病例5
一只“蝴蝶”飞进大脑

第一部分 病情变化过程

1．病情概述

患者，男性，60岁，因“性格改变3个月，加重1周”入院，诊断为：双侧额叶占位性病变，胶质瘤。入院后完善术前常规准备，予全麻下行左额开颅颅内病变切除术，术中全切肿瘤。术后病理提示胶质母细胞瘤，遂予行标准剂量的放疗和替莫唑胺化疗。术后2年复查发现右额新发病灶，考虑肿瘤复发，遂再次入院手术切除复发病灶，病理证实为复发胶质母细胞瘤，术后再次行标准剂量的替莫唑胺化疗。目前患者已随访3年，一般情况良好。

2．接诊印象

患者当时由老伴搀扶着走进主任门诊，还没坐定，大娘就拿出一袋片子，焦急地说：“医生，快救救我老伴，我们那的医生说他脑子里长了瘤，医生你告诉我，是不是癌？是不是没救了？”一旁的大爷表情淡漠，没有言语。主任拿出袋子里的片子看了一眼，心中已知病情，耐心地安慰道：“大娘，先不要这么担心，你先跟我说说你老伴哪里不舒服，为什么来看病？好吗？”大娘见主任这么说，像找到了救星一样，立刻安心了不少：“医生，我老伴像变了一个人一样，性格变了，话都不大讲了，我们跟他说话，他也不太回答，也不来关心我了，以前他话很多的，以前都是他关心照顾我的……”主任看着大爷：“大爷，跟我说说哪里不好？好吗？”大爷久久不吱声，大娘提高嗓门重复了主任的话后，大爷才支支吾吾：“杭州……女儿……她带我来这里……这是哪里？”主任一边拿出手电筒去看大爷的瞳孔，一边详细地询问具体的病史，并告知大娘这种情况需要住院手术。大娘对手术的效果很担心，情绪一度失控。主任非常耐心地安慰大娘，缓解大娘的焦虑、紧张、不安情绪，并帮忙联系好急诊，让大爷、大娘不要回家了，在急诊先稳定一下病情，再住院手术治疗。

待大爷、大娘走出诊室后，主任语重心长地对我们几个说：“虽然从影像学片子上马上能看到患者的病变及严重程度，但主诉、病史永远都是临床诊疗过程中最基本、最重要的第一手信息。外科医生不能什么都依赖于影像学检查，而对患者的病情、病史不闻不问，那是很不好的习惯。我们首先面对的是患者，是人，患者需要我们去关注病情、关心痛楚、稳定情绪。这是外科医生最起码的职业道德！”主任给我们生动地上了一课，回想起主任行医数十载，一丝不苟，始终保持着这样的习惯和职业操守，着实让我们后辈敬仰，激励我们终身向他学习！

3．病史回顾

基本信息： 患者，男性，60岁，农民。

病史特点：

1）主诉：性格改变3个月，加重1周。

2）简要病史：患者3个月前无明显诱因下逐步出现性格改变，主要表现为少言寡语，不关心家人。1周前上述情况明显加重，伴有言语错乱。患者遂至当地医院就诊，予查头颅CT及MRI，提示颅内占位性病变。患者家属为求进一步诊治，至我院门诊。

3）查体：神清，精神软，反应迟钝，应答欠切题，查体配合欠佳，双侧瞳孔等大等圆，直径3. 0mm，光反灵敏，四肢肌张力正常，四肢肌力5级，双侧病理征阴性。

4）辅助检查：

a）影像学检查（图5. 1）：头颅CT平扫：双额叶病变。头颅MRI增强：双额叶病灶，首先考虑胶质瘤。

5）既往史：体健。无高血压；无糖尿病；无心脏病；无肾病史；无肺结核；无病毒性肝炎；无其他传染病；无食物、药物过敏；无外伤史；无手术史；无输血史；无中毒史；无长期用药史；无可能成瘾药物。疫苗接种史不详。

6）其他个人史、婚育史或家族史：无特殊。

4．病情演变

入院后暂予脱水降颅压、预防癫痫、营养神经等治疗，并完善常规检查检验。诊断上，针对大脑半球占位性病变，主要从肿瘤性和非肿瘤性两大类去鉴别。肿瘤性病变又以胶质瘤、脑膜瘤、转移瘤、淋巴瘤为主，非肿瘤性病变则以脑脓肿和脱髓鞘较多见。胶质瘤分低级别和高级别，低级别胶质瘤好发于儿童和中青年，肿瘤生长缓慢，边缘较清楚，占位及水肿均不明显，CT表现为低密度病灶，MRI序列T1WI呈低信号，T2WI呈均匀高信号，增强后无或轻度强化，PWI常低灌注。高级别胶质瘤最常见于幕上，多累及中央区白质结构（如胼胝体），或经中线延伸至对侧，呈弥漫浸润生长，易发生坏死、出血和囊变，占位及水肿均明显，CT常呈混杂低密度，T1WI、T2WI呈不均匀信号，增强多呈不规则花环状强化，而MRS上Cho／NAA较高，PWI呈高灌注。脑膜瘤好发于中青年女性，属于脑外肿瘤，常见于大脑凸面、矢状窦旁、蝶骨嵴、桥小脑角、天幕等，CT 呈等或略高密度，局部颅骨增生或增厚，T1WI呈等或略低信号，T2WI呈等或略高信号，信号均匀，增强扫描中肿瘤均匀显著强化，常可见“脑膜尾征”。转移瘤多见于中老年人，50岁以上约占80％，常有原发病灶，以肺癌原发灶最多，病变多发为主，好发于灰白质交界区，常有坏死、囊变，灶周水肿明显，可见“小病灶、大水肿”的典型特征，CT呈不均匀等、低密度，MRI呈长T1、长T2信号，增强扫描中的肿瘤常呈不规则环形强化。中枢神经系统淋巴瘤好发于深部白质、脑室周围，CT多呈均匀等或高密度，肿瘤内一般无钙化，出血罕见，MRI增强扫描表现为均匀强化，而DWI序列中弥散受限。脑脓肿往往起病急、进展快，神经功能症状明显，同时伴发热，WBC水平增高，影像学检查多表现为病灶壁较厚，水肿明显，DWI上囊腔内弥散受限，囊壁则不受限。脱髓鞘病变好发于青年人，病变以多发为主，MRI增强扫描可见开环征，MRS则提示非肿瘤性病变。结合患者的病史、体检、辅助检查检验，诊断首先考虑高级别胶质瘤。

经科室讨论并取得患者及其家属知情同意后，最终治疗方案为全麻下开颅双额病变切除术。由于患者病灶累及左侧额叶的范围更大，所以设计左侧额叶入路（图5. 2）。同时，为了方便暴露胼胝体等中线结构以到达对侧病变，特将骨瓣边缘达中线位置。术中见肿瘤质地软，血供丰富，先切除左侧额叶部分肿瘤，再沿纵裂分离肿瘤与胼缘动脉和胼周动脉的粘连，显露同侧扣带回和胼胝体，打开左侧侧脑室，定位尾状核头、室间孔等重要解剖结构，进一步切除右侧肿瘤并最终实现全切肿瘤。尾状核头表面及核团内部富含血管，形状和高级别胶质瘤容易混淆，因此，术中明确尾状核头位置十分重要！

术后予预防感染、预防癫痫、营养神经、补液等药物治疗。复查CT、MRI （图5. 3）提示肿瘤全切。常规病理诊断（图5. 4）：胶质母细胞瘤，WHO Ⅳ级。免疫组化结果：GFAP＋,Syn背景＋,NF背景见阳性纤维，IDH1 R132H－,P53散在弱＋， Ki－67约10％,EGFR－,MGMT－,PTEN－,vegf－。遂术后予行标准剂量的局部放疗和替莫唑胺化疗。患者恢复良好，症状未见明显加重，仍表现为淡漠和轻微言语混乱。待病情稳定后出院，门诊定期复查随访。

术后3个月随访显示患者淡漠及言语混乱等症状基本恢复正常，伴轻微性格改变。术后2年随访复查（图5. 5）发现右额新发病灶，考虑肿瘤复发，遂再次入院手术切除复发病灶（图5. 6），术后病理诊断（图14. 7）：（右额）浸润性胶质瘤，符合胶质瘤复发。免疫组化结果：GFAP＋,Olig－2 ＋,Nestin＋,IDH1 R132H－,ATRX存在，P53－,Ki－67 ＜5％ ＋,BRAF－,Syn部分＋,NF＋,vegf 部分＋,EGFR＋， MGMT－,PTEN－。术后患者恢复良好，遂再次接受了标准剂量的替莫唑胺化疗。目前，患者已长期随访3年，一般情况良好，影像学检查未提示肿瘤复发。

5．临床思维导图（图5. 8）

第二部分 文献分享与思考

胶质母细胞瘤是恶性程度最高的中枢神经系统肿瘤，发病率约为3. 2／10万，占原发性中枢神经系统恶性肿瘤的46％。目前对胶质母细胞瘤的治疗方式仍然以手术为主，辅以放疗、化疗的综合治疗，但其预后仍很差，5年生存率仅为5. 5％。因此，临床医生和基础研究科学家一直在为提高胶质母细胞瘤的预后而不懈努力，其中多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team,MDT）治疗的运用被认为能提高肿瘤治疗的预后及患者的生活质量。

该病例的诊治过程中存在着一些问题，需要MDT讨论解决。

影像学相关问题： 根据患者术前CT、MRI检查表现，诊断高级别胶质瘤并不难。术后2年随访复查MRI增强，发现颅内新发病灶，关于术后经过放化疗的胶质瘤患者，需仔细鉴别新发病灶的性质。鉴别诊断主要包括肿瘤复发、假性进展和远期放射性脑坏死。其中，肿瘤复发可发生于术后任何时间，患者的临床症状恶化；MRI增强常表现为多病灶、易侵犯胼胝体；MRI灌注成像提示病变高灌注；MRI波谱中Cho／NAA、Cho／Cr较高，常高于1. 71;DWI呈高信号；PET扫描提示葡萄糖高代谢， 11 C－methionine和 18 F－FLT等示踪剂高代谢。假性进展往往发生于治疗后数月，患者的临床症状可不变或恶化；MRI增强常表现为大片的长T1和长T2异常信号灶，内有不规则强化灶，占位效应明显，呈瑞士奶酪样表现；MRI灌注成像提示病变低灌注；MRI波谱中Cho／NAA、Cho／Cr较低，常低于1. 71;DWI信号比肿瘤成分低；PET扫描提示葡萄糖高或低代谢， 11 C－methionine和 18 F－FLT等示踪剂低代谢。而远期放射性脑坏死则发生于治疗后数月至数年不等，患者的临床症状可不变或恶化；MRI增强扫描可见强化，晚期表现为边界清楚的脑脊液样信号，全脑放疗患者还可见颞叶坏死；MRI 灌注成像提示病变低灌注；MRI 波谱中Cho／NAA、Cho／Cr较低，常低于1. 71;DWI信号比肿瘤成分低；PET扫描提示葡萄糖低代谢，11 C－methionine和 18 F－FLT等示踪剂低代谢。该患者的影像学表现考虑肿瘤复发，最终手术病理得以证实。

病理学相关问题： 癌症治疗的效果差，其中一个主要的原因是其具有高度异质性，进一步又分为肿瘤间异质性和肿瘤内异质性。传统病理学按照形态学，将胶质瘤分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、少突星形细胞瘤等；按照恶性程度又将其分为Ⅰ～Ⅳ级。随着分子生物学的发展，人类对癌症的理解更加深入，人类癌症基因图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）根据肿瘤基因转录组表达的差异，将胶质母细胞瘤进一步细分为四个不同的亚型，即前神经元型、神经元型、经典型和间充质型，其中经典型胶质母细胞瘤对治疗的敏感性最高，预后也最好，而前神经元型亚型患者的预后最差。对胶质母细胞瘤的分子病理学分型和特征深入研究，对其精准治疗及研发新的治疗靶点及药物有重大意义。

治疗新方法的相关问题： 肿瘤治疗电场（TTFields）是一种通过抑制肿瘤细胞有丝分裂来发挥抗肿瘤作用的治疗方法，具有非侵袭、设备便携、对正常细胞无影响、全身不良反应极少等优点。2017年，JAMA上发表的一项多中心随机对照研究（Ⅲ期临床研究EF－14）结果显示，术后标准化放化疗的胶质母细胞瘤患者，采用电场治疗联合替莫唑胺化疗，与单一替莫唑胺化疗相比，前者的无进展生存期和总生存期获得显著改善。将胶质母细胞瘤的中位生存期提高到了20. 9个月。对年龄、性别、Karnofsky表现评分、MGMT启动子甲基化状态、肿瘤位置或切除范围等亚组分析表明，电场治疗联合替莫唑胺化疗显著提升各亚组患者的无进展生存期和总生存期。当治疗依从性＞90％时，电场治疗＋替莫唑胺治疗能够获得最大疗效，从开始治疗起算中位生存期可达24. 9个月（从诊断开始起算为28. 7个月），年生存率显著高于单用替莫唑胺组，5年生存率可达29. 3个月。目前，NCCN指南与中国脑胶质瘤诊疗规范推荐电场治疗用于新发胶质母细胞瘤（指南1级证据）／复发高级别脑胶质瘤（2级证据） 。对于分子靶向治疗、免疫治疗等，目前尚处于早期临床试验阶段，总体效果不佳，其中主要面临的难点有肿瘤异质性、肿瘤复发率高、血脑屏障药物透过率低等。

复发胶质母细胞瘤的治疗相关问题： 根据中国《脑胶质瘤诊疗规范（2018版） 》（见图5. 9），对于复发胶质母细胞瘤的患者，手术治疗获益尚缺乏高级别的循证医学证据。手术目的是减小肿瘤负荷，缓解症状，获取组织学和生物学信息，以便术后进行其他治疗。手术原则是最大范围安全切除，但手术治疗必须个体化，应考虑年龄、功能状态、组织学类型、初始治疗反应、复发类型（是局部性还是弥漫性）、第一次手术和再次手术的时间间隔、既往治疗方式等。对于弥漫性或多灶性复发患者和局灶性手术无法切除的患者，可行临床试验、姑息治疗、全身化疗、电场治疗等。

第三部分 启示与拓展

1．术中全切肿瘤对胶质母细胞瘤患者的预后至关重要

该患者共经历了两次手术，以及术后标准的放化疗治疗，对其已随访3年，而且并未发现肿瘤复发迹象，其在胶质母细胞瘤患者群体中已经算是预后很好的。这一方面归功于患者术后恢复良好，随访复查头颅MRI增强规律，及时发现肿瘤复发并予以干预；另一方面也是因为患者的两次手术均实现了肿瘤全切。这对于胶质母细胞瘤的诊治是至关重要的一个因素，也是决定患者总生存期和无进展生存期的主要因素。要达到这一目标，离不开神经外科医生精湛的手术水平。对于外科医生来说，外科技术永远都是立身之本！这一方面跟外科医生自身天赋有关，更重要的是对每一位患者，每一台手术都认真仔细对待，术前根据患者病情设计手术入路、切口，术中对解剖结构的熟悉，对正常结构尤其是重要血管神经的保护，对出血的有效控制，这些都体现了神经外科医生的技术水平和职业素质，更是与患者的预后息息相关。因此，外科医生在成长过程中永远都要把提升自身业务能力、手术技能放在重要的位置！

2．术后规律随访，提高患者的依从性，重视疾病发展有助于尽早发现肿瘤复发，实现尽早干预，有益于患者长期生存

该患者之所以预后较好，还跟患者术后规律随访、定期复查密不可分。如果该患者的依从性较差，在第一次住院手术后认为病情好转就掉以轻心的话，那就不会听从医生的宣教和嘱托而进行术后放疗化疗，也可能不会定期进行头颅MRI增强检查，也就不可能在肿瘤复发的早期就及时发现。那样可能肿瘤复发的间隔会缩短，也会延误二次手术的治疗。胶质母细胞瘤作为一种预后差、复发率高的中枢神经系统恶性肿瘤，在诊治过程中需要患者的良好配合。只有在患者足够重视、充分信任下，才有可能通过标准治疗来提高患者的预后。

3．面对恶性肿瘤，良好的医患沟通能帮助患者重拾信心、勇敢面对病魔，永远都是医生最基本的职责之一

在“谈癌色变”的时代，我们每一个人一旦遇到癌症，都认为被判了死刑，有时并不是癌症本身，恰恰是癌症带给患者的恐惧直接把患者摧毁。因此，在恶性肿瘤患者的诊治过程中，如果通过良好的医患沟通技巧，保护患者脆弱的心灵，帮助其重拾信心，勇敢面对癌症，也是非常重要的环节，对于每一个医生来说，都是应该引起足够重视的。“有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰。”医生面对的，不是疾病，而是患者。患者是一个整体，患者的身体和心灵，这些都需要每一位医生去关注，去照顾。这是医生的基本职责之一，也是医生的基本素质之一，所谓医者仁心！

参考文献

1．鱼博浪，张明，梁星原，等．中枢神经系统CT和MR鉴别诊断．2版．西安：陕西科学技术出版社，2005．

2．国家卫生健康委员会医政医管局．脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）．中华神经外科杂志，2019,35（3）:217－239．

3. FULLER G N. The WHO classification of tumours of the central nervous system. 4th edition. Arch Pathol Lab Med,2008,132（6）:906．

4. OSTROM Q T,GITTLEMAN H,LIAO P,et al. Cbtrus statistical report:primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2010—2014. Neuro Oncol,2017,19（5）： 1－88．

5. WANG Q H,HU B L,HU X,et al. Tumor evolution of glioma －intrinsic gene expression subtypes associates with immunological changes in the microenvironment. Cancer Cell,2017,32（1）:42．

6. VERHAAK R G, HOADLEY K A, PURDOM E, et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA,IDH1,EGFR,and NF1. Cancer Cell,2010,17（1）:98－110．

7. STUPP R,WONG E T,KANNER A A,et al. NovoTTF－100A versus physician􀆴s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase Ⅲ trial of a novel treatment modality. Eur J Cancer,2012,48（14）:2192－2202．

8. STUPP R, TAILLIBERT S,KANNER A,et al. Effect of tumor －treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial. JAMA, 2017, 318 （23）： 2306－2316．

9. TOMS S A, KIM C Y, NICHOLAS G, et al. Increased compliance with tumor treating fields therapy is prognostic for improved survival in the treatment of glioblastoma: a subgroup analysis of the EF－14 phaseⅢtrial. J Neurooncol,2019,141 （2）:467－473．

作者简介： 邵方杰，2018级临床医学博士后，主攻方向为发展新型人脑类器官模型探究胶质瘤的细胞起源问题。

指导老师： 孙崇然，副主任医师，浙江大学医学院附属第二医院，主攻方向为中枢神经系统肿瘤的综合诊治。 g/8tVC7eJCKg16F8xwZCplU5SR7NOsTLdD/LFdtO33Fhe/6TmXvmN3tSM3EdUM0a