脑胶质瘤（2级证据） 。对于分子靶向治疗、免疫治疗等，目前尚处于早期临床试验阶段，总体效果不佳，其中主要面临的难点有肿瘤异质性、肿瘤复发率高、血脑屏障药物透过率低等。

复发胶质母细胞瘤的治疗相关问题： 根据中国《脑胶质瘤诊疗规范（2018版） 》（见图5. 9），对于复发胶质母细胞瘤的患者，手术治疗获益尚缺乏高级别的循证医学证据。手术目的是减小肿瘤负荷，缓解症状，获取组织学和生物学信息，以便术后进行其他治疗。手术原则是最大范围安全切除，但手术治疗必须个体化，应考虑年龄、功能状态、组织学类型、初始治疗反应、复发类型（是局部性还是弥漫性）、第一次手术和再次手术的时间间隔、既往治疗方式等。对于弥漫性或多灶性复发患者和局灶性手术无法切除的患者，可行临床试验、姑息治疗、全身化疗、电场治疗等。

第三部分 启示与拓展

1．术中全切肿瘤对胶质母细胞瘤患者的预后至关重要

该患者共经历了两次手术，以及术后标准的放化疗治疗，对其已随访3年，而且并未发现肿瘤复发迹象，其在胶质母细胞瘤患者群体中已经算是预后很好的。这一方面归功于患者术后恢复良好，随访复查头颅MRI增强规律，及时发现肿瘤复发并予以干预；另一方面也是因为患者的两次手术均实现了肿瘤全切。这对于胶质母细胞瘤的诊治是至关重要的一个因素，也是决定患者总生存期和无进展生存期的主要因素。要达到这一目标，离不开神经外科医生精湛的手术水平。对于外科医生来说，外科技术永远都是立身之本！这一方面跟外科医生自身天赋有关，更重要的是对每一位患者，每一台手术都认真仔细对待，术前根据患者病情设计手术入路、切口，术中对解剖结构的熟悉，对正常结构尤其是重要血管神经的保护，对出血的有效控制，这些都体现了神经外科医生的技术水平和职业素质，更是与患者的预后息息相关。因此，外科医生在成长过程中永远都要把提升自身业务能力、手术技能放在重要的位置！

2．术后规律随访，提高患者的依从性，重视疾病发展有助于尽早发现肿瘤复发，实现尽早干预，有益于患者长期生存

该患者之所以预后较好，还跟患者术后规律随访、定期复查密不可分。如果该患者的依从性较差，在第一次住院手术后认为病情好转就掉以轻心的话，那就不会听从医生的宣教和嘱托而进行术后放疗化疗，也可能不会定期进行头颅MRI增强检查，也就不可能在肿瘤复发的早期就及时发现。那样可能肿瘤复发的间隔会缩短，也会延误二次手术的治疗。胶质母细胞瘤作为一种预后差、复发率高的中枢神经系统恶性肿瘤，在诊治过程中需要患者的良好配合。只有在患者足够重视、充分信任下，才有可能通过标准治疗来提高患者的预后。

3．面对恶性肿瘤，良好的医患沟通能帮助患者重拾信心、勇敢面对病魔，永远都是医生最基本的职责之一

在“谈癌色变”的时代，我们每一个人一旦遇到癌症，都认为被判了死刑，有时并不是癌症本身，恰恰是癌症带给患者的恐惧直接把患者摧毁。因此，在恶性肿瘤患者的诊治过程中，如果通过良好的医患沟通技巧，保护患者脆弱的心灵，帮助其重拾信心，勇敢面对癌症，也是非常重要的环节，对于每一个医生来说，都是应该引起足够重视的。“有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰。”医生面对的，不是疾病，而是患者。患者是一个整体，患者的身体和心灵，这些都需要每一位医生去关注，去照顾。这是医生的基本职责之一，也是医生的基本素质之一，所谓医者仁心！

参考文献

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作者简介： 邵方杰，2018级临床医学博士后，主攻方向为发展新型人脑类器官模型探究胶质瘤的细胞起源问题。

指导老师： 孙崇然，副主任医师，浙江大学医学院附属第二医院，主攻方向为中枢神经系统肿瘤的综合诊治。 ZdSRU6SHJmiu2xg9PRfId3KsUmPZcVKUmpJgZLDK8M4uAts95zzkdFXl8ZxrAu5O