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诸葛亮平定南中以后，大约只休整了一年，就于蜀汉建兴五年（227）率大军屯汉中沔阳（今陕西汉中市勉县），准备北伐。出发前创作了著名的《出师表》，其中写道：
臣本布衣，躬耕于南阳，苟全性命于乱世，不求闻达于诸侯。先帝不以臣卑鄙，猥自枉屈，三顾臣于草庐之中，咨臣以当世之事，由是感激，遂许先帝以驱驰。后值倾覆，受任于败军之际，奉命于危难之间，尔来二十有一年矣。先帝知臣谨慎，故临崩寄臣以大事也。受命以来，夙夜忧叹，恐托付不效，以伤先帝之明。故五月渡泸，深入不毛。今南方已定，兵甲已足，当奖率三军，北定中原，庶竭驽钝，攘除奸凶，兴复汉室，还于旧都。
这段话是感人的。一是讲述了自己艰苦奋斗的历程。“受任于败军之际，奉命于危难之间，尔来二十有一年矣。”从建安十二年（207）的刘、关、张“三顾茅庐”，到建兴五年（227）的军屯沔阳，的确已经过去了二十一年。其间虽说是艰难困苦，但成绩还是巨大的。从刘备无立足之地，到三分天下有其一，这些都来之不易。诸葛亮旧事重提，意在鼓舞士气。二是诸葛亮在出师前重提了“北定中原，庶竭驽钝，攘除奸凶，兴复汉室”的口号。事实上，蜀国一直是三国中最弱小的一个国家，它想“北定中原”简直是不可能的。但是，诸葛亮一再提出这个口号，并举重兵北伐，道理何在呢？翦伯赞先生以为：“蜀国是当时最弱的一个国家，只有以攻为守，才能图存。”
此说可为读者参考。
自建兴六年（228）第一次北伐，到建兴十二年（234）诸葛亮病死五丈原，六年间魏、蜀间有六次较大的战争，其中五次是蜀汉发动的进攻，一次是魏国发动的进攻，这一般称为诸葛亮“六出祁山”。
诸葛亮选在建兴六年（228）北伐，也是有一定道理的。那时魏文帝曹丕已去世，其子曹叡即位还不满两年，曹、司马两个政治集团之间的矛盾却已逐渐尖锐起来，魏国的一些地方势力也产生了离心的倾向。趁此时伐魏，的确是一个不错的时机。
建兴六年（228）春，诸葛亮率领大军正式伐魏。他亲率大军向西北的祁山（今甘肃陇南市礼县北）方向进攻。经过几次小的战斗，魏国的天水（今甘肃天水市甘谷县东）、南安（今甘肃定西市陇西县东南）、安定（今甘肃庆阳市镇原县东南）三郡即归附了蜀国，而且天水大将姜维也向诸葛亮投诚，他在诸葛亮去世后成为蜀国的柱石。眼看诸葛亮的这次北伐已取得了巨大胜利，魏国朝野为之震惧，急忙派出名将张郃率五万精兵前来抵挡。当时总的形势对蜀军是有利的。
《出师表》（岳飞手书石碑拓片，局部）
诸葛亮得知张郃西来，忙派出自己的爱将马谡前去扼守要地街亭（今甘肃天水市秦安县东北）。这里得介绍一下马谡其人。马谡是个饱读兵书的人，与诸葛亮的个人关系极好，他们常一起谈论兵法直至深夜，诸葛亮也常常叹服他的出众见解。征孟获时的“攻心为上”，就是他出的主意。但是他有一个夸夸其谈的坏毛病，蜀主刘备曾提醒诸葛亮，说“马谡言过其实，不可大用”，但没有引起诸葛亮足够的警觉。这次北伐，有一些很有能力的老将随行，可诸葛亮偏偏选了年轻的马谡为前锋，怕有闪失，又选了谨慎小心的王平为马谡的副将。临行时诸葛亮一再叮咛，马谡信誓旦旦，还立了军令状。
马谡自以为熟读兵书，到了街亭后，弃城不守，舍水上山，副将王平力劝，他就是不听。张郃看准了这一点，围而不攻，断水待机。不久，蜀军因缺水而饥渴难耐，不战自乱。这时张郃带兵出击，蜀军狼狈出逃。就这样，军事要地街亭失守了。街亭一失守，蜀军就失去了进攻的据点和有利的地形，整个战略格局被打乱，只得后撤，原先已经到手的陇西三郡也不得不放弃。第一次北伐以失败而告终。
回到汉中以后，诸葛亮对这次北伐进行了总结，以违反军令造成重大损失的大罪，处马谡以死刑，这就是三国历史上著名的“挥泪斩马谡”的故事。马谡的副将王平因没有规劝住马谡也受到了处罚，马谡的另一位副将、《三国志》一书作者陈寿的父亲也因此受刑。诸葛亮因用人不当而“自贬三等”。
之后蜀军又多次在诸葛亮率领下北伐，也取得了一定的胜利。比如，在建兴七年（229）的北伐战争中，攻克了武都（今甘肃陇南市成县西北）、阴平（今甘肃陇南市文县西）两郡。在建兴八年（230）的北伐中，蜀国的军队基本上顶住了司马懿的进攻，魏延还在阳谿（一说今甘肃定西市渭源县东北，一说今甘肃天水市武山县西南）大败魏国雍州刺史郭淮。在建兴九年（231）的北伐中，魏国大将张郃在追赶蜀军时，被蜀国所制造的强弩射杀。张郃之死，对魏国来说是军事上的重大损失。建兴十二年（234），诸葛亮最后一次北伐，规模很大，双方对峙一百余天，对魏国的震动也是很大的。
诸葛亮治蜀以及多年的北伐，是不能简单地以成败论英雄的。现当代的史家，已开始研究诸葛亮在思想文化上留给我们民族的遗产。