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1．病情概述
患者，男性，48岁，发现腹股沟肿块1年余，切除术后1个月余。患者1年余前发现左侧腹股沟皮肤肿块，为黑痣样，边界不清，初始约黄豆大小，无疼痛，无压痛，无局部红肿，无皮肤破溃，未予重视。皮肤肿块于半年内长至约5cm大小。1个月余前患者因肿块局部破溃疼痛，至当地医院就诊，予行腹股沟肿块切除术，术后病理示“（左侧腹股沟）恶性黑色素瘤”，术后未予其他治疗。术后2周余患者再次发现腹股沟肿块，进行性增大，目前肿块约鸭蛋大小，无疼痛、局部红肿、皮肤破溃等不适。拟“恶性黑色素瘤”入院。入院后予以完善术前评估，考虑为临床Ⅲ期（淋巴结转移阳性）的恶性黑色素瘤，行根治性左侧腹股沟淋巴结清扫，术后予以为期1年的PD－1单抗免疫治疗，患者目前仍在治疗中，无复发迹象。
2．接诊印象
患者左侧腹股沟肿块术后，病理提示恶性黑色素瘤。
由于我国恶性黑色素瘤好发于肢端，尤其是足底，为了鉴别上次手术切除的腹股沟肿块属于原发性还是转移性，我们对该患者进行了详细的查体，并未发现下肢皮肤有任何可疑黑痣样肿物，反复确认首次手术的病灶为黑痣样，边界不清，故认为当时切除的左腹股沟肿块为原发。
查体发现左侧腹股沟可及多枚肿大淋巴结，融合成团，边界清，活动度欠佳，符合典型的转移性淋巴结特征。
3．病史回顾
1）主诉：发现腹股沟肿块1年余，切除术后1个月余。
2）简要病史：发现腹股沟肿块1年余，局部切除术后1个月余。近期腹股沟肿块增大明显，目前肿块约鸭蛋大小，无疼痛、局部红肿、皮肤破溃等不适。
3）既往史：乙肝小三阳10余年。
4）个人史：工人。有饮酒习惯，饮白酒，每天100mL，已饮30年，未戒。有吸烟习惯，每天10支，已吸30年，未戒。其他个人史、家族史无殊。
5）查体：神清，精神可，皮肤巩膜无黄染，左侧颈部可及一长约5cm的手术瘢痕，心肺听诊无殊，腹软无压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，左侧腹股沟可及多枚肿大淋巴结，融合成团，约7cm×6cm，质中界清，活动度欠佳，无压痛，表面可及一长约5cm手术瘢痕。双下肢无水肿，神经系统查体阴性。
6）辅助检查
血常规、糖脂肝肾功能、电解质等正常、肿瘤标志物基本正常。2018 －12 －30 （当地医院）： （左侧腹股沟）恶性黑色素瘤。免疫组化：HMB45 （+） 、 Melan －A （+） 、S100（+） 、CD34（-） 、Desmin（-） 、SMA（+） 、LCA（-） 、Ki67（30% +） 、CK （-）、EMA（-）。全腹增强CT见图12. 1。PET－CT见图12. 2。
图12. 1 全腹增强CT：左侧腹股沟区占位，结合病史肿瘤复发考虑，请结合临床。左侧腹股沟管积液。少量盆腔积液。肝硬化、脾大（左侧腹股沟区见一团块状高密度影，大小约5. 5cm×5. 0cm，边缘不规则，密度不均匀，增强扫描病灶可见不均匀强化；病灶左后缘紧贴左股动静脉，局部分界欠清晰。左侧腹股沟管增宽，内见水样低密度影，增强扫描无强化）
图12. 2 PET－CT：左侧腹股沟肿块切除术后改变，左侧腹股沟区见多发不规则团块、结节影，相互融合，FDG代谢增高，结合临床及病理，考虑符合恶性黑色素瘤形态及代谢表现
4．病情演变
患者左腹股沟恶性黑色素瘤初诊时即有淋巴结转移。考虑到当地医院未行规范化的区域淋巴结清扫，术后残留转移淋巴结增大，PET－CT排除远处转移，根据恶性黑色素瘤TNM分期及指南，治疗方案可参考临床Ⅲ期（淋巴结阳性），以及淋巴结复发的路径。
经我院肿瘤中心讨论，决定行腹股沟淋巴结清扫（浅组＋深组），及术后辅助治疗。淋巴结清扫术中同期行腹股沟疝修补。排除手术禁忌后行腹股沟淋巴结清扫（浅组＋深组）＋腹股沟疝修补术。术中见患者左侧腹股沟下区多发淋巴结，相互融合，形成一巨大肿块，大小约15cm×10cm，质硬，色黑，累及皮肤。腹股沟管区可及一肿块，长约10cm质软，经腹股沟内环与腹腔相联系。
患者手术后恢复顺利。1周后拔除腹股沟引流管。
术后病理报告：送检左腹股沟淋巴结浅组，皮肤中央手术疤痕区下可见一灰黑结节，镜示：真皮层及1／2枚淋巴结内肿瘤细胞呈片状、巢团状，浸润性生长；瘤细胞异型，呈梭形或上皮样，胞质丰富红染，核偏位，核仁明显，肿瘤局部见大片坏死，送检左腹股沟淋巴结深组9枚，未见肿瘤转移。
病理诊断：（左腹股沟深淋巴结浅组）软组织及淋巴结转移性恶性黑色素瘤。
根据TNM分期（表12. 1），由于患者原发肿瘤大小和浸润深度不详，淋巴结转移诊断明确，判断为病理Ⅲ期，需进行辅助治疗。
表12. 1 TNM分期
辅助治疗的主要目的是降低患者复发、转移等风险。适用人群：高危期（ⅡB～ⅢA期）及极高危（ⅢB～Ⅳ期）患者。对于恶性黑色素瘤，目前证据最多的是高剂量α－2b干扰素治疗。最新的辅助治疗方案包括BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（辅助治疗BRAF突变的患者）或者使用PD－1单抗。
目前，PD－1单抗为NCCN指南推荐的首选辅助治疗、中国临床肿瘤学会指南推荐的Ⅲ～Ⅳ期恶性黑色素瘤的首选辅助治疗。
排除相关禁忌证后，该患者于术后1个月行PD－1单抗（特瑞普利单抗240mg Q3W）治疗1次，过程顺利，反应轻微。标准免疫治疗持续1年。
5．临床思维导图（图12. 3）
图12. 3 临床思维导图
恶性黑色素瘤的辅助治疗，是从干扰素治疗到免疫治疗的转变。
恶性黑色素瘤的辅助治疗目前证据最多的是高剂量α－2b干扰素治疗。针对我国患者，推荐采用改良的干扰素剂量1500万 IU／m 2 d×4W＋900万IU tiw×48W治疗1年，亦可遵循NCCN指南推荐的标准剂量（2000万 IU／m 2 d ×4W,1000万IU／m 2 tiw×48W）。对于高危（ⅡB～ⅢA） 、高龄、有并发症或无法耐受的患者，亦可选用1个月大剂量干扰素来代替1年干扰素。干扰素的主要不良反应包括流感样症状、骨髓抑制、肝功能损伤、乏力、精神神经症状、自身免疫反应等。尤其是流感样症状临床上发生率较高。
免疫治疗是以免疫系统为作用靶点，通过阻断免疫抑制通路或直接发挥免疫刺激作用，以增强机体的抗肿瘤免疫反应。近年来，以免疫检查点抑制剂尤其是PD－1抗体为代表的免疫治疗，已经开启了肿瘤治疗的新时代，而由于黑色素瘤的免疫原性，各类免疫治疗在黑色素瘤中的应用最早，也最为广泛。
CTLA－4是T细胞表面的一种关键的抑制性调节受体，可与表达在树突状细胞及其他抗原提呈细胞表面的CD80、CD86结合，抑制T细胞的活化及扩增从而抑制免疫反应。伊匹单抗是一种针对 CTLA－4的单克隆抗体，是目前唯一批准用于治疗肿瘤的抗CTLA－4单抗药物，2011年3月由美国首批，中国未获批上市，目前处于原研进口申请临床阶段，而且缺乏与干扰素的直接对照临床研究。同时，鉴于其免疫相关不良反应的发生率较高，2019年NCCN并未将其纳入辅助治疗方案。
PD－1是一种表达在活化细胞表面的抑制性调节受体，PD－1与其配体PD－L1结合后通过抑制免疫反应而促进肿瘤进展。2014年，PD－1单抗帕博利珠单抗Keytruda （pembrolizumab）通过了美国食品药品监督管理局审批，用于二线治疗已经接受过Ipilimumab（ CTLA－4抗体）治疗但仍有进展，或对Ipilimumab和BRAF抑制剂双重耐药的BRAF V600基因变异的晚期黑色素瘤患者。2015年，美国食品药品监督管理局扩展批准Keytruda的适应证，允许其作为一线药物用于不可切除或转移性黑色素瘤患者，同时不用考虑患者的 BRAF 突变状况。2018年7月，Keytruda正式获得国家药品监督管理局批准，主要用于一线治疗后疾病发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤。2018年12月17日，国家药品监督管理局有条件批准首个国产PD－1单抗——特瑞普利单抗注射液上市。自此以后，国产PD－1抗体包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等也先后获批，在局部晚期或转移性黑色素瘤上得到广泛应用。
其他免疫治疗药物，如Aldesleukin（Proleukin ® ）：靶点IL2R。1992年5月由美国获批，Aldesleukin是一种重组人白介素2产品，批准用于治疗成年人转移性肾细胞癌（转移性肾癌）和转移性黑色素瘤。
溶瘤病毒是一类能感染肿瘤细胞并复制，而最终导致肿瘤细胞裂解的病毒。T－vec为HSV－1衍生的溶瘤免疫治疗药物。一项Ⅲ期临床研究表明溶瘤病毒T－vec在晚期黑色素瘤患者中可以带来长期生存获益，耐受性好，目前已被美国食品药品监督管理局批准用于黑色素瘤治疗。
分子靶向药物： 中国恶性黑色素瘤BRAF－V600E的变异率为26％。迄今为止，维莫非尼（Vemurafenib，商品名Zelboraf）是唯一获得中国食品药品监督管理局批准用于治疗晚期BRAF－V600E突变的黑色素瘤的分子靶向药物。多项国际多中心Ⅲ期临床试验和我国的研究均充分证明了维莫非尼具有明显的生存获益。另有几种MEK1／2抑制剂已在美国上市，中国尚未获批上市。甲磺酸伊马替尼（格列卫）对于CKIT基因突变的黑色素瘤患者有效，可作为CKIT突变型晚期黑色素瘤的治疗手段。
结合该病例，患者属于病理Ⅲ期，具有较高的复发风险，需要进行辅助治疗。根据2019年CSCO指南，Ⅲ期患者首选PD－1单抗，其次是高剂量干扰素治疗。相比干扰素治疗，PD－1免疫治疗的不良反应相对较轻，更容易被耐受，每3周治疗1次，患者的依从性更好。随着多种国产PD－1抗体相继获批，并有部分药物纳入医保，患者的经济负担也大大减轻。
如果患者在PD－1治疗过程中出现复发转移，可采用CTLA－4单抗、BRAF抑制剂（如检测出BRAF V600E突变） 、达卡巴嗪等化疗药物、抗血管生成靶向药物，以及不同治疗的联合方案等。
（本病例除与胃肠外科协作手术外，无特别的MDT讨论。）
1．对于皮肤肿物的首次治疗必须规范化
术前充分评估，术中及时行冰冻病理检查，术后根据病理报告及时跟进诊治，是任何一个皮肤肿物的规范诊治流程。
该患者因腹股沟皮肤肿物于当地医院就诊，术中单纯切除肿块后，未行冰冻病理检查，术后病理结果报告恶性黑色素瘤后也未进行进一步治疗，直至腹股沟淋巴结复发。当地医院术前评估不足，未考虑到肿瘤为恶性的可能性；术中未行冰冻病理检查，未及时行扩大切除和前哨淋巴结活检；术后病理报告出来后未及时跟踪，导致患者长时间未接受进一步诊治，直到淋巴结复发。该患者至我科后，经过根治性淋巴结清扫（恶性黑色素瘤的根治性腹股沟淋巴结清扫通常要求清扫数目不少于10枚）及规范的术后辅助免疫治疗，取得了良好的疗效。
除了恶性黑色素瘤以外，临床其他的皮肤恶性肿瘤也不少见，包括皮肤鳞癌、基底细胞癌、隆突性皮肤纤维肉瘤等，有时与良性皮肤肿物并不容易互相鉴别。可见临床上对于皮肤肿块不能掉以轻心，需要仔细评估有无可疑征象，并做好病理为恶性的准备。
2．随着免疫治疗的快速发展和广泛应用，局部晚期和晚期恶性黑色素瘤的预后得到了明显改善
作为肿瘤外科医生，除了规范完成手术治疗以外，对肿瘤的综合治疗（化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等）需要有全面的认识，时刻跟踪指南更新和研究进展，对于复杂病例，应积极与相关科室进行多学科讨论，为患者制定最合适的治疗方案。
3．对于肿瘤免疫治疗疗效的预测指标（包括临床病理特征、分子标记物等）是近年研究的热点
黑色素瘤作为免疫治疗药物应用最广泛、研究最前沿的实体肿瘤，对其免疫治疗耐药相关机制的研究也相对深入。例如有研究表明，恶性黑色素瘤干扰素受体信号通路以及抗原递呈通路的缺陷，如JAK1／2突变，与PD－1抗体的原发及获得耐药有关；另外，基于转录组的分析发现 PD－1的耐药也与肿瘤的免疫微环境相关，而MHC－I的表达下调是其标志之一。克服PD－1耐药的新型治疗手段是将来重要的研究领域，这些潜在耐药机制为其提供了理论基础。而且，上述研究的思路不仅限于恶性黑色素瘤，也给其他实体瘤中免疫治疗敏感性的相关研究提供了线索。
1．中国临床肿瘤学会指南工作委员会．中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南（2019）．
2. NCCN clinical practice guidelines in oncology: cutaneous melanoma （2019. V1）,2019．
3. EGGERMONT A M M, BLANK C U, MANDALA M, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage Ⅲmelanoma. N Engl J Med,2018,378 （19）:1789－1801．
4. SHOUSHTARI A N, BAO R, LUKE J J. PD －1 Blockade in Chinese versus western patients with melanoma. Clin Cancer Res,2020,26（16）:4171－4173．
5. LAROCCA C A, LEBOEUF N R, SILK A W, et al. An update on the role of talimogene laherparepvec （T-VEC） in the treatment of melanoma: best practices and future directions. Am J Clin Dermatol,2020,21（6）:821－832．
6. SI L. Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients: large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432 －case cohort. Eur J Cancer, 2012,48（1）:94－100．
7. ZARETSKY J M,GARCIA－DIAZ A,SHIN D S,et al. Mutations associated with acquired resistance to PD－1 blockade in melanoma. N Engl J Med,2016,375（9）:819－829．
8. SHIN D S,ZARETSKY J M,ESCUIN－ORDINAS H,et al. Primary resistance to PD －1 blockade mediated by JAK1／2 mutations. Cancer Discov, 2017, 7 （2）： 188－201．
9. LEE J H,SHKLOVSKAYA E,LIM S Y,et al. Transcriptional downregulation of MHC class I and melanoma de －differentiation in resistance to PD －1 inhibition. Nat Commun,2020,11（1）:1897．
作者简介： 陈艳妍，2018级临床医学博士后，主攻方向为胃癌的基础与转化研究。
指导老师： 滕理送，主任医师，浙江大学医学院附属第一医院，主攻方向为胃肠及甲状腺肿瘤。