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1．病情概述
患者，男性，50岁，因体检发现肝肿物3天入院。患者于3天前于我院体检时MRI检查发现右肝占位，肝癌需考虑。患者无寒战发热，无恶心呕吐，无腹痛呕血，无反酸呃逆，无心悸胸闷，前日行PET－CT检查，结果提示：肝Ⅵ段热结节，考虑肝囊肿、胆囊结石。今为求进一步诊治来院，门诊以“肝肿物”收入院。既往乙肝病史20余年，肝硬化病史10余年，3年前因胃底静脉出血后行内镜下静脉套扎术。
2．接诊印象
患者在家人陪同下进入病房。患者是中年男性，在采集病史的过程中表现得较为平静。询问之下，得知患者的职业是牙科医师，而他对自己的情况也已经大概了解，对自己的病情也表现得非常坦然，似乎对诊治有了足够的心理准备。在这样的背景下，病史的采集以及后续的治疗谈话就进行得较为顺利。在后续的沟通中，患者主动询问了可能的几种病情发展方向，以及对应的治疗方式，我对此也进行了详细的答复。沟通后，患者表示自己也是医疗工作者，明白肿瘤治疗需要良好的依从性，因此会尽可能地配合治疗，以期能有最好的治疗效果。在与上级医生沟通探讨之后，我们决定对患者采用术前辅助肝动脉插管化疗（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）的治疗手段，并在 TACE 后1个月左右进行肝脏肿瘤切除。
3．病史回顾
基本信息： 患者，男性，50岁。
病史特点：
1）主诉：体检发现肝肿物3天。
2）简要病史：患者体检时发现右肝占位，无明显不适，影像学显示肿瘤。
3）查体：无明显异常体征。
4）辅助检查
a）实验室检查
血常规：白细胞计数1. 5×10 9 ／L；血红蛋白9. 6g／dL；血小板计数37×10 9 ／L。
血生化：谷氨酰转肽酶123U／L；白蛋白39. 0g／L。
凝血功能：凝血酶原时间（磁珠法）16. 3s；凝血酶原百分活度65. 0％。
术前免疫：乙肝表面抗原定量＞250IU／mL；乙肝e抗原定量1. 286S／CO；乙肝核心抗体定量11. 69S／CO；乙型前S2抗原阳性。
肿瘤指标：糖类抗原CA－125 44. 02U／mL；甲胎蛋白AFP 1. 87ng／mL。
b）影像学检查（图2. 1）
2016－03－16 MRI:①右肝占位，肝癌需考虑。②肝硬化，脾大，门脉高压表现；脾静脉局部血栓形成；周围侧支循环。③胆囊小结石、胆囊炎。左肾较小。④肠系膜根部及后腹膜多发淋巴结显示。
2016－03－18 PET－CT:①肝硬化、脾大、门脉高压伴侧支循环形成、肠系膜及胆囊瘀血、肝Ⅳ段放射性局灶性增高，MRI增强进一步观察；②肝Ⅶ段小囊肿、胆囊结石。
图2. 1 影像学检查
5）既往史：乙肝病史20余年，肝硬化病史10余年，3年前因胃底静脉出血后行内镜下静脉套扎术。
6）其他个人史、婚育史或家族史：无特殊。
4．病情演变
患者入院，诊断为：肝肿物、慢性乙型病毒性肝炎、肝炎后肝硬化、门脉高压症、脾功能亢进、胆囊结石伴胆囊炎、肝囊肿。
经评估后决定行术前辅助肝动脉插管化疗（TACE） 。TACE所见：右肝团块状肿瘤染色，左肝肿瘤染色不明显，未见明确动静脉瘘。TACE后全腹增强CT显示：肝癌TACE术后改变，肝硬化，脾肿大，门脉高压表现；脾前缘脾梗死考虑，脾静脉局部血栓形成；胆囊小结石，胆囊炎；右肝小囊肿，左肾较小；肠系膜根部及后腹膜多发淋巴结显示，腹盆腔少许积液。
患者行TACE后1个月再次入院，在进行充分术前准备后行腹腔镜右肝肿物切除术、胆囊切除术。术中见腹腔内少量淡黄色腹水，肝脏表面呈结节样改变。术中超声可见右肝后叶一个大小约2cm的肿块。术中完整切除右肝肿物。胆囊水肿明显，约8cm×4cm大小，与周围稍有粘连，胆囊三角结构清晰，胆总管未见扩张。剖开胆囊可见一枚大小0. 8cm的结石。术后病理显示：送检“右侧”部分肝切除标本，3. 5cm×3cm×1. 8cm，紧邻切缘剖面见一灰黄结节，1. 5cm×1cm，镜示结节内大片坏死，未见肿瘤组织，坏死区周围见纤维性包膜，伴炎症细胞浸润，周围肝组织正常小叶结构消失，间质增生的纤维组织将肝组织分隔成大小不等的结节状，结节内中央静脉偏位或缺如，间隔内小胆管增生，伴慢性炎细胞浸润。术后无明显并发症，术后第7日患者出院。
患者于术后1个月再次入院行术后预防性TACE，术中未见肿瘤染色及碘油沉积，术后出现发热，腹部彩超显示腹腔大量积液，予以输注血浆、白蛋白，腹腔置管引流腹水以及泰能抗感染等手段处理后腹水减少，体温恢复正常。后患者于预防性TACE术后20天行腹部CT平扫显示：右肝肿物切除以及胆囊切除术后改变，肝硬化，脾肿大，门脉高压表现；脾脏部分栓塞术后。右肝小囊肿，左肾较小。肠系膜根部及后腹膜多发淋巴结显示，少量腹水。考虑疑肿瘤腹腔转移，行腹水脱落细胞学检查：腹水脱落细胞学病理（体液）未见恶性肿瘤细胞。
后患者每3个月进行1次门诊随访，未见复发。术后16个月，患者因发现右面部肿块伴下唇麻木一个半月再次入院，查肿瘤指标未见异常，查PET－CT显示（图2. 2）右下颌支局部骨质破坏伴软组织肿块形成，糖代谢异常增高，考虑为恶性肿瘤病变，转移瘤可能性大。行穿刺活检病理：（右下颌下区肿块穿刺）转移性肝细胞癌。查肝脏增强MRI显示：右肝肿物切除术及胆囊切除术后改变，肝硬化，脾肿大，门脉高压表现；脾脏部分栓塞后，多发Gamna－Gandy小体。脾静脉部分血栓。右肝Ⅶ段小囊肿，较前片大致相仿；少许腹水，胃窦壁稍增厚，请结合临床。考虑肝细胞肝癌发生远处复发，但并未在肝脏复发，因此行放疗联合靶向治疗。
图2. 2 术后16个月复查颌面增强MRI：右侧下颌骨升支骨质破坏伴软组织团影，所示下颌骨普遍异常信号，考虑转移
患者诊断复发后开始口服索拉非尼0. 4g每日2次，用药至2018－04－16，期间未发生明显不良反应；并于服药后半个月开始行右侧颌面部调强野6mv －X SAD100 DT 6000cGy／30F／40d，放疗后颌面部MRI如图2. 3所示。
图2. 3 放疗后颌面部MRI
患者于放疗后3个月复查，查MRI显示（图2. 4）：右肝肿物切除及胆囊切除术后改变，肝硬化，脾肿大，门脉高压表现；脾脏部分栓塞后，多发Gamma－Gandy小体。脾静脉及门静脉主干部分血栓。右肝Ⅶ段小囊肿。较前片肝内结节灶增多、增大，癌灶考虑；腹水较前减少，胃壁稍增厚，请结合临床。
图2. 4 3个月后复查MRI
考虑患者肝内又出现肿瘤复发，因此评估后行TACE及肝脏肿瘤射频消融术。行经皮肝穿刺肝肿瘤射频消融术射频功率为60W，共12min；于半个月后行肝动脉化疗栓塞术，术中见肝内多发结节状肿瘤染色，注入THP 50mg，水化艾恒100mg＋碘油7mL。
患者于栓塞治疗后1个月复查，查肿瘤指标提示：AFP:61. 02ng／mL，颌面MRI显示右侧下颌骨升支转移瘤放疗后改变，较前片增大，左侧下颌骨升支转移瘤较前明显进展。上腹部增强CT提示：①右肝部分及胆囊术后、TACE术后，肝内多个碘油沉积，部分病灶仍有活性；②肝硬化，脾大伴部分栓塞、多发侧支开放、少量腹水，脾静脉血栓；③脐旁囊性灶，请结合临床；④右肝小囊肿，主动脉壁钙化。考虑先前靶向治疗及TACE效果不佳，下一步进行免疫＋靶向＋面部超声治疗。检查结果见图2. 5和图2. 6。
图2. 5 颌面部MRI提示转移灶较前进展
图2. 6 CT提示肝内多发转移
给予患者Keytruda 100mg治疗；给予Keytruda 150mg免疫治疗每月1次，共3次，并于第一次免疫治疗后联用仑伐替尼1＃qd治疗；后加用起纳武单抗200mg静滴1次。
患者复查肿瘤指标：AFP 882. 49ng／mL,CA－125 38. 3U／mL。查上腹部增强CT:①肝癌治疗后复查，与前片相仿。②肝硬化、脾肿大伴前缘条片梗塞灶，脾静脉及门静脉栓子形成，胃底食管下段静脉曲张。腹腔积液较前有所增多。腹膜后及系膜多发淋巴结。查颌面增强MRI（图2. 7）：两侧下颌骨升支、额骨多发转移。考虑肝内仍有肝癌病灶，行TACE治疗，术中见肝内多个结节状肿瘤染色，注入100～300μm Callisphere载药微球（载THP 50mg）的2／3 ＋碘化油5mL的1／3混合乳剂，并间隔灌注水化艾恒100mg。出院后于当地医院行纳武单抗200mg注射2次，具体不详。
图2. 7 颌面部MRI提示转移灶较前再次进展
再次 TAEC 治疗后2个月，患者于我院末次复查。查生化：总胆红素1407. 45μmol／L，白蛋白29. 4g／L。查肿瘤指标：AFP 14ng／mL,CA－125 260U／mL;CA－199 55. 12U／mL。查腹部增强CT:①肝癌治疗后复查，较前片肝内病灶相仿。②肝硬化、脾大（前缘小片梗死），食管胃底静脉曲张，腹水；门静脉高压征象，门静脉栓子形成，脾静脉闭塞伴侧支循环形成，较前腹水增多，大致相仿。③腹膜后及系膜多发淋巴结。查颌面增强MRI（图2. 8）：两侧下颌骨升支、额骨多发转移，较前片左下颌骨升支占位略缩小，右颞部脑膜新发转移，均大致相仿；查颅脑增强MRI（图26. 9）：对比前片双侧下颌骨升支、蝶骨及右侧为主额颞骨转移瘤进展明显；两侧额叶为主多发小斑点灶，较前稍增大，考虑转移，建议复查；右眼视网膜脱离，请结合专科。
图2. 8 面部MRI
图2. 9 颅脑增强MRI提示肿瘤转移进展
经讨论后考虑肿瘤转移进展，患者一般状况差，予以支持治疗改善一般状态后出院。患者出院后前往上海进行重离子治疗，大约在发病3年后逝世。图2. 10所示为患者的治疗过程。
图2.10 患者的治疗过程
5．临床思维导图（图2. 11）
图2. 11 临床思维导图
肝细胞肝癌（hepato cellular carcinoma,HCC）是最为常见的肝恶性肿瘤，在全世界范围内肿瘤发病率位列第六位，死亡率位列第三位。作为乙肝大国，我国HCC的发病率和死亡率均位居世界前列。HCC起病隐匿，在早期缺乏特异性症状和较为可靠的监测分子，早期不容易发现，同时HCC往往进展很快，这导致多数患者在确诊时已发展为中晚期肝癌，伴随肝内转移、血管侵犯，甚至远处转移，失去手术机会。近年来，伴随着肝动脉化疗栓塞术、消融、放疗等新治疗手段的出现，在一定程度上能改善患者的预后，但总的来说，肝癌的治疗效果尚不尽如人意。在本案例中，患者在术前进行了辅助TACE，术后也进行了预防性的 TACE 治疗。在我国2017版肝癌诊治规范中，TACE的治疗地位上升，它是目前被公认的最常用的肝癌非手术治疗手段。此外，该患者在发生肝内复发后，亦进行了射频消融治疗。亚太肝脏学会在2009年根据亚洲地区情况，基于共识发布的治疗流程中，认为对于直径≤5cm的病灶，局部消融可作为手术切除外的另一种重要选择；亦有研究表明，TACE联合射频消融治疗可以显著改善HCC的预后。因此可以看到，TACE和射频消融作为介入操作手段，在肝癌的治疗中也有着举足轻重的作用，显示了多学科交叉在肝癌治疗中的重要性（图2. 12）。
图2. 12 TACE和射频消融在肝癌中的作用
索拉非尼是HCC分子靶向治疗的代表，同时是第一个，也是2018年前唯一获得美国食品药品监督管理局认可的用于HCC的靶向药物。索拉菲尼是多激酶的抑制剂，通过作用Raf／MEK／ERK／酪氨酸激酶（TKs）以及血管内皮生长因子受体2／3（VEGFR-2/ -3）等来发挥抗肿瘤作用。临床研究表明，索拉非尼能延长中晚期HCC患者的生存时间。然而，有许多患者对索拉菲尼治疗应答不良。其中，大多数患者在治疗数月后发生对索拉菲尼的耐药，进而导致肿瘤进展。在本案例中，患者在发生第一次远处转移后即使用了口服索拉非尼的治疗，但疗效并不显著，因而选择了其他的靶向或者免疫治疗方式。
除索拉非尼以外，仑伐替尼也成了美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南推荐的进展期肝癌一线治疗的靶向药物。仑伐替尼是一种靶向VEGF受体1／2／3、FGF受体1／2／3／4、PDGFRα、RET和KIT等多个靶点的口服多激酶抑制剂。在一项全球、随机对照、开放设计、Ⅲ期非劣效性研究（REFLECT研究）中，仑伐替尼主要研究分析总人群OS不劣于索拉非尼（生存中位数，仑伐替尼vs索拉非尼为13. 6 vs 12. 3），而且其亚组分析显示亚裔、HBV背景的患者，对仑伐替尼的响应更好。
此外，瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等药物被列为一线治疗无效后的二线治疗药物。其中，RESORCE研究显示，瑞戈非尼二线治疗显著延长生存期中位OS达10. 6个月（图2. 13），在整体人群中瑞戈非尼治疗OS达10. 6个月，与安慰剂相比，中位OS显著延长2. 8个月，死亡风险显著降低37％；而索拉非尼－瑞戈非尼序贯治疗中位OS达26个月，较索拉非尼＋安慰剂组延长6. 8个月。
图2. 13 瑞戈非尼、仑伐替尼、索拉非尼治疗效果
而近年来，免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂治疗为肝癌患者带来新的机会。尽管两款免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）在单药的临床试验中表现均不甚佳，但在帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗的临床研究中（仍在进行），该两药联用显示出了不俗的治疗效果，疾病控制率达到93. 3％，客观缓解率达到50％；在多项进行中的中晚期HCC一线药物临床试验中，初步显示免疫联合治疗客观缓解率（objective response rate,ORR）部分较单药有优势，可见免疫治疗在HCC治疗中的潜力巨大。
近年来，肿瘤治疗领域多学科综合治疗模式受到高度关注，2017版《原发性肝癌诊疗规范》首次提出了中国特色分期，同时重点强调多学科综合治疗（MDT） 。肝癌MDT应强调联合一线治疗，手术TACE靶向／免疫／抗病毒等。德克萨斯大学西南医学中心2006年10月至2011年9月期间确诊的355例HCC患者中有105例接受MDT模式诊疗，250例接受传统模式的常规诊疗，对比显示MDT治疗模式显著延长了肝癌患者生存期（图2. 14）。
图2. 14 MDT诊疗与常规诊疗的效果对比
在本案例中，患者首次复发的部位位于颌面部，该类复发较为少见，但亦有文献报道部分肝癌是由于颌面部肿瘤切除后病理显示肝细胞肝癌而得以发现。肝癌转移至颌面部的原因尚不明确，有研究认为癌细胞转移至下颌骨是由于下颌角和颏孔区的血管走形突然改变，为癌栓形成营造了良好的环境，最终导致肿瘤转移。而肿瘤侵袭牙龈和颏部则可能是肿瘤细胞通过正在发育的或基底膜损坏的毛细血管壁而发生转移。
该患者肿瘤初发时肿瘤不大且甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）不高，属于AFP阴性的肝癌病例，在发现时尚未有肝内或远处转移，但该患者在术后2个月左右即出现可疑的复发，但没有找到病理学的根据，在已经进行过预防性TACE的情况下，无法对其做针对性的治疗。而患者在随后的一年内定期复查腹部CT／MRI，并未发现有肝内复发的征兆，而其复发的位置为颌面部，就诊时颌面部复发的肿瘤已经有一定的规模，提示肿瘤远处转移可能已有不短的时间。因此，这一例患者的复发状况也提示我们，对于早期有可疑复发的HCC患者，尤其是初发AFP阴性的患者，对于患者复发的监测要尤其小心，尤其要注意患者的主诉，从而针对性发现线索。在该案例中，患者肿瘤初发及复发初期AFP并不高，但在复发的后期出现过AFP急剧升高的情况，但后又下降。这种情况可能是由于该患者HCC病灶的异质性所致，后期下降的部分原因可能是靶向和免疫治疗对AFP阳性的肿瘤有效，但亦有可能是患者慢性乙肝急性加剧而导致AFP升高。此处要注意对于AFP升高原因的判断。该患者在肿瘤复发后尝试了上文所述的多种治疗手段，但总体而言，效果并不理想，这也反映了目前进展期肝癌的非手术治疗现状：存在大量对于靶向药物不敏感的患者，同时当肿瘤进展后，由于肿瘤负荷过重，靶向药物和免疫治疗达不到预期的效果；而该患者并未对肿瘤进行基因测序，因此在靶向或免疫药物的选择上不具备针对性；尽管该患者并未出现对于靶向和免疫治疗明显的不良反应，但由于疾病进展迅速且前期治疗效果不佳，在靶向／免疫药物的使用上并不规律，其联合治疗的效果也并不显著，这也提示我们对于进展期肝癌的非手术治疗选择不应过度犹豫，对于条件允许的患者，在充分沟通后，应及时进行适合且规范的靶向／免疫治疗，争取缩小复发肿瘤，延缓肿瘤进展，为患者争取更长的生存时间。
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作者简介： 徐俊杰，2018级临床医学博士后，主攻方向为肝癌的微创精准诊疗。
指导老师： 蔡秀年，教授，主任医师，浙江大学医学院附属邵逸夫医院，主攻方向为微创外科。