病例11
一例肺移植的波折治疗

第一部分 病情变化过程

1．病情描述

患者，男性，56岁，因“反复胸闷气促8余年”来我院就诊，诊断为：①慢性阻塞性肺病；②Ⅱ型呼吸衰竭；③2型糖尿病；④骨质疏松。因病情持续加重（图11. 1），多次发生严重急性呼吸衰竭伴高碳酸血症，内科治疗不能改善患者病情，因此来我科进行肺移植前评估，我科评估其有肺移植适应证。

2．接诊印象

供者患者，男性，17岁，因“血小板减少11年，意识不清1天”入院，因脑出血脑死亡。经家属同意后自愿捐献器官，捐献时气管插管2天。既往因肾功能不全，供者在当地医院长期腹透。供者供体肺部CT以及离体左肺见图11. 2。

3．病史回顾

全麻下行左肺移植＋右肺中叶切除术，经过顺利。

术后治疗：他克莫司＋泼尼松（抗排异治疗），舒普深（抗细菌感染治疗），伏立康唑（抗真菌感染治疗），更昔洛韦（预防病毒感染治疗）。

4．病情演变

术后3天：复查肺部CT（图11. 3），左下肺出现一实性病灶。

术后4天：复查气管镜，提示少量黄脓痰，拔除气管插管，拔管后高流量和无创交替辅助呼吸。

术后5天：胸闷气促加重，PaCO 2 显著升高，重新气管插管，复查气管镜，大量黄脓痰。故立即更改治疗方案，改替加环素＋舒普深。

术后的各项检查见图11. 4～图11. 7。

术后5天：患者夜间体温显著升高，39. 1℃。

术后6天：复查肺部CT：可见左侧移植肺下叶出现大面积实变！立即更改抗生素为替加环素＋多黏菌素B治疗。更改抗生素治疗方案后，患者发热逐渐好转，CRP及PCT缓慢下降。同时，每日痰培养没有发现细菌感染。此时的各项检查见图11. 8～图11. 11。

术后12天：患者再次出现高热，查体温39. 1℃，予以流感病毒筛查，证实为甲流感染，故加用奥司他韦。同时考虑替加环素副作用（肝功能损害，总胆红素持续上升），停用替加环素，改多黏菌素联合美罗培南抗感染。此时的各项检查见图11. 12和图11. 13。

术后13天：查气管镜可见中等量左肺金黄色稀薄痰，氧合指数300, CRP 169mg／L。术后13天左肺气管镜吸出金黄色稀薄痰见图11. 14。

术后14天：氧合指数250,CRP 147mg／L。

术后15天：氧合指数200,CRP 110mg／L。

术后16天：氧合指数低于150,CRP 107mg／L。肺部CT（图11. 15）提示移植左肺出现完全实变，基本丧失氧合功能。

我们进一步反思：究竟是什么原因导致肺功能持续恶化？是细菌感染，病毒感染，真菌感染，还是排异？

回顾患者的整个治疗过程，患者第二次更改抗生素治疗方案后，痰培养已无细菌生长，甲流病毒感染虽经治疗，但仍能持续监测到病毒复制。同时，我们观察到，移植术后为控制感染，有时需将他克莫司浓度降低以提高自身免疫力，结合FK506变化（图11. 16），我们高度怀疑可能是排异导致的肺实变。

但患者的病情紧急，需要立即调整治疗方案，而排异和病毒感染两者难以鉴别，如果是病毒感染，按照排异予以大剂量激素治疗，则会导致感染加重；如果是排异，不及时处理则会导致移植肺不可逆损伤而危及生命。因此，我们先使用甲强龙80mg q8h，小剂量激素试探治疗，同时抗感染治疗不松懈，奥司他韦＋帕拉米韦抗病毒，继续美罗培南＋多黏菌素B抗感染治疗。

术后17天：患者氧合好转，但尿量减少，肌酐迅速上升。

术后18天：患者氧合进一步好转，但无尿，停多黏菌素，改头孢他啶阿维巴坦，CRRT支持治疗。

术后19天：PRA定性报告回报阳性，说明可能存在排异。同时进行MDT，同意目前抗排异治疗方案。

术后20天：继续甲强龙500mg ×3天，同时加用丙种球蛋白，继续多黏菌素治疗。

术后22天：PRA定量报告DSA阳性，这就明确了存在排异。改他克莫司目标浓度10～15，加用骁悉抗排异。此时的检查见图11. 17和图11. 18。

术后25天：复查肺部CT（图11. 19），肺部实变明显好转。

术后27天：停用多黏菌素，改头孢他啶阿维巴坦单药治疗，减少药物副作用。术后治疗方案调整及体温、心率变化见图11. 20。

术后63天：患者复查肺部CT（图11. 21）：移植肺已能正常发挥功能。

5．临床思维导图

（1）抗感染治疗药物，随着患者的实验室检测结果及影像学检查结果不断调整（图11. 22）。

（2）术后患者经历了多种并发症（图11. 23）。

（3）尽管经历多种波折，但患者最终还是顺利康复（图11. 24）。

第二部分 文献分享与思考

1．肺移植历史

1963年，美国密西西比大学James Hardy进行了首例人类肺移植，患者术后第18天死亡，全球肺移植尝试均失败告终；1983年11月7日，加拿大多伦多总院Cooper教授为一位58岁男性终末期肺纤维化患者行右单肺移植，术后6周患者出院并恢复工作，存活时间6. 5年，标志了现代肺移植的开端。

2．全球肺移植现状（图11. 25）

目前，全球注册肺移植中心256个，全世界肺移植总量64803例（1985—2017） 。

3．中国肺移植现状

中国目前具有肺移植资质医院42家，至2018年底全国肺移植总数共1640例，近三年增长率分别为38. 8％、46. 6％、34. 8％（见图11. 26） 。

4．肺移植适应证

肺移植是目前治疗终末期肺病唯一有效的办法！

2014年国际心肺移植协会：若不行肺移植手术，2年内有肺部疾病导致死亡的高风险（>50%）；肺移植术后存活90天的可能性大（>80%）；肺移植术后5年有足够的肺功能的可能性大（>80%） 。

2019年中国肺移植联盟：慢性终末期肺疾病患者经最优化、最合理治疗，肺功能仍进行性降低，无进一步内科或外科治疗的可能，2年内因肺部疾病致死的风险极高（>50%），即应考虑肺移植。

5．肺移植禁忌证

绝对禁忌证： ①难以纠正的心、肝、肾等重要脏器功能不全（器官联合移植除外）；②恶性肿瘤晚期；③无法通过介入治疗或冠脉搭桥手术治疗缓解的冠心病或合并严重的左心功能不全（但部分患者经严格筛选后考虑心肺联合移植）；④生理状态不稳定，如急性败血症、急性心肌梗死和急性肝衰竭等；⑤无法纠正的出血倾向；⑥依从性差，不能配合治疗或定期随访；⑦未治疗的精神疾病或心理状况无法配合治疗者；⑧缺乏可靠的社会、家庭支持。

相对禁忌证： ①年龄＞75岁（但年龄仅为一项参考条件，无绝对上限）；②进行性或严重的营养不良；③严重的骨质疏松；④移植前使用机械通气和（或）体外生命支持（需要谨慎对待，要排除其他重要脏器急性或慢性功能不全后考虑行肺移植）；⑤存在着高毒力或高度耐药的细菌、真菌定植或感染，或特定的分枝杆菌菌株定植及感染（如慢性肺病感染且预测肺移植术后难以控制者）；⑥乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染排除肝硬化和门脉高压且无明显临床症状，影像学和生化检查无异常者可行肺移植；⑦HIV感染（ HIV－RNA检测阴性并联合抗逆转录病毒治疗者，可以考虑在具有HIV丰富治疗经验的移植中心行肺移植）；⑧洋葱伯克霍尔德氏菌、唐菖蒲伯克霍尔德氏菌、多重耐药的分枝杆菌感染者（得到充分治疗和控制者可在感染治疗经验丰富的中心行肺移植）；⑨动脉粥样硬化性疾病（可以在移植前先予以治疗，如冠心病应在肺移植术前先经介入治疗或搭桥术）；⑩其他未达到终末期状态的疾病（如糖尿病、高血压病、消化性溃疡或胃食管反流症等，应在移植前积极处理）。

6．肺移植时机选择

评估标准：呼吸科医师将肺病患者转诊至肺移植科的时机。

特发性肺纤维化、肺囊性纤维化、特发性肺动脉高压患者能够耐受等待供肺的时间更短，应更早行肺移植评估。

移植标准：移植科医师将患者列入肺移植名单的时机。

2～3年的生存率小于50％和／（或）心功能Ⅲ至Ⅳ级水平者。

不希望达到移植标准了才进行肺移植评估！

7．供体选择

我国理想供肺标准：①ABO血型相容；②年龄＜60岁；③吸烟史＜400支／年；④持续机械通气＜1周；⑤动脉血氧分压（partial pressure of oxygen,PaO 2 ）／吸入氧浓度（fraction of inspiration O 2 ， FiO 2 ）＞300mmHg ［呼气末正压（positive end -expiratory pressure,PEEP）=5cmH 2 O,10mmHg =1. 33kPa,1cmH 2 O =0. 098kPa）；⑥胸片显示肺野相对清晰；⑦支气管镜检查各气道腔内相对干净；⑧痰液病原学无特别致病菌。

8．供体维护

（1）积极抗感染治疗。

在脑死亡供肺中神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema,NPE）发生率高，出现NPE后极易发生肺部感染，同时肺水肿会引起肺泡弥散功能下降，导致低氧血症。另外，长期插管卧床，亦常引起坠积性肺炎合并感染发生。

（2）加强气道管理。

适量翻身、拍背，每日行纤支镜检查及吸痰，清理气道，吸净支气管分泌物，确保肺扩张良好，尤其是防止肺下叶不张，经常进行X线胸片检查和血气分析。

（3）液体管理。

4～6cmH 2 O的中心静脉压（central venous pressure,CVP）是肺保存的最佳选择。CVP为8～10cmH 2 O，则有助于肺泡－动脉氧分压差增加。故建议当仅获取腹部器官时，维持CVP为10～12cmH 2 O；仅获取肺脏时，维持 CVP＜8cmH 2 O；如果同时获取腹部器官和肺部，则维持CVP为8～10cmH 2 O。建议输注胶体液，以最大限度地减少肺水肿。

（4）保护性通气。

FiO 2 应控制在40％ ～50％，潮气量为6～8mL／kg，避免潮气量过大而引起肺泡损伤。保持PEEP为6～8cmH 2 O，可防止肺泡萎陷，对于膨胀不全的供肺，在每次吸痰后均应短时间内增加潮气量及PEEP，使萎陷的肺泡重新开放，改善氧合。

（5）获取前激素应用以保护器官功能。

9．肺移植术后的主要死亡原因

肺移植术后早期（30天）内的主要死亡原因为移植物失功，感染在肺移植后的任何时期都是导致死亡的重要原因，细支气管炎是肺移植受者长期生存的巨大阻力。

第三部分 启示与扩展

肺移植目前仍存在巨大的挑战，从受者评估、供体选择、手术操作、术后治疗到术后康复，其中的每一个环节都与患者的预后密切相关，只有根据患者的病情变化做出正确判断并调整治疗方案，才能让患者尽早康复，提高生存率。

肺移植患者由于术后需要长期使用免疫抑制剂进行抗排异治疗，术后需要长期卧床，而肺部作为长期与外界相通的气管，极易发生感染。近年来，由于监护室中抗生素的大量应用，目前肺移植后感染的细菌多为耐药肺炎克雷伯菌或鲍曼不动杆菌，治疗难度极大。

抗感染治疗是肺移植术后治疗的重要组成部分。该病例中所采取的供肺在获取时符合供肺获取标准，但获取前已气管插管2天，其CT结果发现左肺（供肺）存在一微小感染病灶，因此移植后受者面临感染风险。在术后第3天，复查肺部CT提示原来供肺感染灶位置的感染范围进一步扩大，患者第5天复查气管镜发现大量黄脓痰，细菌培养结果也发现了耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌肺炎克雷伯菌，因此及时更改抗感染治疗方案，改替加环素＋舒普深治疗，效果不明显后进一步改用替加环素＋多黏菌素B治疗，患者感染症状才得到控制，体温开始下降。患者术后出现甲流感染，考虑患者免疫力低下，为院内感染所致，因此也及时予以抗病毒治疗。

肺移植患者术后的抗排异治疗同样重要，但抗排异治疗的同时往往会导致机体免疫力低下，加重感染，因此肺移植术后如何平衡抗排异及抗感染治疗十分重要！该病例中，患者术后13天开始出现氧合指数持续下降，CT提示肺内实变逐渐加重，直至移植左肺基本丧失功能，但具体是什么导致肺实变？肺内感染和急性排异都可能导致肺实变，但两者的治疗方法不同。如果是急性排异，需要大剂量激素冲击治疗；如果是感染，激素冲击治疗将导致感染加重，进一步危及生命。因此在术后第16天时进行了全院MDT，讨论焦点在于到底是感染还是排异，但由于缺乏群体反应性抗体检测结果，无法最终明确。当时是周五，送检群体反应性抗体结果需要等到下个周一出结果，但患者如果不及时得到处理，将会出现生命危险。结合多学科意见，最终我们采取了一个比较中立的治疗方案：使用甲强龙80mg q8h，小剂量激素试探治疗，同时抗感染治疗不松懈，奥司他韦＋帕拉米韦抗病毒，继续美罗培南＋多黏菌素B治疗细菌感染。使用激素后，患者氧合出现好转，为我们争取到了等待群体反应性抗体报告结果的时间，群体反应性抗体报告证实存在排异后立即予以激素冲击治疗，患者移植肺功能得到恢复。该病例的经验也为我们肺移植术后不能确定是否存在排异时，使用小剂量激素试探治疗提供了参考。

于2016年建科开始开展肺移植手术，该病例是2019年我科进行的一例肺移植患者，在当时尚存在经验不足，但随着时间推移，抗菌药物逐渐进步，治疗经验逐步积累，目前已很少碰到如此复杂的病例。2020年我科完成了全球首次两例老年新型冠状病毒性肺炎终末期患者的肺移植，并将结果发表于外科学权威杂志Annals of Surgery;2020年，浙一肺移植围手术死亡率已达全国最低，达到世界先进水平，治疗费用也进一步降低，这得益于多学科治疗经验的积累和发展。今后，浙一肺移植科将会继续向前发展，为更多患者提供服务。

参考文献

1. LUND L H,KHUSH K K,CHERIKH W S,et al. The registry of the international society for heart and lung transplantation: thirty － fourth adult heart transplantation report－2017,focus theme: allograft ischemic time. J Heart Lung Transplant,2017,36 （10）:1037－1046．

2. HU C X,CHEN W H,HE J X,et al. Lung transplantation in China between 2015 and 2018. Chin Med J （Engl）,2019,132（23）:2783－2789．

3. WU B, HU C, CHEN W, et al. China lung transplantation developing: past, present and future. Ann Transl Med,2020,8（3）:41．

4. Branch of Organ Transplantation of Chinese Medical Association N Q M,Control Center for Lung Transplantation. Guideline on the standard of lung transplantation donors and the acquisition and transshipment in China （in Chinese）. Organ Transplant,2018, 9:325－333．

5. FROST A E. Donor criteria and evaluation. Clin Chest Med,1997,18（2）:231－237．

6. HAN W,ZHU M,CHEN J,et al. Lung Transplantation for Elderly Patients With End－Stage COVID－19 pneumonia. Ann Surg,2020,272（1）:e33－e34．

作者简介： 陈军，2019级浙江大学医学院临床医学博士后，主攻方向为肺癌、肺移植。

指导老师： 韩威力，主任医师，浙江大学医学院附属第一医院，主攻方向为肺癌、肺移植。 T/7/8KPYSotVFPg0sFcErO+tRy+bZPFLs3RLcIdLtxBa5dj8KgiId8aywz70qQp9