病例7
颅内黑帮“教父”

第一部分 病情变化过程

1．病情概述

患者，男性，55岁，于1天前无明显诱因出现呕吐，共呕吐2次，呕吐物为胃内容物，有头痛头晕，伴有四肢抽搐、尿失禁，无失语，无腹痛、腹泻。头颅CT及MRI示：颅内多发占位。现为进一步明确诊来我院，以“颅内占位性病变”收入我科。病程中患者的一般状态尚可，饮食二便无殊。患者先后两次行肿瘤切除，病理诊断均为胶质母细胞瘤，第二次术后同步放化疗，随访期间肿瘤复查，行伽马刀治疗，之后定期当地医院随访，3个月后肿瘤复发，家属放弃治疗。

2．接诊印象

患者是一位中老年男性，因为头痛、头晕伴恶心呕吐入院，既往无特殊病史，入院后完善相关检查后，头颅CT及MRI示：颅内多发占位。患者影像学结果，提示颅内多发占位。首先，我想到的便是脑转移瘤，胶质瘤不能除外，经过全身系统性检查后，并未发现原发肿瘤的证据。患者的家属十分焦虑，迫切想知道下一步的诊疗方案，我跟家属解释道：“患者目前的脑肿瘤是肯定的，但是关于原发的还是继发的，科室还需要进一步讨论，我们会给患者提供最优的方案。”经科室讨论后，还是首先考虑胶质瘤，脑转移瘤不能除外，首先手术治疗。跟家属充分交代了病情，告知患者及患者家属需手术治疗，手术存在风险，术后需放化疗且预后差，患者家属要求积极治疗，并在手术知情同意书上签字。

3．病史回顾

基本信息： 患者，男性，55岁，退休工人。

病史特点：

1）主诉：呕吐1天，伴四肢抽搐。

2）简要病史：患者于1天前无明显诱因出现呕吐，共呕吐2次，呕吐物为胃内容物，有头痛头晕，伴有四肢抽搐，尿失禁。

3）查体：T 36. 5℃,H 90次／分，R 18次／分，BP 118／81mmHg，神志尚清，精神软，颈软，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏，眼球运动无殊，未及震颤，双侧额纹及鼻唇沟正常，口角不偏，伸舌居中。两肺呼吸音稍粗，未及干湿性啰音，心脏听诊无殊，腹平软，无明显压痛反跳痛。四肢肌力Ⅴ级，肌张力无亢减，腱反射＋ ＋，双侧巴氏征阴性。

4）辅助检查（图7. 1）

a）头颅CT平扫：右侧颞叶结节灶伴周围水肿，右侧枕叶小片状稍低密度灶。

b）肺增强CT：左肺下叶少许纤维灶。左侧少量胸腔积液。

c）脑动脉CTA：右侧颞叶见类圆形稍高密度影，内见多发迂曲小血管，周围脑实质内见环形低密度。

d）头颅MR平扫＋增强＋弥散（3. 0T）：右侧颞叶及顶叶多个类圆形、结节状异常信号灶，T1WI呈稍低信号，T2WI稍高信号，DWI呈高信号，右侧颞顶叶病灶较大，直径约2. 5cm，周围可见长T1长T2脑水肿带，增强扫描见病灶边缘环状强化，中央未见明显强化，顶叶小病灶呈结节状强化。右侧侧脑室轻度受压变形，中线结构居中。脑多发占位。

4．病情演变

患者入院后完善各项辅助检查，排除手术禁忌证后于入院后1周全麻下进行颅底肿瘤切除（右侧）手术，术中见：右颞叶深部一大小约2. 5cm的肿瘤，鱼肉状，血供较丰富，边界不清，达中颅窝底，全切肿瘤并扩大切除周围约2cm的脑组织，彻底止血，修补中颅窝底，自体筋膜减张缝合硬脑膜，并修补脑脊液漏，回纳骨瓣，钛板连接片、钛钉固定，皮下置引流管1根后，缝合颞肌，双层缝合头皮。手术顺利。病理报告：（右颞叶）高级别胶质瘤考虑。免疫组化：CK（pan）（）,Ki－67（＋约40％）,CD34（血管 ＋）， S －100 （+）， EMA （部分 ＋）， Syn （弱 ＋）， IDH1 （-）， Vimentin（+）,MGMT（+）,P53（＋约10％）,GFAP（+） 。图7. 2为术后当日CT，术区未见出血。

术后常规复查CT，密切观察患者神志、瞳孔及生命体征变化；予万古霉素针100万U静滴q12h抗感染以及甘露醇脱水、抗癫痫、抑酸维持水电解质及能量平衡，患者术后恢复可。

术后基因检查结果见表7. 1。

术后21天复查头颅MR平扫＋增强后3D－BRAVO（3. 0T）：胶质瘤术后改变，术区边缘异常强化灶。右侧顶枕叶占位，对照术前MRI增大，经科室讨论，决定行二次手术。图7. 3为术后1个月MRI提示右侧枕叶肿瘤增大。

术后29天，全麻下行幕上深部病变切除（右侧）手术，术中见右侧顶枕叶深部一大小约6cm×4cm的肿瘤，鱼肉状，血供较丰富，边界不清，全切肿瘤，彻底止血，颅内血管重建，自体筋膜减张缝合硬脑膜，并修补脑脊液漏，回纳骨瓣，钛板连接片、钛钉固定，皮下置引流管1根后，逐层缝合头皮。手术顺利。病理提示：胶质母细胞瘤，组织化学染色：CK（pan） （-）,Ki-67（40% +）,CD34（-）,S-100（-）， EMA（-）,Syn（+）,IDH1（-）,Vimentin（±）,CD163（+）,NF（-）,MGMT（±）， P53（最高处70％ ＋）,GFAP（+）。图40. 4为二次术后当日复查CT，提示术区未见明显出血。

二次术后，密切观察患者神志、瞳孔及生命体征变化；予万古霉素针100万U静滴q12h抗感染；甘露醇脱水、抗癫痫、抑酸维持水电解质及能量平衡，患者语言运动未见明显障碍。

二次术后第9天，复查增强MRI，提示：右侧额叶、顶叶胶质瘤术后：右侧颅骨呈术后改变，右颞叶及枕叶术区可见片状异常信号灶，T2WI呈高信号，T1WI呈低信号，边界欠光整，增强扫描后病灶边缘可见强化，病灶中央未见明显强化。右侧侧脑室稍受压，中线稍向左偏。余脑室、脑池未见扩大，脑沟无明显加深（见图7. 5）。

术后行MDT讨论，予以TMZ（替莫唑胺）＋全脑放疗，定期复查头颅MRI。

术后3个月复查 MRI，提示：右侧颞叶、顶叶胶质瘤术后改变，右顶叶病灶前缘异常强化灶，肿瘤复发考虑，对比半个月前似有所进展（见图7. 6）。

经科室讨论后并充分与患者及家属沟通后，决定行伽马刀补量治疗。予以周边剂量12Gy，等剂量线50％，最高剂量24Gy，整个治疗过程顺利，治疗后患者无明显不适主诉。

之后定期当地医院随访，3个月后肿瘤复发，家属放弃治疗。

5．临床思维导图（图7. 7）

第二部分 文献分享与思考

近30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率为1％ ～2％，在老年人群尤为明显。根据美国脑肿瘤注册中心统计，胶质瘤约占所有中枢神经系统肿瘤的27％，约占恶性肿瘤的80％；在原发性恶性中枢神经系统肿瘤中，胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM,WHOⅣ级）的发病率最高，占了46. 1％，约为3. 20／10万，男性多于女性。GBM 的发病率随着年龄的增长而增加，最高发的年龄为75～84岁，新诊断的中位年龄为64岁，其恶性程度最高，具有侵袭性高、容易复发、病程进展迅速、患者预后差等特点。治疗方法尽管由单一的手术治疗发展到手术为主联合放射及替莫唑胺化学治疗的综合治疗方案，但胶质母细胞瘤患者的预后并没有得到明显改善，中位无进展生存期（PFS）为6. 9个月，中位总生存期（OS）为14. 6个月，总体反应率为5％ ～10％,6个月的PFS率为9％ ～21％。胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。

脑胶质瘤是需要多学科综合治疗的疾病，MDT应贯穿脑胶质瘤规范化诊疗的全过程。脑胶质瘤MDT的目标是整合神经肿瘤相关多学科优势，以患者为中心，提供一站式医疗服务，实现最佳序贯治疗。核心临床专业包括神经外科、医学影像、神经病理和分子病理、放射肿瘤学、神经肿瘤、神经内科。其他可选专业包括感染科、血液科、内分泌科、神经心理、神经康复、临床护理、生物样本库、姑息治疗等。

对于本病例第二次术后，我科同放射科、放疗科、病理科进行了MDT讨论。

放射科： 根据患者前期影像学结果，术前首先考虑胶质母细胞瘤，结合后期常规病理结果和基因结果，诊断胶质母细胞瘤明确。

放疗科： 第一次术后原计划放疗，但考虑右侧枕叶肿瘤生长迅速，体积大，首先考虑手术治疗，现患者第二次术后病理提示胶质母细胞瘤，基因检测提示预后不佳，建议尽快行同步放化疗。

神经外科： 患者两次手术病理均提示胶质母细胞瘤，后期首先考虑Stupp方案进一步治疗。

病理科医生提出： 组织形态学已明确为胶质母细胞瘤，分子病理提示IDH1野生型，1p19q缺失阴性，MGMT启动子阴性，对替莫唑胺治疗效果较差，预后较差。

结合该病例，患者诊断胶质母细胞瘤明确且多发，治疗上应手术治疗，第一次手术与第二次手术间隔短，可见肿瘤增长迅速，第二次术后采用Stupp方案：在放疗期间口服TMZ 75mg／（m 2 ·d），连服42天；间隔4周，进入辅助化疗阶段，口服TMZ 150～200mg／（m 2 ·d），连用5天，每28天重复，共用6个周期。不到半年，肿瘤再次复查，予以伽马刀补量治疗，周边剂量12Gy，等剂量线50％，最高剂量24Gy。

复发脑胶质瘤的手术治疗获益，尚缺乏高级别的循证医学证据。目前可选的复发后的可选方案包括：贝伐单抗，贝伐单抗加化疗（伊利替康、卡莫司汀／洛莫司汀、TMZ）;TMZ；洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；以卡铂或顺铂为基础的化疗方案，但是这些方案的确切疗效还有待进一评估。胶质母细胞瘤由于其生长及复发迅速，进行积极有效的个体化化疗会更有价值。

第三部分 启示与拓展

脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除或活检获取标本，进行组织和分子病理学检查，确定病理分级和分子亚型。目前主要的分子病理标记物包括：IDH突变、染色体1p／19q联合缺失状态、MGMT启动子区甲基化、ATRX突变、TERT启动子突变、人组蛋白H3. 3 （H3F3A） K27M突变、BRAF基因突变、PTPRZ1 －MET 基因融合。这些分子标志物对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。

脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。手术治疗的原则是最大范围安全切除肿瘤，而常规神经导航、功能神经导航、术中神经电生理检测和术中MRI实时影像等新技术有助于实现最大范围安全切除肿瘤。放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，常规分割外照射是脑胶质瘤放疗的标准治疗。胶质母细胞瘤术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）同步并辅助化疗，已成为成年人新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗方案。

脑胶质瘤治疗需要神经外科、神经影像科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作，遵循循证医学原则，采取个体化综合治疗，优化和规范治疗方案，以期达到最大的治疗效益，尽可能延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），提高生存质量，为使患者获得最优化的综合治疗。

目前尚无针对标准治疗后复发脑胶质瘤的标准化疗方案。如为高级别复发脑胶质瘤，强烈建议接受适当可行的临床试验。

值得注意的是，肿瘤治疗电场是一种通过抑制肿瘤细胞有丝分裂来发挥抗肿瘤作用的治疗方法，用于脑胶质瘤的电场治疗系统是一种便携式设备，通过贴敷于头皮的转换片产生中频低场强肿瘤治疗磁场。目前研究显示，电场治疗安全且有效，推荐用于新发胶质母细胞瘤和复发高级别脑胶质瘤的治疗。

参考文献

1．国家卫生健康委员会医政医管局．脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）．中华神经外科杂志，2019,35:217－239．

2. WEN P Y,WELLER M,LEE E Q,et al. Glioblastoma in adults: a society for Neuro－Oncology （SNO） and European society of Neuro-Oncology （EANO） consensus review on current management and future directions. Neuro Oncol, 2020, 22: 1073－1113．

3. JIANG T, MAO Y, MA W, et al. CGCG clinical practice guidelines for the management of adult diffuse gliomas. Cancer Lett,2016,375:263－273．

作者简介： 陈群，2018级临床医学博士后，研究主攻方向为胶质瘤。

指导老师： 詹仁雅，主任医师，浙江大学医学院附属第一医院，主攻方向为胶质瘤。徐庆生，副主任医师，浙江大学医学院附属第一医院，主攻方向为胶质瘤、脑转移瘤胶质瘤。 LqOE8/iF5Mrh8vW9e9iRha1YM/wWCXSapWY01ygJFDPaXS1QOmcKxzBhUeRGamc5